✖


Jump to content

Селинексор

Селинексор
Скелетная формула селинексора
Клинические данные
Торговые названия Хповио, Нексповио
Другие имена КПТ-330
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а619044
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : Д [ 1 ] [ 2 ]
  • Следует избегать использования
Маршруты
администрация 		Через рот
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Связывание с белками 95%
Метаболизм печени Окисление , глюкуронидация и конъюгация с помощью CYP3A4 , UGT и GST.
Период полувыведения 6–8 часов
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
Лекарственный Банк
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула С 17 Ч 11 Ж 6 Н 7 О
Молярная масса 443.313  g·mol −1
3D model ( JSmol )

Селинексор, под торговой маркой Xpovio продаваемый, среди прочего, , представляет собой селективный ингибитор ядерного экспорта, используемый в качестве противоракового лекарства . Он работает, блокируя действие экспортаина 1. [ 6 ] и, таким образом, блокируя транспорт нескольких белков, участвующих в росте раковых клеток, из ядра клетки в цитоплазму , что в конечном итоге останавливает клеточный цикл и приводит к апоптозу . [ 8 ] Это первый препарат с таким механизмом действия . [ 9 ] [ 10 ]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту (плохое самочувствие), рвоту, снижение аппетита, потерю веса, диарею, усталость, тромбоцитопению (низкое количество тромбоцитов), анемию (низкое количество эритроцитов), низкий уровень лейкоцитов и гипонатриемия (низкий уровень натрия в крови). [ 6 ]

(FDA) предоставило селинексору ускоренное одобрение США В июле 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для использования в сочетании с кортикостероидом дексаметазоном для лечения взрослых с рецидивирующей рефрактерной множественной миеломой (RRMM), которые ранее получили как минимум четыре курса терапии и у которых заболевание устойчиво к нескольким другим формам лечения, включая как минимум два ингибитора протеасом, как минимум два иммуномодулирующих агента и анти-CD38. моноклональное антитело. [ 11 ] В декабре 2020 года FDA одобрило селинексор в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых с множественной миеломой, получивших хотя бы один предшествующий курс лечения. [ 12 ] В клинических исследованиях это было связано с высокой частотой серьезных побочных эффектов, включая низкое количество тромбоцитов и низкий уровень натрия в крови . [ 10 ] [ 13 ] [ 14 ]

США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) считает его первым в своем классе лекарством . [ 15 ] Селинексор был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в марте 2021 года. [ 6 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Селинексор одобрен в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых с множественной миеломой, получивших хотя бы один предшествующий курс лечения. [ 12 ] Селинексор также одобрен для использования в сочетании со стероидом дексаметазоном у людей с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой , которые ранее получали как минимум четыре терапии и чье заболевание рефрактерно к как минимум двум ингибиторам протеосом, как минимум к двум иммуномодулирующим агентам и анти- моноклональное антитело CD38 (так называемая «четверо-рефрактерная» или «пента-рефрактерная» миелома), [ 16 ] для которых нет других вариантов лечения. [ 10 ] [ 13 ] Это первый препарат, одобренный по данному показанию. [ 17 ]

США В июне 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило дополнительные показания для селинексора для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL), не указанной иным образом, включая DLBCL, возникающую из фолликулярной лимфомы, после как минимум две линии системной терапии. [ 18 ]

В Европейском Союзе селинексор показан в сочетании с дексаметазоном для лечения множественной миеломы у взрослых, которые ранее получали как минимум четыре курса лечения и чье заболевание рефрактерно к как минимум двум ингибиторам протеасом, двум иммуномодулирующим агентам и моноклональному антителу против CD38. и которые продемонстрировали прогрессирование заболевания на последней терапии. [ 6 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

В клиническом исследовании (исследование BOSTON), использовавшемся для подтверждения одобрения FDA у пациентов с множественной миеломой после как минимум одной предшествующей терапии (селинексор один раз в неделю в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном один раз в неделю), наиболее частыми побочными реакциями были цитопения и с желудочно-кишечными и конституциональными симптомами и соответствовали ранее сообщенным в других исследованиях селинексора. Большинство побочных реакций можно было контролировать с помощью изменения дозы и/или стандартной поддерживающей терапии. Наиболее частыми негематологическими побочными реакциями были утомляемость (59%), тошнота (50%), снижение аппетита (35%) и диарея (32%), и в основном это были явления 1 и 2 степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями 3 и 4 степени тяжести были тромбоцитопения (43%), лимфопения (38%), утомляемость (28%) и анемия (17%). [ 19 ]

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥20%) у людей с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL), исключая лабораторные отклонения, были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, снижение веса, запор, рвота и лихорадка. [ 18 ] Лабораторные отклонения 3-4 степени в ≥15% включали тромбоцитопению, лимфопению, нейтропению, анемию и гипонатриемию. [ 18 ] Серьезные побочные реакции возникли у 46% людей, чаще всего в результате инфекции. [ 18 ] Тромбоцитопения была основной причиной изменения дозы. [ 18 ] Желудочно-кишечная токсичность развилась у 80% людей, а гипонатриемия любой степени - у 61%. [ 18 ] Центральные неврологические побочные реакции наблюдались у 25% людей, включая головокружение и изменения психического статуса. [ 18 ]

Информация о назначении содержит предупреждения и меры предосторожности в отношении тромбоцитопении, нейтропении, желудочно-кишечной токсичности, гипонатриемии, серьезных инфекций, неврологической токсичности и токсичности для эмбриона и плода. [ 18 ] [ 5 ]

Механизм действия

[ редактировать ]
Схематическая иллюстрация Рана цикла ядерного транспорта . Селинексор ингибирует этот процесс на рецепторе ядерного экспорта (вверху справа).

Как и другие селективные ингибиторы ядерного экспорта (SINE), селинексор действует путем связывания с экспортином 1 (также известным как XPO1 или CRM1). XPO1 представляет собой кариоферин , который осуществляет ядерный транспорт нескольких белков, включая супрессоры опухолей , онкогены и белки, участвующие в регулировании роста клеток, из ядра клетки в цитоплазму ; он часто сверхэкспрессируется , и его функция неправильно регулируется при некоторых типах рака. [ 8 ] Ингибируя белок XPO1, SINE приводят к накоплению опухолевых супрессоров в ядре злокачественных клеток и снижают уровни онкогенных продуктов, которые стимулируют пролиферацию клеток. В конечном итоге это приводит к остановке клеточного цикла и гибели раковых клеток в результате апоптоза . [ 8 ] [ 9 ] [ 5 ] In vitro этот эффект, по-видимому, затрагивал нормальные (незлокачественные) клетки. [ 8 ] [ 20 ]

Ингибирование XPO1 влияет на множество различных клеток организма, что может объяснить частоту побочных реакций на селинексор. [ 9 ] Тромбоцитопения, например, представляет собой механистический и дозозависимый эффект, возникающий потому, что селинексор вызывает накопление транскрипционного фактора STAT3 в ядре гемопоэтических стволовых клеток , предотвращая их дифференцировку в зрелые мегакариоциты (клетки, продуцирующие тромбоциты) и, таким образом, замедляя выработку тромбоцитов. новые тромбоциты. [ 9 ]

Химия

[ редактировать ]

Селинексор — это полностью синтетическое низкомолекулярное соединение, разработанное с помощью структурно-ориентированного процесса разработки лекарств, известного как индуцированная стыковка . Он связывается с остатком цистеина в сигнальной канавке ядерного экспорта экспортина 1. Хотя эта связь является ковалентной , она медленно обратима . [ 8 ]

История

[ редактировать ]

Селинексор был разработан Karyopharm Therapeutics, фармацевтической компанией, специализирующейся на разработке лекарств, нацеленных на ядерный транспорт . Он был одобрен в США в июле 2019 года. [ 21 ] [ 11 ] [ 22 ] на основе одногруппового клинического исследования фазы IIb. FDA решило предоставить ускоренное одобрение, несмотря на предыдущую рекомендацию группы Консультативного комитета FDA, которая проголосовала 8–5 за отсрочку одобрения препарата до тех пор, пока не станут известны результаты продолжающегося исследования фазы III. [ 10 ]

Селинексор в сочетании с дексаметазоном получил ускоренную регистрацию и получил статус орфанного препарата . [ 11 ] FDA предоставило одобрение Xpovio компании Karyopharm Therapeutics. [ 11 ]

США В июне 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило дополнительные показания для селинексора для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL), не указанной иным образом, включая DLBCL, возникающую из фолликулярной лимфомы, после как минимум две линии системной терапии. [ 18 ]

Одобрение было основано на результатах SADAL (KCP-330-009; NCT02227251), многоцентрового одногруппового открытого исследования с участием участников с DLBCL после двух-пяти системных схем. [ 18 ] Участники получали селинексор по 60 мг перорально в первый и третий дни каждой недели. [ 18 ]

В декабре 2020 года FDA расширило одобренные показания к применению селинексора, включив в него его комбинацию с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы один курс лечения.

Общество и культура

[ редактировать ]
[ редактировать ]

28 января 2021 г. Комитет по лекарственным препаратам для применения человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендовав выдать условное регистрационное удостоверение на лекарственный препарат Nexpovio, предназначенный для лечения рецидивирующих и рефрактерных заболеваний. множественная миелома. [ 23 ] Заявителем данного лекарственного средства является компания Karyopharm Europe GmbH. [ 23 ] Селинексор был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в марте 2021 года. [ 6 ]

Исследовать

[ редактировать ]

Под кодовым названием KPT-330 селинексор был протестирован на нескольких доклинических моделях рака на животных, включая рак поджелудочной железы , рак молочной железы , немелкоклеточный рак легких , лимфомы , а также острые и хронические лейкозы . [ 24 ] На людях ранние клинические испытания (фаза I) были проведены при неходжкинской лимфоме , бластном кризе и широком спектре распространенных или рефрактерных солидных опухолей, включая рак толстой кишки , рак головы и шеи , меланому , рак яичников и рак простаты. . [ 24 ] сострадательном применении у пациентов с острым миелоидным лейкозом . Также сообщалось о [ 24 ]

Ключевым клиническим исследованием, которое послужило подтверждением одобрения селинексора для людей с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, было открытое исследование с участием 122 пациентов, известное как исследование STORM. [ 5 ] Все включенные в исследование пациенты получали в среднем семь предшествующих схем лечения, включая традиционную химиотерапию , таргетную терапию бортезомибом ( , карфилзомибом , леналидомидом , помалидомидом и моноклональными антителами ; даратумумаб или изатуксимаб ) [ 16 ] почти все они также перенесли трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток , но заболевание продолжало прогрессировать. [ 5 ] Общий процент ответов составил 26%, включая два строгих полных ответа; У 39% пациентов был минимальный ответ или лучше. Медиана продолжительности ответа составила 4,4 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования — 3,7 месяца, а медиана общей выживаемости — 8,6 месяца. [ 25 ]

По состоянию на 2019 год испытания фазы I/II и III продолжаются. [ 10 ] [ 24 ] [ 26 ] включая использование селинексора при других видах рака и в сочетании с другими препаратами, применяемыми при множественной миеломе. [ 9 ]

В ноябре 2020 года в журнале The Lancet были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного исследования фазы III (NCT03110562), в котором оценивались 402 участника с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали от одной до трех линий терапии. [ 27 ] Целью исследования было сравнение эффективности, безопасности и некоторых параметров качества жизни, связанных со здоровьем, при приеме селинексора один раз в неделю в сочетании с препаратом Velcade® (бортезомиб) один раз в неделю плюс низкие дозы дексаметазона (SVd) и препаратом Velcade® плюс два раза в неделю. низкие дозы дексаметазона (Vd). Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), а ключевыми вторичными конечными точками были общая частота ответа (ЧОО), частота периферической нейропатии и другие. Кроме того, исследование BOSTON позволило пациентам из контрольной группы Vd перейти в группу SVd после объективного (количественного) прогрессирования заболевания, подтвержденного Независимым обзорным комитетом (IRC). Исследование BOSTON проводилось в более чем 150 клинических центрах по всему миру.

Хотя в исследовании участвовала одна из самых высоких долей пациентов с цитогенетикой высокого риска (~50%) по сравнению с другими исследованиями на основе Velcade при ранее леченной миеломе, медиана ВБП в группе SVd составила 13,93 месяца по сравнению с 9,46 месяца в группе SVd. Группа Vd, что представляет собой увеличение медианы ВБП на 4,47 месяца (47%) (отношение рисков [HR] = 0,70; p = 0,0075). Группа SVd также продемонстрировала значительно большую ЧОО по сравнению с группой Vd (76,4% против 62,3%, p=0,0012). Пациенты, которые ранее получали только одну линию терапии, также продемонстрировали более высокий ЧОО в группе SVd по сравнению с группой Vd (80,8% против 65,7%, p=0,0082). Важно отметить, что терапия SVd по сравнению с терапией Vd показала стабильное преимущество PFS и более высокую ЧОО в нескольких важных подгруппах. [ 27 ]

В 2020 году селинексор прошел клинические испытания для лечения COVID-19 . [ 28 ] В этом рандомизированном плацебо-контролируемом слепом исследовании 2-й фазы под названием XPORT-CoV-1001 с общим числом участников 190 с тяжелой формой COVID-19 лечение селинексором привело к более высокой смертности (16% против 9%) и более серьезным нежелательным явлениям. (23% против 16%), чем плацебо. [ 29 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б «Xpovio APMDS» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 24 марта 2022 г. Проверено 4 апреля 2022 г.
  2. ^ «Обновления базы данных о назначении лекарственных средств при беременности» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 декабря 2022 г. Проверено 2 января 2023 г.
  3. ^ «Краткая основа решения – Xpovio» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 28 ноября 2022 г.
  4. ^ «Монография о продукте» (PDF) . hres.ca. ​Проверено 24 марта 2024 г.
  5. ^ Jump up to: а б с д и «Эксовио-селинексор таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . 19 августа 2019 года. Архивировано из оригинала 29 августа 2021 года . Проверено 20 ноября 2019 г.
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж «Нексповио ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 25 января 2021 года. Архивировано из оригинала 2 июня 2021 года . Проверено 27 мая 2021 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  7. ^ «Информация о продукте Nexpovio» . Союзный реестр лекарственных средств . Проверено 3 марта 2023 г.
  8. ^ Jump up to: а б с д и Фунг ХИ, Чук Ю.М. (август 2014 г.). «Атомные основы распознавания, высвобождения и ингибирования CRM1-груза» . Семинары по биологии рака . 27 : 52–61. doi : 10.1016/j.semcancer.2014.03.002 . ПМК   4108548 . ПМИД   24631835 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и Ганди У.Х., Сенапедис В., Балоглу Э., Унгер Т.Дж., Чари А., Фогль Д., Корнелл РФ (май 2018 г.). «Клинические последствия направленного XPO1-опосредованного ядерного экспорта при множественной миеломе» . Клиническая лимфома, миелома и лейкемия . 18 (5): 335–345. дои : 10.1016/j.clml.2018.03.003 . ПМИД   29610030 .
  10. ^ Jump up to: а б с д и Фейерштейн А (3 июля 2019 г.). «FDA одобрило новое лекарство от множественной миеломы, несмотря на опасения по поводу токсичности» . СТАТ . Архивировано из оригинала 25 сентября 2020 года . Проверено 6 июля 2019 г.
  11. ^ Jump up to: а б с д «FDA одобрило новый метод лечения рефрактерной множественной миеломы» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 3 июля 2019 года. Архивировано из оригинала 20 ноября 2019 года . Проверено 20 ноября 2019 г. Общественное достояние В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  12. ^ Jump up to: а б «Кариофарм объявляет об одобрении FDA XPOVIO® (селинексора) для лечения пациентов с множественной миеломой после как минимум одного предшествующего лечения» . Архивировано из оригинала 8 марта 2021 года . Проверено 21 декабря 2020 г. .
  13. ^ Jump up to: а б Малкахи Н. (3 июля 2019 г.). «FDA одобрило селинексор для лечения рефрактерной множественной миеломы» . Медскейп . Архивировано из оригинала 15 января 2021 года . Проверено 6 июля 2019 г.
  14. ^ «Снимки испытаний наркотиков: Xpovio» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 16 июля 2019 года. Архивировано из оригинала 20 ноября 2019 года . Проверено 20 ноября 2019 г. Общественное достояние В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  15. ^ «Разрешения на новую лекарственную терапию 2019» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 31 декабря 2019 года. Архивировано из оригинала 16 сентября 2020 года . Проверено 15 сентября 2020 г.
  16. ^ Jump up to: а б Чим К.С., Кумар С.К., Орловский Р.З., Кук Г., Ричардсон П.Г., Герц М.А. и др. (февраль 2018 г.). «Лечение рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы: новые агенты, антитела, иммунотерапия и многое другое» . Лейкемия . 32 (2): 252–262. дои : 10.1038/leu.2017.329 . ПМК   5808071 . ПМИД   29257139 .
  17. ^ Барретт Дж. (3 июля 2019 г.). «Новое лечение рефрактерной множественной миеломы получило одобрение FDA» . Аптека Таймс . Архивировано из оригинала 12 августа 2020 года . Проверено 7 июля 2019 г.
  18. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к «FDA одобрило селинексор для лечения рецидивирующего/рефрактерного диффузного крупноклеточного лизиса B-клеток» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 22 июня 2020 года. Архивировано из оригинала 12 августа 2020 года . Проверено 24 июня 2020 г. Общественное достояние В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  19. ^ «Архивная копия» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 28 июля 2021 года . Проверено 30 сентября 2022 г. {{cite web}}: CS1 maint: архивная копия в заголовке ( ссылка ) [ нужна полная цитата ]
  20. ^ Чен С., Сигел Д., Гутьеррес М., Джейкоби М., Хофмейстер С.С., Габраил Н. и др. (февраль 2018 г.). «Безопасность и эффективность селинексора при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема» . Кровь . 131 (8): 855–863. дои : 10.1182/blood-2017-08-797886 . ПМИД   29203585 .
  21. ^ «Пакет одобрения лекарств: Xpovio» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 26 июля 2019 года. Архивировано из оригинала 9 апреля 2021 года . Проверено 24 июня 2020 г.
  22. ^ «История одобрения Xpovio (селинексора) FDA» . Наркотики.com . 3 июля 2019 года. Архивировано из оригинала 9 июля 2019 года . Проверено 20 ноября 2019 г.
  23. ^ Jump up to: а б «Nexpovio: Ожидается решение ЕС» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 29 января 2021 года. Архивировано из оригинала 1 февраля 2021 года . Проверено 1 февраля 2021 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  24. ^ Jump up to: а б с д Парих К., Цан С., Сехри А., Лю Д. (октябрь 2014 г.). «Селективные ингибиторы ядерного экспорта (SINE) — новый класс противораковых средств» . Журнал гематологии и онкологии . 7:78 . дои : 10.1186/s13045-014-0078-0 . ПМК   4200201 . ПМИД   25316614 .
  25. ^ Чари А., Фогль Д.Т., Гавриатопулу М., Нука А.К., Йи А.Дж., Хафф К.А. и др. (август 2019 г.). «Оральный селинексор-дексаметазон при рефрактерной множественной миеломе тройного класса» . Медицинский журнал Новой Англии . 381 (8): 727–738. дои : 10.1056/NEJMoa1903455 . ПМИД   31433920 .
  26. ^ «Клинические испытания КПТ-330 ИЛИ Селинексора» . ClinicalTrials.gov . Архивировано из оригинала 29 августа 2021 года . Проверено 20 ноября 2019 г.
  27. ^ Jump up to: а б Гросицки С., Симонова М., Спицка И., Пур Л., Криачок И., Гавриатопулу М. и др. (ноябрь 2020 г.). «Прием селинексора, бортезомиба и дексаметазона один раз в неделю по сравнению с приемом бортезомиба и дексаметазона два раза в неделю у пациентов с множественной миеломой (БОСТОН): рандомизированное открытое исследование фазы 3». Ланцет . 396 (10262): 1563–1573. дои : 10.1016/S0140-6736(20)32292-3 . hdl : 2436/623569 . ПМИД   33189178 . S2CID   226308726 .
  28. ^ LVHN среди первых участников, протестировавших лекарство от рака в качестве лечения COVID-19. Архивировано 24 января 2021 г. на сайте Wayback Machine , веб-сайт больницы Lehigh Valley – Cedar Crest (LVHN), 7 мая 2020 г.
  29. ^ Номер клинического исследования NCT04349098 «Оценка активности и безопасности перорального селинексора у участников с тяжелой инфекцией COVID-19 (коронавирус)» на сайте ClinicalTrials.gov.
[ редактировать ]
  • «Селинексор» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Selinexor&oldid=1234800145"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: db3138a9425a052fd79b2bde8854ef2d__1721099340
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/db/2d/db3138a9425a052fd79b2bde8854ef2d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Selinexor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)