Эпирубицин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Элленс |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а603003 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ЧТО |
| Связывание с белками | 77% |
| Метаболизм | Печеночная глюкуронизация и окисление |
| Экскреция | Желчные и почечные |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 27 Н 29 Н О 11 |
| Молярная масса | 543.525 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Эпирубицин — антрациклинового ряда, препарат используемый для химиотерапии . Его можно использовать в сочетании с другими лекарствами для лечения рака молочной железы у пациентов, перенесших операцию по удалению опухоли. Он продается компанией Pfizer под торговой маркой Ellence в США и Pharmorubicin или Epirubicin Ebewe в других странах.
Подобно другим антрациклинам, эпирубицин действует путем интеркалирования нитей ДНК . Интеркаляция приводит к образованию комплекса, который ингибирует синтез ДНК и РНК. Он также запускает расщепление ДНК топоизомеразой II , что приводит к механизмам, ведущим к гибели клеток. Связывание с клеточными мембранами и белками плазмы может быть связано с цитотоксическими эффектами соединения. Эпирубицин также генерирует свободные радикалы , которые вызывают повреждение клеток и ДНК.
эпирубицин предпочтительнее доксорубицина , самого популярного антрациклина, В некоторых схемах химиотерапии поскольку он вызывает меньше побочных эффектов. Эпирубицин имеет другую пространственную ориентацию гидроксильной группы у 4'-углерода сахара - он имеет противоположную хиральность - что может объяснить его более быстрое выведение и пониженную токсичность. Эпирубицин в основном используется против рака молочной железы и яичников, рака желудка, рака легких и лимфом.
Медицинское использование
[ редактировать ]Адъювантная терапия
[ редактировать ]Целью применения Эпирубицина в качестве адъювантной терапии является уничтожение микрометастазов и продление выживаемости без заболеваний. [ 1 ] [ ненадежный медицинский источник? ] [ 2 ]
По сравнению со стандартной адъювантной терапией
[ редактировать ]Стандартная адъювантная терапия представляет собой комбинацию циклофосфамида , метотрексата и фторурацила (ЦМФ). По сравнению с этим терапия эпирубицином содержит фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид (ФЭК). В трех крупных рандомизированных исследованиях напрямую сравнивали схему лечения фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид (ФЭК), содержащую эпирубицин, с CMF в адъювантном режиме. В первом и втором испытаниях участвовали женщины с положительными узлами в пременопаузе и раком молочной железы, в третьем исследовании - женщины в пре- и постменопаузе с положительным или отрицательным раком молочной железы с положительными или отрицательными узлами. Было обнаружено, что FEC, по крайней мере, так же эффективен, как CMF, у женщин в пременопаузе с раком молочной железы с положительным или отрицательным узлом, и что FEC не дает дополнительных преимуществ с точки зрения 5-летней безрецидивной или общей выживаемости. [ 1 ]
Доза-реакция
[ редактировать ]Исследователи обнаружили преимущество эпирубицина в дозе 100 мг (FEC 100) по сравнению с эпирубицином в дозе 50 мг (FEC 50). Пациенты, принимавшие участие в исследовании FEC100, не имели рецидивов, а общая выживаемость через 5 лет была выше, чем при лечении FEC 50. Они также сравнили эпирубицин 90 мг/м2 (EC 90) с эпирубицином 120 мг/м2 (EC 120). После среднего наблюдения в течение 27 месяцев безрецидивная выживаемость пациентов, получавших EC 120, была значительно дольше, чем у пациентов, получавших EC 90. Комбинация эпирубицина и тамоксифена приводит к увеличению выживаемости у женщин в постменопаузе с положительными лимфатическими узлами и гормональными рецепторами. -позитивные опухоли молочной железы. [ 1 ]
Распространенный рак молочной железы
[ редактировать ]Терапия первой линии
[ редактировать ]Было показано, что монотерапия эпирубицином терапевтически эквивалентна монотерапии доксорубицином у пациентов, которым ранее приходилось получать химиотерапию по поводу распространенного рака молочной железы.
Существует несколько комбинированных терапий: 1. ФЭК: фторурацил + циклофосфамид + эпирубицин; 2. ФАК: фторурацил + циклофосфамид + доксорубицин. Медиана выживаемости заметно лучше, чем при монотерапии эпирубицином. Кроме того, лечение FEC кажется менее токсичным.
Терапия второй линии
[ редактировать ]Пациенты с распространенным раком молочной железы, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после терапии первой линии, могут реагировать на последующие схемы химиотерапии; однако частота и продолжительность ответа обычно ниже, чем после первоначального лечения этими схемами (FEC и FAC). [ 1 ]
Повышение дозы
[ редактировать ]Снижение интенсивности дозы приводит к снижению частоты ответа. Было показано, что эквимолярные дозы эпирубицина и доксорубицина терапевтически эквивалентны у пациентов с метастатическим раком молочной железы. Кроме того, введение более интенсивных доз эпирубицина пациентам с метастатическим раком молочной железы было связано с улучшением показателей ответа, но не с увеличением общей выживаемости. Предполагается, что для выявления клинически значимого эффекта необходимо как минимум удвоить дозу химиотерапии. [ 3 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Механизм действия эпирубицина аналогичен механизму действия доксорубицина и других антрациклиновых препаратов. Наблюдаемые клинические различия между эпирубицином и доксорубицином можно объяснить фармакокинетическими различиями, основанными на различном сродстве к ДНК и липофильности, поскольку нет никаких указаний на участие в их активности разных механизмов. [ 4 ]
Эпирубицин сначала образует комплекс с ДНК путем внедрения его плоских колец между парами нуклеотидных оснований. (Pharmacia & Upjohn Company LLC, 1999) Это ингибирует репликацию и транскрипцию и запускает расщепление ДНК топоизомеразой II . Затем эпирубицин стабилизирует комплекс топоизомераза II-ДНК, что приводит к необратимому разрыву цепи ДНК, что приводит к гибели клеток. [ 5 ] Эпирубицин также способен генерировать цитотоксические свободные радикалы, которые очень реактивны в отношении ДНК, клеточных мембран и митохондрий. [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]
Эпирубицин проявляет активность на всех фазах клеточного цикла, но максимальное уничтожение клеток происходит во время фазы S и фазы G2 клеточного цикла. [ 5 ] [ 8 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Фармакокинетические свойства эпирубицина можно описать с помощью трехкамерной модели с периодом полураспада для начальной (альфа), промежуточной (бета) и конечной (гамма) фаз элиминации примерно 3 минуты, 1 час и 30 часов соответственно. [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Только последний существенно отличается от доксорубицина, поскольку конечный период полувыведения доксорубицина, по оценкам, примерно на 40-70% больше, чем у эпирубицина. [ 9 ] Фармакокинетика эпирубицина является линейной для доз в диапазоне 40–150 мг/м2. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Обнаружено, что объем распределения эпирубицина высокий и варьируется (1 000–1 500), но аналогичен таковому для доксорубицина. [ 7 ] [ 8 ] [ 10 ] Это указывает на обширное распространение в тканях. Общий плазменный клиренс эпирубицина составляет примерно 45–50 л/ч/м2, что почти в 2 раза выше, чем у доксорубицина. [ 9 ] [ 10 ] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (с поправкой на дозу) для доксорубицина в 1,3–1,7 раза выше, чем для эпирубицина после внутривенного введения однократной дозы. [ 5 ] [ 7 ] Эпирубицин связывается на 77% с белками плазмы, преимущественно с альбумином, на что не влияет концентрация препарата. [ 6 ]
Метаболизм
[ редактировать ]Эпирубицин быстро метаболизируется в печени до относительно или полностью неактивных метаболитов: эпирубицинола, 2 глюкуронидов и 4 агликонов . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Поскольку уровни эпирубицина в плазме ниже, чем у неизмененного препарата, а цитотоксическая активность метаболита in vitro составляет 10% от активности эпирубицина, маловероятно, что он достигнет концентрации in vivo, достаточной для цитотоксичности. [ 6 ] Для других метаболитов не сообщалось о значительной токсичности.
Эпирубицинол представляет собой 13(S)-дигидропроизводное, образующееся путем восстановления кетогруппы C-13. И неизмененный препарат, и эпирубицинол можно конъюгировать с глюкуроновой кислотой , образуя два глюкуронида. [ 6 ] Этот путь глюкуронидации уникален для метаболизма эпирубицина у человека. [ 9 ] [ 10 ] поскольку эпирубицин является единственным антрациклином, который служит субстратом для бета-глюкуронидации. [ 12 ] Этот уникальный путь может объяснить лучшую переносимость этого препарата по сравнению с доксорубицином. [ 10 ]
4 агликона образуются путем потери аминосахара в результате гидролитического или окислительно-восстановительного процесса, в результате чего образуются агликоны доксорубицина и доксорубицина, а также агликоны 7-дезоксидоксорубицина и 7-дезоксидоксорубицинола соответственно. [ 6 ]
Экскреция
[ редактировать ]Эпирубицин и его метаболиты выводятся преимущественно путем экскреции с желчью. Около 11–15% введенной дозы выводится в виде неизмененного препарата, что составляет 6–7% выведенных соединений и метаболитов. [ 5 ] [ 7 ] [ 10 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее распространенными побочными эффектами эпирубицина являются алопеция , тошнота/рвота, кардиотоксичность , лейкопения и стоматит . [ 13 ] Кардиотоксичность является серьезным побочным эффектом, точный путь которого до сих пор неизвестен. Однако имеются веские доказательства того, что кардиотоксичность вызвана, по крайней мере частично, активным взаимодействием антрациклинов с железом, приводящим к образованию комплексов ионов металлов. [ 1 ] Впервые это заболевание было обнаружено у взрослых онкологических больных в виде клинической застойной сердечной недостаточности (ЗСН), характеризующейся отеком легких , перегрузкой жидкостью и непереносимостью усилий, о которой впервые сообщили в 1979 году Von Hoff et al. [ 14 ] в целом на 2,2% с кумулятивной дозозависимой частотой возникновения ХСН 3%, 7% и 18% при дозах 400, 550 и 700 мг/м2 соответственно. [ 15 ]
Существует множество побочных эффектов эпирубицина, связанных с ограничением дозы. Основными негативными последствиями для общества являются лихорадка, диарея, тошнота и рвота. [ 7 ] Более 50% пациентов без правильной профилактической противорвотной терапии испытывают тошноту и рвоту в первые 24 ч после приема. Этот факт имеет место, если доза эпирубицина составляет от 50 до 75 мг/м2 разовых доз. [ 5 ] [ 7 ]
Обратимая алопеция и местные кожные реакции также являются важными побочными эффектами. Это может быть связано с отзывом радиации и местными реакциями, такими как целлюлит, которые вызывают развитие некроза тканей и боли в случае экстравазационного повреждения. [ 7 ] [ 3 ]
Другими серьезными побочными эффектами являются кумулятивная дозозависимая кардиотоксичность и острая дозолимитирующая гематотоксичность. Последнее связано с мукозитом, воспалением и изъязвлениями во рту или на слизистых оболочках. [ 3 ]
Наконец, наиболее неблагоприятным эффектом является вторичный лейкоз, вызванный раком молочной железы, обработанным эпирубицином, особенно в тех случаях, когда пациентка одновременно получает терапию алкилирующими агентами. [ 5 ]
Токсичность
[ редактировать ]Токсичность эпирубицина соответствует общим критериям токсичности NCI-CTEP, версия 2.0. В некоторых исследованиях отзывы пациентов о токсичности получали посредством дневника с важной информацией до и после каждого цикла химиотерапии и их последствий. [ 16 ]
Распространенными проявлениями токсичности являются нейтропения (<1 × 109 клеток/л) без каких-либо летальных исходов, а также в меньшей степени анемия и тромбоцитопения . [ 3 ]
Наиболее острой дозолимитирующей токсичностью эпирубицина является угнетение костного мозга, необратимая кардиотоксичность, такая как важное хроническое кумулятивное заболевание, ограничивающее дозу токсичности, и миелосупрессия . Последнее связано с лейкопенией – уменьшением количества лейкоцитов (лейкоцитов) в крови. [ 8 ] [ 7 ] [ 3 ]
Химия
[ редактировать ]Эпирубицин представляет собой 4'-эпи-изомер доксорубицина и производное даунорубицина . Как антрациклиновый антибиотик, он принадлежит к нескольким химическим классам, таким как: аминогликозиды , тетраценхиноны , п-хиноны, первичный альфа-гидроксикетон и третичные альфа-гидроксикетоны. Благодаря многочисленным ионизируемым группам он имеет несколько pka (pKa1 = 9,17 (фенол); pKa2 = 9,93 (амин); pKa3 = 12,67 (гидроксил)) и растворим в различных растворителях (ДМСО 125 мг/мл; этанол 120 мг). /мл в воде 93 мг/л при 25 °C (расчетное значение)). Он имеет температуру плавления 344,53 и температуру кипения 810,3±65,0 °C при 760 мм рт. ст. [ 17 ]
Срок его хранения (определяется как время, необходимое для разложения 10% от первоначальной концентрации) составляет не менее 14 и 180 дней при 25 °C и 4 °C соответственно в 0,9% растворе хлорида натрия в полипропиленовых шприцах. . [ 18 ]
Синтез
[ редактировать ]Существует несколько способов синтеза эпирубицина в зависимости от того, какой исходный материал используется в качестве предшественника.
Даунорубицин
[ редактировать ]Один путь [ 19 ] начинается с даунорубицина , распространенного побочного продукта, обнаруживаемого при ферментации , поскольку он относительно легко доступен и уже структурно похож на продукт (требуется лишь незначительные изменения).
Во-первых, аминогруппу защищают с помощью трифторуксусной кислоты , чтобы предотвратить дальнейшие реакции. Затем необходимо изменить гидроксильную группу с экваториального положения на аксиальное. Это достигается путем сначала окисления промежуточной сульфоксисоли до кетогруппы (теря оптического центра) с последующим стереоспецифическим восстановлением с использованием боргидрида натрия с получением гидроксида. группа в аксиальном положении.
Во-вторых, акцент смещается на углерод под номером 13, где необходимо добавить гидроксидную группу, что достигается бромированием с последующей реакцией со щелочной солью муравьиной кислоты и водой с получением конечного продукта.
Существует более старый вариант этого пути. [ 20 ] который включает сначала расщепление даунорубицина на дауномицин и метиловый эфир даунозамина с использованием метанола . Аналогичные реакции проводятся для установки двух гидроксильных групп на свои позиции, затем кольца рекомбинируются и защитные группы высвобождаются. Недостатком является то, что используется больше химикатов, и сначала необходимо разделить дауномицин один и даунозамин.
13-даунорубицинол
[ редактировать ]Второй путь [ 19 ] начинается с 13-даунорубицина (гидроксильная группа на углероде 13 вместо кетогруппы даунорубицина). Сначала аминогруппу защищают с помощью трифторуксусной кислоты, затем обе гидроксильные группы в положениях 4 и 13 окисляют одновременно до кетогрупп снова с помощью ДМСО, но другого алкилирующего агента. Восстановление до спирта проводят производным боргидрида щелочного металла формулы MHBL 3 , где M=Li, Na, K; L=AlkO, AlkCOO, ArCOO. Последующее галогенирование проводят комплексным галогенирующим агентом, в котором Н или цепь до 4 атомов углерода соединены с Cl, I или Br. Окончательный гидролиз аналогичен первому пути.
История развития
[ редактировать ]Первое испытание эпирубицина на людях было опубликовано в 1980 году. [ 21 ] В 1984 году Апджон подал заявку на одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения рака молочной железы с положительным лимфомным узлом, но получил отказ из-за отсутствия данных. В 1999 году Pharmacia (которая к тому времени объединилась с Upjohn) получила одобрение FDA на использование эпирубицина в качестве компонента адъювантной терапии у пациентов с поражением лимфоузлов.
Срок действия патентной защиты эпирубицина истек в августе 2007 года.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и Цитрон М.Л., Берри Д.А., Сирринсионе С., Худис С., Винер Е.П., Градишар В.Дж. и др. (апрель 2003 г.). «Рандомизированное исследование плотной дозы по сравнению с традиционной плановой и последовательной по сравнению с одновременной комбинированной химиотерапией в качестве послеоперационного адъювантного лечения первичного рака молочной железы с положительным лимфомой: первый отчет о межгрупповом исследовании C9741 / Исследование 9741 группы B по раку и лейкемии». Журнал клинической онкологии . 21 (8): 1431–1439. дои : 10.1200/JCO.2003.09.081 . ПМИД 12668651 .
- ^ Глюк С (2005). «Адъювантная химиотерапия раннего рака молочной железы: оптимальное использование эпирубицина» . Онколог . 10 (10): 780–91. doi : 10.1634/теонколог.10-10-780 . ПМИД 16314288 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ормрод Д., Холм К., Гоа К., Спенсер С. (ноябрь 1999 г.). «Эпирубицин: обзор его эффективности в качестве адъювантной терапии и лечения метастатического заболевания рака молочной железы». Наркотики и старение . 15 (5): 389–416. дои : 10.2165/00002512-199915050-00006 . ПМИД 10600046 . S2CID 24969126 .
- ^ Jump up to: а б Моуридсен Х.Т., Альфтан С., Бастхольт Л., Берг Дж., Далмарк М., Эксборг С. и др. (январь 1990 г.). «Современное состояние эпирубицина (фарморубицина) в лечении солидных опухолей» . Акта Онкологика . 29 (3): 257–285. дои : 10.3109/02841869009089998 . ПМИД 2194531 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Кукелл А.Дж., Фолдс Д. (март 1997 г.). «Эпирубицин. Обновленный обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтической эффективности при лечении рака молочной железы». Наркотики . 53 (3): 453–482. дои : 10.2165/00003495-199753030-00008 . ПМИД 9074845 . S2CID 195691733 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж ООО «Фармация и компания Апджон». «Этикетка: ELLENCE – эпирубицина гидрохлорид для инъекций, раствор» . ДейлиМед . Национальные институты здравоохранения, Национальная медицинская библиотека, Министерство здравоохранения и социальных служб США.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Плоскер Г.Л., Фолдс Д. (май 1993 г.). «Эпирубицин. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтическое применение при химиотерапии рака». Наркотики . 45 (5): 788–856. дои : 10.2165/00003495-199345050-00011 . ПМИД 7686469 . S2CID 262091071 .
- ^ Jump up to: а б с д и Серсосимо Р.Дж., Хонг В.К. (март 1986 г.). «Эпирубицин: обзор фармакологии, клинической активности и побочных эффектов аналога адриамицина». Журнал клинической онкологии . 4 (3): 425–439. дои : 10.1200/JCO.1986.4.3.425 . ПМИД 3005521 .
- ^ Jump up to: а б с д и Роберт Дж. (май 1993 г.). «Эпирубицин. Клиническая фармакология и взаимосвязь доза-эффект». Наркотики . 45 (2): 20–30. дои : 10.2165/00003495-199300452-00005 . ПМИД 7693418 . S2CID 195691943 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Роберт Дж. (июнь 1994 г.). «Клиническая фармакокинетика эпирубицина». Клиническая фармакокинетика . 26 (6): 428–438. дои : 10.2165/00003088-199426060-00002 . ПМИД 8070217 . S2CID 21235195 .
- ^ Бонадонна Дж., Джанни Л., Санторо А., Бонфанте В., Бидоли П., Казали П. и др. (май 1993 г.). «Наркотики десять лет спустя: эпирубицин» . Анналы онкологии . 4 (5): 359–369. doi : 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058514 . ПМИД 8353070 .
- ^ Винен Х., Ланкельма Дж., Пендерс П.Г., МакВи Дж.Г., тен Боккель Хуйнинк В.В., де Планк М.М., Пинедо Х.М. (1983-03-01). «Фармакокинетика 4'-эпидоксорубицина у человека». Исследуемые новые лекарства . 1 (1): 59–64. дои : 10.1007/BF00180192 . ПМИД 6590528 . S2CID 23740975 .
- ^ «Эпирубицин» . Наркотики.com .
- ^ Фон Хофф Д.Д., Лейард М.В., Баса П., Дэвис Х.Л., Фон Хофф А.Л., Розенцвейг М., Муджа FM (ноябрь 1979 г.). «Факторы риска застойной сердечной недостаточности, вызванной доксорубицином». Анналы внутренней медицины . 91 (5): 710–717. дои : 10.7326/0003-4819-91-5-710 . ПМИД 496103 .
- ^ Макгоуэн Дж.В., Чанг Р., Маулик А., Пиотровска И., Уокер Дж.М., Йеллон Д.М. (февраль 2017 г.). «Антрациклиновая химиотерапия и кардиотоксичность» . Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 31 (1): 63–75. дои : 10.1007/s10557-016-6711-0 . ПМЦ 5346598 . ПМИД 28185035 .
- ^ Прадо СМ, Лима И.С., Баракос В.Е., Бис Р.Р., Маккаргар Л.Дж., Рейман Т. и др. (январь 2011 г.). «Исследовательское исследование состава тела как определяющего фактора фармакокинетики и токсичности эпирубицина». Химиотерапия и фармакология рака . 67 (1): 93–101. дои : 10.1007/s00280-010-1288-y . ПМИД 20204364 . S2CID 31370400 .
- ^ «Поиск эпирубицина» . Химический Паук . Королевское химическое общество . Проверено 9 марта 2022 г.
- ^ «Эпирубицин» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 9 марта 2022 г.
- ^ Jump up to: а б EP 0848009B1 , Ван Дер Райст М., Ширен Дж.В., Де Вос Д., «Способ получения эпирубицина или его кислотно-аддитивных солей из даунорубицина», опубликован 16 августа 2000 г.
- ^ US 20070142309A1 , Забудкин А, Матвиенко В, Иткин А, Матвеев А, «Синтез эпирубицина из 13-дигидродаунорубицина», выдан 21 июня 2007 г.
- ^ Ким СИ, Чу Ш. (2018). «Глава 19. Внутрипузырная химиотерапия». Рак мочевого пузыря . Академическая пресса. стр. 263–276. дои : 10.1016/B978-0-12-809939-1.00019-9 . ISBN 9780128099391 .