Хлорамбуцил
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Лейкеран, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а682899 |
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ? |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | 1,5 часа |
| Экскреция | Н/Д |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.005.603 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 14 Н 19 Cl 2 NO 2 |
| Молярная масса | 304.21 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Хлорамбуцил под торговой маркой Лейкеран , продаваемый, среди прочего, , представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы . [2] Для ХЛЛ это предпочтительный метод лечения. [3] Его дают через рот . [3]
Общие побочные эффекты включают подавление функции костного мозга . [3] Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный долгосрочный риск развития рака , бесплодия и аллергических реакций . [3] Использование во время беременности часто приводит к вреду для ребенка. [3] Хлорамбуцил относится к семейству лекарств алкилирующих агентов . [3] Он работает, блокируя образование ДНК и РНК . [3]
Хлорамбуцил был одобрен для медицинского применения в США в 1957 году. [3] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4] [5] Первоначально его делали из азотистого иприта . [3]
Медицинское использование
[ редактировать ]В настоящее время хлорамбуцил используется в основном при хроническом лимфоцитарном лейкозе, поскольку он хорошо переносится большинством пациентов, хотя хлорамбуцил в значительной степени заменен флударабином в качестве лечения первой линии у более молодых пациентов. [6] Его можно использовать для лечения некоторых типов неходжкинской лимфомы , макроглобулинемии Вальденстрема , истинной полицитемии , трофобластических новообразований и рака яичников . Кроме того, он также использовался в качестве иммунодепрессанта при различных аутоиммунных и воспалительных состояниях, таких как нефротический синдром .
Побочные эффекты
[ редактировать ]Подавление функции костного мозга ( анемия , нейтропения , тромбоцитопения ) является наиболее частым побочным эффектом хлорамбуцила. При отмене препарата этот побочный эффект обычно обратим. Как и многие алкилирующие агенты , хлорамбуцил связан с развитием других форм рака.
Менее часто встречающиеся побочные эффекты включают в себя:
- Желудочно-кишечные расстройства ( тошнота , рвота , диарея и язвы в ротовой полости ).
- Центральная нервная система : судороги, тремор, мышечные подергивания, спутанность сознания, возбуждение, атаксия и галлюцинации.
- Кожные реакции
- Гепатотоксичность
- Бесплодие
- Выпадение волос
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Хлорамбуцил оказывает противораковое действие, препятствуя репликации ДНК и повреждая ДНК в клетке. Повреждение ДНК вызывает остановку клеточного цикла и клеточный апоптоз посредством накопления цитозольного р53 и последующей активации Bcl-2-ассоциированного белка X , промотора апоптоза. [7] [8] [9]
Хлорамбуцил алкилирует и сшивает ДНК на всех фазах клеточного цикла, вызывая повреждение ДНК тремя различными методами образования ковалентного аддукта с двойной спиралью ДНК: [10] [11] [12]
- Присоединение алкильных групп к основаниям ДНК, что приводит к фрагментации ДНК ферментами репарации в их попытках заменить алкилированные основания, предотвращая синтез ДНК и транскрипцию РНК из пораженной ДНК.
- Повреждение ДНК за счет образования поперечных связей, которые препятствуют разделению ДНК для синтеза или транскрипции.
- Индукция неправильного спаривания нуклеотидов, приводящая к мутациям.
Точные механизмы, с помощью которых хлорамбуцил убивает опухолевые клетки, еще полностью не изучены.
Ограничения биодоступности
[ редактировать ]Недавнее исследование показало, что хлорамбуцил детоксицируется человеческой глутатионтрансферазой Pi (GST P1-1), ферментом, который часто обнаруживается в сверхэкспрессии в раковых тканях. [13]
Это важно, поскольку хлорамбуцил как электрофил становится менее реакционноспособным за счет конъюгации с глутатионом, что делает препарат менее токсичным для клетки.
Как показано выше, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, катализируемый hGSTA 1-1, что приводит к образованию моноглутатионильного производного хлорамбуцила.
Химия
[ редактировать ]Хлорамбуцил представляет собой кристаллический или гранулированный порошок от белого до бледно-бежевого цвета со слабым запахом. При нагревании до разложения выделяет очень токсичные пары хлористого водорода и оксидов азота. [12]
История
[ редактировать ]Азотные иприты возникли в результате дериватизации сернистого иприта после того, как у военнослужащих, подвергшихся его воздействию во время Первой мировой войны, наблюдалось снижение количества лейкоцитов. [14] Поскольку сернистый иприт был слишком токсичен для использования на людях, Гилман предположил, что за счет снижения электрофильности агента, что делало его высокохимически реактивным по отношению к группам, богатым электронами, можно было получить менее токсичные лекарства. С этой целью он создал менее электрофильные аналоги, заменив серу на азот, что привело к образованию азотистых ипритов. [15]
Обладая приемлемым терапевтическим индексом у человека, азотистые иприты были впервые внедрены в клинику в 1946 году. [16] Первыми были разработаны алифатические иприты, такие как гидрохлорид мехлорэтамина (гидрохлорид мустина), который до сих пор используется в клинике.
В 1950-х годах ароматические иприты, такие как хлорамбуцил, были представлены как менее токсичные алкилирующие агенты, чем алифатические азотистые иприты, которые оказались менее электрофильными и медленнее реагируют с ДНК. Кроме того, эти агенты можно вводить перорально, что является существенным преимуществом.
Хлорамбуцил был впервые синтезирован Everett et al. [7]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Хлорамбуцил» . Национальный институт рака . 17 сентября 2014 года. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 19 декабря 2016 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я «Хлорамбуцил» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2021 г.). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
- ^ Рай К.Р., Петерсон Б.Л., Аппельбаум Ф.Р., Колитц Дж., Элиас Л., Шеперд Л. и др. (декабрь 2000 г.). «Флударабин по сравнению с хлорамбуцилом в качестве первичной терапии хронического лимфоцитарного лейкоза» . Медицинский журнал Новой Англии . 343 (24): 1750–1757. дои : 10.1056/NEJM200012143432402 . ПМИД 11114313 .
- ^ Jump up to: а б «Информация о препарате Лейкеран (хлорамбуцил): описание, отзывы пользователей, побочные эффекты препарата, взаимодействие – информация о назначении в RxList» . RxList . Архивировано из оригинала 22 декабря 2015 г. Проверено 21 декабря 2015 г.
- ^ «Хлорамбуцил – Новости CancerConnect» . Новости РакКоннект . Архивировано из оригинала 22 декабря 2015 г. Проверено 21 декабря 2015 г.
- ^ «Таблетки Лейкеран (хлорамбуцил)» (PDF) . ГлаксоСмитКляйн . Архивировано (PDF) из оригинала 22 декабря 2015 г. – на сайте emOnc.org – Бесплатный справочник по гематологии/онкологии.
- ^ «Хлорамбуцил» . Наркобанк . Архивировано из оригинала 3 января 2017 г.
- ^ Ди Антонио М., Маклаки К.И., Баласубраманян С. (апрель 2014 г.). «Перепрограммирование механизма действия хлорамбуцила путем связывания с лигандом G-квадруплекса» . Журнал Американского химического общества . 136 (16): 5860–5863. дои : 10.1021/ja5014344 . ПМК 4132976 . ПМИД 24697838 .
- ^ Jump up to: а б «Хлорамбуцил | C14H19Cl2NO2» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 22 декабря 2015 г. Проверено 21 декабря 2015 г.
- ^ Паркер Л.Дж., Чикконе С., Итальяно Л.С., Примавера А., Окли А.Дж., Мортон С.Дж. и др. (июнь 2008 г.). «Противораковый препарат хлорамбуцил как субстрат человеческого полиморфного фермента глутатионтрансферазы P1-1: кинетические свойства и кристаллографическая характеристика аллельных вариантов». Журнал молекулярной биологии . 380 (1): 131–144. дои : 10.1016/j.jmb.2008.04.066 . hdl : 2108/101037 . ПМИД 18511072 .
- ^ Нидл С., Терстон Д.Э. (2006). «Химические подходы к открытию и развитию рака: интуиция и химия» . Медкейп . Архивировано из оригинала 23 июня 2014 г. Проверено 24 ноября 2016 г.
- ^ Гилман А.Г., Ралл Т.В., Нис А.С., Тейлор П. (1990). Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии» . Нью-Йорк: Пергамон.
- ^ Анслоу В.П., Карновский Д.А. (май 1948 г.). «Внутривенная, подкожная и кожная токсичность бис (бета-хлорэтил) сульфида (иприта) и его различных производных». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 93 (1): 1–9. ПМИД 18865181 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Лейкеран (сайт производителя)
- «Хлорамбуцил» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
