Панобиностат
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Фаридак |
| Другие имена | ЛБХ-589 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 21% [ 2 ] |
| Связывание с белками | 90% [ 2 ] |
| Метаболизм | CYP3A (40%), CYP2D6 , CYP2C19 [ 2 ] |
| Период полувыведения | 37 часов [ 2 ] |
| Экскреция | Фекальный (44–77%), почечный (29–51%) [ 2 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.230.582 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Н 23 Н 3 О 2 |
| Молярная масса | 349.434 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Панобиностат , продаваемый под торговой маркой Фаридак , представляет собой препарат, используемый для лечения множественной миеломы. [ 2 ] [ 3 ] Это гидроксамовая кислота [ 4 ] и действует как неселективный ингибитор гистондеацетилазы (ингибитор пан-HDAC). [ 5 ]
Панобиностат был одобрен для медицинского применения в США в феврале 2015 года. [ 2 ] [ 6 ] [ 7 ] и в Европейском Союзе в августе 2015 года. [ 3 ] [ 8 ] Однако в марте 2022 года его отозвали в США. [ 9 ] [ 10 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Панобиностат используется в сочетании с противораковым препаратом бортезомибом и кортикоидом дексаметазоном для лечения множественной миеломы у взрослых, получивших как минимум два предыдущих лечения, включая бортезомиб и иммуномодулирующий агент . [ 2 ] [ 11 ] : 660
Противопоказания
[ редактировать ]Панобиностат противопоказан кормящим матерям. Судя по экспериментам на животных, при применении во время беременности существует риск для будущего ребенка; тем не менее, польза от панобиностата может перевешивать этот риск. [ 12 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Общие побочные эффекты (более чем у 10% пациентов) включают снижение количества клеток крови ( панцитопения , тромбоцитопения , анемия , лейкопения , нейтропения , лимфопения ), инфекции дыхательных путей, а также неспецифические реакции, такие как усталость , диарея , тошнота , головная боль и проблемы со сном. [ 12 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Панобиностат ингибирует несколько ферментов деацетилазы гистонов - механизм, ведущий к апоптозу злокачественных клеток несколькими путями. [ 4 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Панобиностат быстро и почти полностью всасывается из кишечника, но имеет значительный эффект первого прохождения , в результате чего общая биодоступность составляет 21%. Самые высокие уровни в плазме крови у пациентов с запущенным раком достигаются через два часа. Связывание с белками плазмы составляет около 90%. Вещество метаболизируется главным образом посредством окисления ферментом печени CYP3A4 и в небольшой степени CYP2D6 и CYP2C19 . Он также восстанавливается, гидролизуется и глюкуронидизируется неустановленными ферментами. Все метаболиты кажутся неактивными. [ 12 ]
Биологический период полураспада оценивается в 37 часов. 29–51% выводится с мочой и 44–77% с калом . [ 12 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]По состоянию на август 2012 г. [update], он тестируется против лимфомы Ходжкина , кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL). [ 13 ] и других типов злокачественных заболеваний в клинических исследованиях фазы III , против миелодиспластических синдромов , рака молочной железы и рака простаты в исследованиях фазы II и против хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ) в исследовании фазы I. [ 14 ] [ 15 ]
По состоянию на 2014 год [update] панобиностат используется в клинических исследованиях фазы I/II, целью которых является лечение СПИДа у пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). В этом методе панобиностат используется для удаления ДНК ВИЧ из ДНК пациента в расчете на то, что иммунная система пациента в сочетании с ВААРТ разрушит ее. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
По состоянию на 2016 год [update] панобиностат изучается в исследовании фазы II при рецидивирующей и рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (DLBCL). [ 19 ]
Доклинические исследования
[ редактировать ]было обнаружено, что панобиностат синергически действует с сиролимусом, В лабораторных исследованиях клиники Майо убивая раковые клетки поджелудочной железы . В ходе исследования исследователи обнаружили, что эта комбинация уничтожила до 65 процентов культивируемых опухолевых клеток поджелудочной железы. Это открытие важно, поскольку все три изученные клеточные линии были устойчивы к воздействию химиотерапии, как и многие опухоли поджелудочной железы. [ 20 ]
Также было обнаружено, что панобиностат значительно увеличивает in vitro выживаемость уровней белка моторных нейронов (SMN) в клетках пациентов со спинальной мышечной атрофией . [ 21 ]
Панобиностат смог избирательно воздействовать на клетки тройного негативного рака молочной железы (TNBC), вызывая гиперацетилирование и остановку клеточного цикла в контрольной точке повреждения ДНК G2-M ; частично обращая вспять морфологические изменения, характерные для клеток рака молочной железы. [ 22 ]
Панобиностат, наряду с другими ингибиторами HDAC, также изучается на предмет способности индуцировать экспрессию вируса ВИЧ-1 в латентно инфицированных клетках и нарушать латентный период. Эти покоящиеся клетки не распознаются иммунной системой как носители вируса и не реагируют на антиретровирусные препараты. [ 23 ]
Исследование 2015 года показало, что панобиностат эффективен в предотвращении диффузного роста клеток внутренней понтинной глиомы in vitro и in vivo, что делает его потенциальным кандидатом на лекарство. [ 24 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 10 апреля 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Фаридак-панобиностат капсула» . ДейлиМед . 27 июля 2021 г. Проверено 22 октября 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Фарыдак ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 года . Проверено 22 октября 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б Ревилл П., Мили Н., Серраделл Н., Болос Дж., Роза Э. (2007). «Панобиностат». Наркотики будущего . 32 (4): 315. doi : 10.1358/dof.2007.032.04.1094476 .
- ^ Таблица 3: Выбор эпигенетических ингибиторов на разных стадиях разработки. Архивировано 18 апреля 2016 г. на Wayback Machine . Мак Г.С. (декабрь 2010 г.). «До избирательности и не только». Природная биотехнология . 28 (12): 1259–66. дои : 10.1038/nbt.1724 . ПМИД 21139608 . S2CID 11480326 .
- ^ «Пакет одобрения препарата Фаридак» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 17 марта 2015 г. Проверено 22 октября 2022 г.
- ^ «Снимок испытаний лекарств: Фаридак (панобиностат)» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 30 июля 2020 г. Проверено 22 октября 2022 г.
- ^ «Подробнее о продукте Фаридак» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 20 июня 2018 г. Проверено 1 февраля 2017 г.
- ^ «Ускоренное одобрение онкологии/гематологических злокачественных новообразований» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 июня 2022 г. Проверено 22 октября 2022 г.
- ^ «Secura Bio, Inc.; Отзыв одобрения новой заявки на лекарственное средство для капсул Фаридака (панобиностата), 10 миллиграммов, 15 миллиграммов и 20 миллиграммов» . Федеральный реестр . 24 марта 2022 г. Проверено 22 октября 2022 г.
- ^ Раджкумар С.В. (2018). "Множественная миелома". В Хенсли М.Л., Миловски М.И., Раджкумар С.В., Шютце С.М. (ред.). ASCO-SEP: Программа самооценки медицинской онкологии (7-е изд.). Александрия, Вирджиния: Американское общество клинической онкологии. ISBN 978-0-9983747-4-1 . OCLC 1080368315 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Хаберфельд, Х. (2016). Австрийский кодекс (на немецком языке). Вена: Издательство австрийского фармацевта.
- ^ Номер клинического исследования NCT00425555 «Исследование перорального применения LBH589 у взрослых пациентов с рефрактерной кожной Т-клеточной лимфомой» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ «Обнаружены исследования LBH-589» . ClinicalTrials.gov .
- ^ Принц Его Величество, принц М (2009). «Панобиностат (LBH589): новый ингибитор пандеацетилазы, обладающий активностью при Т-клеточной лимфоме» . Отчеты совещаний гематологов . 3 (1). Парквилл, Австралия: Раковый центр Питера МакКаллума и Мельбурнский университет: 33–38.
- ^ Саймонс Дж. (27 апреля 2013 г.). «Ученые на грани излечения от ВИЧ» . Телеграф. Архивировано из оригинала 27 апреля 2013 года.
- ^ Номер клинического исследования NCT01680094 «Безопасность и влияние ингибитора HDAC панобиностата на экспрессию ВИЧ-1 у пациентов, получающих супрессивную ВААРТ (CLEAR)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Расмуссен Т.А., Толструп М., Бринкманн С.Р., Олесен Р., Эрикструп С., Соломон А. и др. (октябрь 2014 г.). «Панобиностат, ингибитор гистондеацетилазы, для реактивации латентного вируса у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих супрессивную антиретровирусную терапию: фаза 1/2, одна группа, клиническое исследование». «Ланцет». ВИЧ . 1 (1): е13-21. дои : 10.1016/S2352-3018(14)70014-1 . ПМИД 26423811 .
- ^ Хоффман Дж. (май 2016 г.). «Панобиностат может быть активен у некоторых пациентов с рефрактерным DLBCL» . CancerTherapyAdvisor.com . Архивировано из оригинала 8 августа 2016 года . Проверено 23 мая 2016 г.
- ^ «Исследователи клиники Мэйо разработали комбинацию методов лечения, смертельную для клеток рака поджелудочной железы» . Клиника Майо. Архивировано из оригинала 20 февраля 2012 года.
- ^ Гарбес Л., Риссланд М., Хёлькер И., Хеллер Р., Хауке Дж., Транкль С. и др. (октябрь 2009 г.). «LBH589 индуцирует до 10-кратного увеличения уровня белка SMN с помощью нескольких независимых механизмов и эффективен даже в клетках пациентов со СМА, не реагирующих на вальпроат». Молекулярная генетика человека . 18 (19): 3645–58. дои : 10.1093/hmg/ddp313 . ПМИД 19584083 .
- ^ Тейт С.Р., Роудс Л.В., Сегар Х.К., Драйвер Дж.Л., Паундер Ф.Н., Буроу М.Э., Коллинз-Бероу Б.М. (май 2012 г.). «Нацеливание на трижды негативные клетки рака молочной железы с помощью ингибитора деацетилазы гистонов панобиностата» . Исследование рака молочной железы . 14 (3): R79. дои : 10.1186/bcr3192 . ПМЦ 3446342 . ПМИД 22613095 .
- ^ Расмуссен Т.А., Шмельц Сёгаард О., Бринкманн С., Вайтман Ф., Левин С.Р., Мельхьорсен Дж. и др. (май 2013 г.). «Сравнение ингибиторов HDAC в клинической разработке: влияние на продукцию ВИЧ в латентно инфицированных клетках и активацию Т-клеток» . Человеческие вакцины и иммунотерапия . 9 (5): 993–1001. дои : 10.4161/hv.23800 . ПМЦ 3899169 . ПМИД 23370291 .
- ^ Грассо К.С., Тан Ю., Трюффо Н., Берлоу Н.Е., Лю Л., Дебили М.А. и др. (июнь 2015 г.). «Функционально определенные терапевтические цели при диффузной внутренней глиоме моста» . Природная медицина . 21 (6): 555–9. дои : 10.1038/нм.3855 . ПМЦ 4862411 . ПМИД 25939062 .
