Византийские поезда

Византийские поезда
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	78186-34-2 ;
ПабХим CID	51323 ;
ХимическийПаук	46491 ;
НЕКОТОРЫЙ	39С34М111К ;
КЕГГ	Д03130 ;
КЭБ	ЧЕБИ:88337 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ25336 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID50868470 ;
Химические и физические данные
Формула	С 22 Ч 22 Н 8
Молярная масса	398.474 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

Бисантрен представляет собой с антрациклинподобной противоопухолевой антраценилбисгидразон активностью и антиметаболит . ^{[ 1 ]} Бисантрен интеркалирует и разрушает конфигурацию ДНК , что приводит к одноцепочечным разрывам ДНК, сшиванию ДНК-белка и ингибированию репликации ДНК. Этот агент подобен доксорубицину по химиотерапевтической активности, но в отличие от антрациклинов, таких как доксорубицин , он проявляет небольшую кардиотоксичность . ^{[ 2 ]}

Помимо антрациклиноподобной активности, в оригинальной статье Su, R et al., опубликованной в июле 2020 года. в больнице «Город надежды» в Лос-Анджелесе, Калифорния, США впервые идентифицировали бисантрен как мощный (IC ₅₀ = 142 нМ) ингибитор белка, связанного с жировой массой и ожирением (FTO) , который является м ⁶РНК- деметилаза. В том же исследовании было обнаружено, что бисантрен является слабым ингибитором ALKBH5, единственной другой деметилазы, т.е. бисантрен также является селективным ингибитором FTO. ^{[ 3 ]}

В 2021 году доклинически было продемонстрировано кардиопротекторное действие бисантрена при применении вместе с кардиотоксичными антрациклинами. ^{[ 4 ]}

Комбинированное лечение бисантреном в настоящее время (по состоянию на начало 2024 г.) приближается к завершению фазы II клинических исследований для оценки его эффективности при лечении ОМЛ у пациентов, получавших ранее тяжелое лечение, а также для оценки любых неблагоприятных побочных эффектов, включая любую кардиотоксичность комбинации. Промежуточные результаты за декабрь 2023 года представлены в разделе «История». ^{[ 5 ]}

Медицинское использование

Клинические испытания бисантрена в 1980-х годах показали эффективность при ряде лейкозов (включая острый миелоидный лейкоз ), раке молочной железы и раке яичников . ^{[ 6 ]}

Неблагоприятные побочные эффекты

Высокие дозы бисантрена (свыше 200 мг/м ²/день) вызывают нежелательные побочные эффекты, типичные для антрациклиновых химиотерапевтических препаратов . Общие побочные эффекты включают выпадение волос , угнетение функции костного мозга , рвоту , сыпь и воспаление полости рта . Считается, что химиотерапевтический препарат имеет относительно низкую токсичность. ^{[ 7 ]}

В отличие от других антрациклиновых химиотерапевтических препаратов, Бисантрен демонстрирует низкий уровень кардиотоксичности. В клинике метастатического рака молочной железы III фазы пациенты подвергались воздействию кумулятивных доз, превышающих 5440 мг/м. ² без развития поражения сердца. ^{[ нужна медицинская ссылка ]}^{[ 6 ]} В том же исследовании наблюдались значительно более низкие показатели выпадения волос и тошноты по сравнению с пациентами, получавшими доксорубицин. ^{[ 8 ]}

Три механизма действия

Бисантрен имеет три различных механизма действия.

Бисантрен содержит плоский богатый электронами хромофор подходящего размера, который является интеркалирующим агентом ДНК , а in vitro он является мощным ингибитором синтеза ДНК и РНК. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Бисантрен также является мощным и селективным ингибитором фермента FTO, который представляет собой деметилазу мРНК m6A. Бисантрен действует, занимая каталитический карман FTO. Это относительно недавнее открытие (июль 2020 года). ^{[ 3 ]}

Наконец, Университет Ньюкасла и Медицинский научно-исследовательский институт Хантера в конце 2021 года обнаружили в ходе доклинических исследований, что бисантрен обладает кардиопротекторным механизмом действия при совместном применении с кардиотоксичным препаратом, таким как доксорубицин. По состоянию на начало 2024 года исследователи не объявили молекулярную основу этого кардиозащитного эффекта. ^{[ 4 ]}

Кардиозащитный механизм действия бисантрена важен, поскольку «15 из 35 коммерчески доступных противораковых препаратов оказывают прямое кардиотоксическое воздействие на ГКМ (кардиомиоциты человека)». ^{[ 9 ]}

По данным рабочей группы кардиоонкологии Австралийского сердечно-сосудистого альянса, препарат, который одновременно является противораковым и кардиозащитным, является «Святым Граалем» кардиоонкологии. ^{[ 10 ]}

История

Бисантрен был разработан в 1970-х годах компанией Lederle Laboratories , дочерней компанией American Cyanamid, как менее кардиотоксичная альтернатива антрациклинам. В 1980-х и начале 1990-х годов было проведено более 40 клинических испытаний бисантрена. Национальный институт рака (NCI)] провел крупномасштабное исследование с использованием бисантрена под названием «Orange Crush», включая ряд доклинических испытаний, которые показали, что бисантрен неактивен при пероральном приеме, хотя было обнаружено, что он эффективен в отношении некоторых раковых клеток при внутривенном введении. , внутрибрюшинно или подкожно. ^{[ нужна медицинская ссылка ]}

В 1980-х годах бисантреном лечились сорок четыре пациента с метастатическим раком молочной железы, которые прошли обширную комбинированную химиотерапию с доксорубицином и не ответили на комбинацию. Из 40 обследованных пациентов у 9 наблюдался частичный ответ, а у 18 рак не прогрессировал, а стабилизировался. ^{[ 11 ]}

Бисантрен был одобрен для медицинского применения во Франции в 1990 году для лечения рака острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). ^{[ нужна ссылка ]}

Он прошел 46 испытаний фазы II с участием 1800 пациентов, чтобы проверить его эффективность в борьбе с раковыми клетками. ^{[ нужна ссылка ]}

Препарат был исключен из списка в начале 1990-х годов из-за серии слияний и поглощений фармацевтических компаний. ^{[ нужна ссылка ]}

В ноябре 2019 года исследователи из больницы «Город надежды» в Лос-Анджелесе, Калифорния, опубликовали, что препарат под кодовым названием «CS1» является мощным и специфическим ингибитором FTO, деметилазы мРНК m6A. В этой статье не указано, что CS1 на самом деле является бисантреном. ^{[ 12 ]}

В 2020 году в больнице «Шиба» в Тель-Авиве, Израиль, четыре из 10 пациентов с ОМЛ, предварительно получавших интенсивное лечение, ответили на бисантрен, вводимый в виде монотерапии. У всех четырех пациентов, ответивших на лечение, было экстрамедуллярное заболевание. ^{[ 13 ]}

В июле 2020 года исследователи из больницы «Город надежды» в Лос-Анджелесе, штат Калифорния, опубликовали, что бисантрен (для которого они в основном использовали кодовое название «CS1») является мощным и специфическим ингибитором FTO, деметилазы мРНК m6A. Тот факт, что «CS1» на самом деле является бисантреном, упоминается в начале раздела «Обсуждение» статьи. ^{[ 3 ]}

В 2021 году исследователи из Чикагского университета использовали бисантрен (который они назвали «CS1», используя кодовое название, принятое больницей города Хоуп) для успешного ингибирования FTO в доклиническом эксперименте. ^{[ 14 ]}

В доклиническом исследовании, опубликованном в январе 2022 года, исследователи из Университета Лилля использовали бисантрен для ингибирования FTO, чтобы проверить, можно ли потенциально использовать ингибитор FTO для лечения нарушения регуляции метаболизма глюкозы при диабете 2 типа. ^{[ 15 ]}

В 2022 году исследователи из Техасского университета доклинически протестировали комбинацию бисантрена, венетоклакса и децитабина при ОМЛ. ^{[ 16 ]}

На основе клинического исследования 2020 года в больнице Шиба и двух доклинических исследований Техасского университета, упомянутых выше, самым последним клиническим исследованием является то, которое в настоящее время (по состоянию на начало 2024 года) проводится в качестве комбинированного лечения ОМЛ у пациентов, получавших тяжелое предварительное лечение в больнице Шиба. , Тель-Авив, Израиль. На этапе подбора дозы трое из шести пациентов, ранее получавших тяжелое лечение, были переведены на трансплантацию костного мозга. ^{[ 17 ]} Промежуточные результаты этапа расширения были объявлены в декабре 2023 года на плакате, представленном на конференции Американского общества гематологов 2023 года. Результаты являются многообещающими для таких пациентов, получавших предварительное лечение. Шесть пациентов достаточно выздоровели, чтобы их можно было перевести на трансплантацию костного мозга. Кардиотоксичности комбинации бисантрена, флударабина и клофарабина не наблюдалось. ^{[ 5 ]}

В ноябре 2023 года исследователи из Университета Ньюкасла и Race Oncology Limited совместно опубликовали доклиническое исследование в рецензируемом журнале Blood. Было обнаружено, что бисанантрен синергичен с гипометалирующим агентом децитабином при лечении ОМЛ. Исследователи рекомендовали, чтобы эта комбинация поступила в клинику. ^{[ 18 ]}

Альтернативные названия бисантрена

Имена

Химическое название бисантрена — 9,10-антрацендикарбоксальдегидбис[(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)гидразин]дигидрохлорид.

В 1980-х годах бисантрен получил прозвище «Orange Crush» из-за его флуоресцентного оранжевого цвета в растворе. ^{[ 19 ]}

Бисантрен также иногда называют «CS1» в журналах по исследованию рака, начиная с основополагающей статьи Су, Р. и др. в июле 2020 года. Тот факт, что «CS1» на самом деле является бисантреном, упоминается в начале раздела «Обсуждение» этой статьи. ^{[ 3 ]}

Ссылки

^ Список названий 2000 г.: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. 2000. с. 126. ИСБН 978-3-88763-075-1 .
^ «Бизантрен» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 17 марта 2021 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Су Р., Донг Л., Ли Й., Гао М., Хан Л., Вундерлих М. и др. (июль 2020 г.). «Нацеливание на FTO подавляет поддержание раковых стволовых клеток и уклонение от иммунитета» (PDF) . Раковая клетка . 38 (1): 79–96.e11. doi : 10.1016/j.ccell.2020.04.017 . ПМЦ 7363590 . ПМИД 32531268 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Региональные партнеры здравоохранения Нового Южного Уэльса (2022 г.). «Профессор Доан Нго награждена за открытие рака, изменившее правила игры» .
^ Перейти обратно: ^а ^б Данилеско, И (11 декабря 2023 г.). «Бисантрен в сочетании с флударабином и клофарабином в качестве спасительной терапии для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) — открытое исследование фазы II» .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Шпигель (январь 1982 г.). «Фаза I клинических испытаний 9,10-антрацендикарбоксальдегида (бисантрена), вводимого по пятидневному графику». Исследования рака . 42 (1): 354–358. ПМИД 7053862 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Теста Б (22 октября 2013 г.). Достижения в области исследований лекарственных средств . Эльзевир. стр. 69–72. ISBN 978-1-4832-8798-0 .
^ Коуэн Дж.Д., Нейдхарт Дж., МакКлюр С., Колтман К.А., Гумбарт С., Мартино С. и др. (август 1991 г.). «Рандомизированное исследование доксорубицина, бисантрена и митоксантрона при распространенном раке молочной железы: исследование Юго-западной онкологической группы». Журнал Национального института рака . 83 (15): 1077–1084. дои : 10.1093/jnci/83.15.1077 . ПМИД 1875415 .
^ Балачандран, Л. (15 февраля 2024 г.). «Терапия рака и жизнеспособность кардиомиоцитов: какие препараты непосредственно кардиотоксичны?» . Сердце, легкие и кровообращение . 33 (5): 747–752. дои : 10.1016/j.hlc.2024.01.013 . ПМИД 38365500 .
^ Синглтон, Анна С. (9 февраля 2024 г.). «Интеграция кардиоонкологии в исследовательскую программу, политику и практику в Австралии — точка зрения Австралийского сердечно-сосудистого альянса» . Сердце, легкие и кровообращение . 33 (5): 564–575. дои : 10.1016/j.hlc.2024.01.011 . ПМИД 38336544 .
^ Яп Х.И., Яп Б.С., Блюменшайн Г.Р., Барнс Б.К., Шелл Ф.К., Боди Г.П. (март 1983 г.). «Бизантрен, новый активный препарат для лечения метастатического рака молочной железы» (PDF) . Исследования рака . 43 (3): 1402–1404. ПМИД 6825109 .
^ Су, Жуй (13 ноября 2019 г.). «Новые эффективные ингибиторы Fto демонстрируют высокую противораковую эффективность и подавляют лекарственную устойчивость». Кровь . 134 (134, Приложение 1): 233. doi : 10.1182/blood-2019-124535 .
^ Ханаани, Дж. (6 ноября 2020 г.). «Исследование фазы II бисантрена у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом» . Европейский журнал гематологии . 106 (2): 260–266. дои : 10.1111/ejh.13544 . ПМИД 33159365 . S2CID 226275414 .
^ Цуй, Ян-Хонг (2021). «Аутофагия деметилазы мРНК m6A FTO нарушается из-за воздействия низкого уровня мышьяка, что способствует онкогенезу» . Природные коммуникации . 12 (1): 2813. doi : 10.1038/s41467-021-22469-6 . ПМК 8041927 . ПМИД 33846348 .
^ Борнаке, Флориан (15 января 2022 г.). «Глюкоза регулирует метилирование m6A РНК в островках поджелудочной железы» . Клетки . 11 (2): 291. doi : 10.3390/cells11020291 . ПМЦ 8773766 . ПМИД 35053407 .
^ Вальдес, Бениньо С (2022). «Увеличенная цитотоксичность бисантрена при сочетании с венетоклаксом, панобиностатом, децитабином и олапарибом в клетках острого миелолейкоза» . Лейкемия и лимфома . 63 (7): 1634–1644. дои : 10.1080/10428194.2022.2042689 . ПМИД 35188042 .
^ «Зантрен может способствовать длительной ремиссии у пациентов с острым миелоидным лейкозом, показывает исследование Шиба» . 4 мая 2023 г.
^ Верриллс, Николь М (ноябрь 2023 г.). «Доклиническая оценка бисантрена в качестве единственного агента и в сочетании с децитабином при остром миелоидном лейкозе». Кровь . 142 (142 (Дополнение 1)): 5773. doi : 10.1182/blood-2023-188353 .
^ «Бизантрена гидрохлорид (Код С77218)» . Тезаурус НЦИ . Национальный институт рака, Министерство здравоохранения и социальных служб США. 28 июня 2021 г. Архивировано из оригинала 12 июля 2021 г. Проверено 12 июля 2021 г.

[1] Список названий 2000 г.: Международный каталог лекарств . Тейлор и Фрэнсис. 2000. с. 126. ИСБН 978-3-88763-075-1 .

[2] «Бизантрен» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 17 марта 2021 г.

[pmid32531268-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Су Р., Донг Л., Ли Й., Гао М., Хан Л., Вундерлих М. и др. (июль 2020 г.). «Нацеливание на FTO подавляет поддержание раковых стволовых клеток и уклонение от иммунитета» (PDF) . Раковая клетка . 38 (1): 79–96.e11. doi : 10.1016/j.ccell.2020.04.017 . ПМЦ 7363590 . ПМИД 32531268 .

[UON_HMRI_2022-4] Перейти обратно: ^а ^б Региональные партнеры здравоохранения Нового Южного Уэльса (2022 г.). «Профессор Доан Нго награждена за открытие рака, изменившее правила игры» .

[Danylesko_2023-5] Перейти обратно: ^а ^б Данилеско, И (11 декабря 2023 г.). «Бисантрен в сочетании с флударабином и клофарабином в качестве спасительной терапии для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) — открытое исследование фазы II» .

[Spiegel_1982-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с Шпигель (январь 1982 г.). «Фаза I клинических испытаний 9,10-антрацендикарбоксальдегида (бисантрена), вводимого по пятидневному графику». Исследования рака . 42 (1): 354–358. ПМИД 7053862 .

[Testa-2013-7] Перейти обратно: ^а ^б Теста Б (22 октября 2013 г.). Достижения в области исследований лекарственных средств . Эльзевир. стр. 69–72. ISBN 978-1-4832-8798-0 .

[Cowan_1991-8] Коуэн Дж.Д., Нейдхарт Дж., МакКлюр С., Колтман К.А., Гумбарт С., Мартино С. и др. (август 1991 г.). «Рандомизированное исследование доксорубицина, бисантрена и митоксантрона при распространенном раке молочной железы: исследование Юго-западной онкологической группы». Журнал Национального института рака . 83 (15): 1077–1084. дои : 10.1093/jnci/83.15.1077 . ПМИД 1875415 .

[9] Балачандран, Л. (15 февраля 2024 г.). «Терапия рака и жизнеспособность кардиомиоцитов: какие препараты непосредственно кардиотоксичны?» . Сердце, легкие и кровообращение . 33 (5): 747–752. дои : 10.1016/j.hlc.2024.01.013 . ПМИД 38365500 .

[10] Синглтон, Анна С. (9 февраля 2024 г.). «Интеграция кардиоонкологии в исследовательскую программу, политику и практику в Австралии — точка зрения Австралийского сердечно-сосудистого альянса» . Сердце, легкие и кровообращение . 33 (5): 564–575. дои : 10.1016/j.hlc.2024.01.011 . ПМИД 38336544 .

[11] Яп Х.И., Яп Б.С., Блюменшайн Г.Р., Барнс Б.К., Шелл Ф.К., Боди Г.П. (март 1983 г.). «Бизантрен, новый активный препарат для лечения метастатического рака молочной железы» (PDF) . Исследования рака . 43 (3): 1402–1404. ПМИД 6825109 .

[12] Су, Жуй (13 ноября 2019 г.). «Новые эффективные ингибиторы Fto демонстрируют высокую противораковую эффективность и подавляют лекарственную устойчивость». Кровь . 134 (134, Приложение 1): 233. doi : 10.1182/blood-2019-124535 .

[13] Ханаани, Дж. (6 ноября 2020 г.). «Исследование фазы II бисантрена у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом» . Европейский журнал гематологии . 106 (2): 260–266. дои : 10.1111/ejh.13544 . ПМИД 33159365 . S2CID 226275414 .

[14] Цуй, Ян-Хонг (2021). «Аутофагия деметилазы мРНК m6A FTO нарушается из-за воздействия низкого уровня мышьяка, что способствует онкогенезу» . Природные коммуникации . 12 (1): 2813. doi : 10.1038/s41467-021-22469-6 . ПМК 8041927 . ПМИД 33846348 .

[15] Борнаке, Флориан (15 января 2022 г.). «Глюкоза регулирует метилирование m6A РНК в островках поджелудочной железы» . Клетки . 11 (2): 291. doi : 10.3390/cells11020291 . ПМЦ 8773766 . ПМИД 35053407 .

[16] Вальдес, Бениньо С (2022). «Увеличенная цитотоксичность бисантрена при сочетании с венетоклаксом, панобиностатом, децитабином и олапарибом в клетках острого миелолейкоза» . Лейкемия и лимфома . 63 (7): 1634–1644. дои : 10.1080/10428194.2022.2042689 . ПМИД 35188042 .

[17] «Зантрен может способствовать длительной ремиссии у пациентов с острым миелоидным лейкозом, показывает исследование Шиба» . 4 мая 2023 г.

[18] Верриллс, Николь М (ноябрь 2023 г.). «Доклиническая оценка бисантрена в качестве единственного агента и в сочетании с децитабином при остром миелоидном лейкозе». Кровь . 142 (142 (Дополнение 1)): 5773. doi : 10.1182/blood-2023-188353 .

[19] «Бизантрена гидрохлорид (Код С77218)» . Тезаурус НЦИ . Национальный институт рака, Министерство здравоохранения и социальных служб США. 28 июня 2021 г. Архивировано из оригинала 12 июля 2021 г. Проверено 12 июля 2021 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]