✖


Jump to content

Ингибитор топоизомеразы

Ингибиторы топоизомеразы представляют собой химические соединения, которые блокируют действие топоизомераз , которые делятся на два широких подтипа: топоизомеразы типа I (TopI) и топоизомеразы типа II (TopII). [1] [2] [3] Топоизомераза играет важную роль в клеточном воспроизводстве и организации ДНК, поскольку они опосредуют расщепление одно- и двухцепочечной ДНК для расслабления суперспиралей, распутывания катенанов и конденсации хромосом в эукариотических клетках. [1] [2] [3] Ингибиторы топоизомеразы влияют на эти важные клеточные процессы. топоизомеразами Некоторые ингибиторы топоизомеразы предотвращают разрывы цепей ДНК , в то время как другие, считающиеся ядами топоизомеразы, связываются с комплексами топоизомеразы-ДНК и предотвращают стадию повторного лигирования топоизомеразного механизма. [3] Эти комплексы топоизомеразы-ДНК-ингибитор являются цитотоксическими агентами, поскольку вызываемые ими невосстановленные одно- и двухцепочечные разрывы ДНК могут привести к апоптозу и гибели клеток. [2] [3] Из-за этой способности индуцировать апоптоз ингибиторы топоизомеразы приобрели интерес в качестве терапевтических средств против инфекционных и раковых клеток.

История

[ редактировать ]

В 1940-х годах большие успехи были достигнуты в области открытия антибиотиков такими исследователями, как Альберт Шац , Селман А. Ваксман и Х. Бойд Вудрафф , что побудило направить значительные усилия на поиск новых антибиотиков. [4] [5] [6] [7] Исследования по поиску антибиотиков и противораковых агентов в середине-конце 20 века пролили свет на существование множества уникальных семейств ингибиторов TopI и TopII, причем только в 1960-х годах были открыты классы камптотецина , антрациклина и эпиподофиллотоксина . [8] Знания о первых ингибиторах топоизомеразы и их медицинском потенциале в качестве противораковых препаратов и антибиотиков появились еще до открытия первой топоизомеразы ( омега-белок Escherichia. coli , TopI) Джимом Вангом в 1971 году. [9] [10] [11] В 1976 году Геллерт и др. подробно описал открытие бактериальной ДНК-гиразы TopII и обсудил ее ингибирование при введении в ингибиторы класса кумаринов и хинолонов , что вызвало больший интерес к антибиотикам и противоопухолевым средствам, нацеленным на топоизомеразу. [3] [12] Ингибиторы топоизомеразы использовались в качестве важных экспериментальных инструментов, которые способствовали открытию некоторых топоизомераз, поскольку хинолон- налидиксовая кислота помогла выяснить бактериальные белки TopII, с которыми она связывается. [11] Классы ингибиторов топоизомеразы были получены из самых разных источников, причем некоторые из них представляют собой натуральные продукты, впервые извлеченные из растений (камптотецин, [10] этопозид [13] ) или бактериальные образцы ( доксорубицин , [14] индолокарбазол [15] ), а другие имеют чисто синтетическое, часто случайное происхождение (хинолоны, [11] инденоизохинолин [16] ). После первоначальных открытий структуры этих классов были доработаны путем создания производных, чтобы создать более безопасные, эффективные и удобные в применении варианты. [10] [11] [16] [17] В настоящее время ингибиторы топоизомеразы занимают видное место среди антибиотиков и противораковых препаратов, активно применяемых в медицине, например, такие ингибиторы, как доксорубицин (антрациклин, ингибитор TopII [14] ), этопозид (ингибитор TopII [13] ), ципрофлоксацин (фторхинолон, ингибитор TopII [18] ) и иринотекан (производное камптотецина, ингибитор TopI [19] ) были включены в Модельный список основных лекарственных средств ВОЗ 2019 года. [20]

Ингибиторы топоизомеразы I

[ редактировать ]

Механизм

[ редактировать ]

TopI ослабляет сверхспирализацию ДНК во время репликации и транскрипции. [21] [2] В нормальных условиях TopI атакует остов ДНК, образуя временный промежуточный продукт Top I -ДНК, который обеспечивает вращение расщепленной цепи вокруг оси спирали. Затем TopI повторно лигирует расщепленную цепь, чтобы восстановить дуплексную ДНК. [22] [2] Лечение ингибиторами TopI стабилизирует промежуточный расщепляемый комплекс, предотвращая повторное лигирование ДНК и вызывая летальные разрывы цепей ДНК. [22] [23] Ингибиторы TopI, полученные из камптотецина, действуют путем образования тройного комплекса с TopI-ДНК и способны штабелироваться между парами оснований, которые фланкируют сайт расщепления, благодаря своей плоской структуре. [24] Нормальные клетки имеют несколько контрольных точек ДНК, которые могут инициировать удаление этих стабилизированных комплексов, предотвращая гибель клеток. Однако в раковых клетках эти контрольные точки обычно инактивированы, что делает их избирательно чувствительными к ингибиторам TopI. [22] [23] Некамптотецины, такие как инденоизохинолины и индолокарбазолы , также связываются с самим TopI, образуя водородные связи с остатками, которые обычно придают устойчивость к камптотецину. [24] Инденозиохинолины и индолокарбазолы также лишены лактонного кольца, присутствующего в камптотецине, что делает их более химически стабильными и менее склонными к гидролизу при биологическом pH. [22]

Противораковые препараты

[ редактировать ]

Камптотецины

[ редактировать ]

Камптотецин (CPT) впервые был получен из дерева Camptotheca acuminata , произрастающего в южном Китае. [25] [10] [26] Он был выделен в ходе поиска предшественников кортизона Министерством сельского хозяйства США (USDA) в конце 1950-х годов, а его противораковая активность была исследована в начале 1960-х годов доктором Джоном Хартвеллом и его командой в Национальном центре химиотерапии рака. [10] Клинические испытания в 1970-х годах превратили CPT в натриевую соль, чтобы повысить его растворимость, однако клинические испытания оказались безуспешными из-за токсичности соединения. [27] [28] [19] Лишь в 1985 году Сян и др. С помощью анализов релаксации топоизомеразы пришли к выводу, что противоопухолевая активность CPT обусловлена ​​его ингибирующей активностью TopI. [29] Кушман и др. (2000) упоминает, что из-за отсутствия наблюдаемого раскручивания ДНК в экспериментах с участием CPT и ингибитора TopI, не относящегося к CPT, инденоизохинолина, они полагали, что эти ингибиторы, вероятно, не действуют посредством механизма, включающего интеркаляцию ДНК . [16] Эта гипотеза была опровергнута, поскольку модели, основанные на рентгеновской кристаллографии, позволили визуализировать интеркаляцию ДНК ингибитора TopI. [30]

Одной из важных структурных особенностей CPT является его плоское пентациклическое кольцо и лактонное кольцо (E-кольцо). [31] Считается, что лактонное кольцо создает активную форму препарата, но оно часто склонно к гидролизу , что приводит к потере функции. [32] Открытие КПТ привело к синтезу трех его производных, одобренных в настоящее время FDA: топотекан (ТРТ), иринотекан и белотекан . [19] [33] ТРТ обычно используется для лечения рака яичников и мелкоклеточного рака легких (МРЛ), тогда как иринотекан, как известно, улучшает состояние при раке толстой кишки . [34] [19] Обычно ТПТ используется в сочетании с комбинацией таких препаратов, как циклофосфамид , доксорубицин и винкристин . [34] Было отмечено, что внутривенное лечение ТРТ имело такой же ответ и показатели выживаемости, что и пероральное лечение. [34] Кроме того, было показано, что лечение ТРТ с помощью лучевой терапии может улучшить выживаемость пациентов с метастазами в головной мозг . Белотекан – это недавнее производное КПТ, используемое для лечения МРЛ. [35] Несколько клинических испытаний производных КПТ, таких как гиматекан и силатекан, продолжаются. [35] В настоящее время силатекан находится на второй фазе исследования по лечению глиосаркомы у взрослых, не проходивших лечение бевацизумабом . [36]

Некамптотецины

[ редактировать ]

Несмотря на клинический успех многих производных КПТ, они требуют длительных инфузий, имеют низкую растворимость в воде и обладают множеством побочных эффектов, таких как временная дисфункция печени, тяжелая диарея и повреждение костного мозга. [28] Кроме того, наблюдалось увеличение количества наблюдаемых единичных мутаций, которые, как было показано, вызывают устойчивость TopI к CPT. [37] Таким образом, три клинически значимых ингибитора, не относящихся к CPT, — инденоизохинолин, фенантридины и индолокарбазолы — в настоящее время рассматриваются FDA в качестве возможных химиотерапевтических средств. [19] Среди ингибиторов, не относящихся к CPT, наиболее перспективными оказались индолкарбазолы. Эти ингибиторы обладают уникальными преимуществами по сравнению с CPT. Во-первых, они более химически стабильны из-за отсутствия лактонного Е-кольца. [19] Во-вторых, индолокарбазолы прикрепляются к TopI на разных участках ДНК. В-третьих, этот ингибитор обладает меньшей обратимостью, чем CPT. [38] Следовательно, им требуется более короткое время инфузии, поскольку комплекс ингибиторов TopI с меньшей вероятностью диссоциирует. [19] [38] В настоящее время клинические испытания проходят также несколько других индолкарбазолов. [39] Помимо индокарбазолов, топовале (ARC-111) считается одним из наиболее клинически разработанных фенантридинов . Они были многообещающими в борьбе с раком толстой кишки, но показали ограниченную эффективность против рака молочной железы. [40]

Первый член семейства ингибиторов топоизомеразы индолкарбазола, BE-13793C, был открыт в 1991 году Kojiri et al. [15] Он продуцируется стрептомицетом , подобным Streptoverticillium mobaraense , а анализы релаксации ДНК показали, что BE-13793C способен ингибировать как TopI, так и TopII. [15] Вскоре после этого было обнаружено больше вариантов индолкарбазола со специфичностью TopI. [41]

Кушман и др. (1978) подробно описывает открытие первого инденоизохинолина, индено[1,2-c]изохинолина (NSC 314622), которое было сделано случайно при попытке синтезировать нитидинхлорид, противораковый агент, который не ингибирует топоизомеразы. [16] [38] [42] Исследования противораковой активности инденоизохинолина прекратились до конца 90-х годов, поскольку возрос интерес к альтернативам класса CPT. [16] С тех пор работу по разработке эффективных производных возглавили такие исследователи, как доктор Марк Кушман из Университета Пердью и доктор Ив Помье из Национального института рака. [16] [43] [44] По состоянию на 2015 год индотекан (LMP-400) и индимиткан (LMP-776), производные индено[1,2-c]изохинолина, находились на первой фазе клинических испытаний для лечения рецидивирующих солидных опухолей и лимфом. [45] [46]

Ингибиторы топоизомеразы II

[ редактировать ]

Механизм

[ редактировать ]

TopII образует гомодимер , который функционирует путем расщепления двухцепочечной ДНК, накручивания второго дуплекса ДНК через разрыв и повторного лигирования нитей. [2] TopII необходим для пролиферации клеток и содержится в большом количестве в раковых клетках, что делает ингибиторы TopoII эффективными противораковыми методами лечения. [2] [23] Кроме того, некоторые ингибиторы, такие как хинолоны , фторхинолоны и кумарины , специфичны только к бактериальным топоизомеразам 2 типа ( TopoIV и гиразе ), что делает их эффективными антибиотиками. [47] [48] [7] Независимо от клинического применения ингибиторы TopoII классифицируются либо как каталитические ингибиторы, либо как яды. Каталитические ингибиторы TopoII связывают N-концевую субъединицу АТФазы TopoII, предотвращая высвобождение отдельных цепей ДНК из димера TopII. [49] Механизмы действия этих ингибиторов разнообразны. Например, ICRF-187 неконкурентно связывается с N-концевой АТФазой эукариотического TopoII, тогда как кумарины конкурентно связываются с АТФазой B-субъединицы гиразы. [7] [49] Альтернативно, яды TopoII вызывают летальные разрывы цепей ДНК, либо способствуя образованию ковалентных комплексов расщепления TopII-ДНК, либо ингибируя повторное лигирование расщепленной цепи. [23] некоторые яды, такие как доксорубицин , внедряются в разрыв цепи между парами оснований, которые фланкируют промежуточное соединение TopII-ДНК. Было предложено, что [50] Другие, такие как этопозид , взаимодействуют со специфическими аминокислотами в TopII, образуя стабильный тройной комплекс с промежуточным соединением TopII-ДНК. [51]

Антибиотики

[ редактировать ]

Аминокумарины

[ редактировать ]

Аминокумарины ( кумарины и симоциклиноны) и хинолоны представляют собой два основных класса ингибиторов TopII, которые действуют как антибиотики. [48] Аминокомарины можно разделить на две группы:

  1. Традиционный кумарин
  2. Симоциклионеры

Группа кумаринов, в которую входят новобиоцин и кумермицин , представляют собой натуральные продукты видов Streptomyces и нацелены на бактериальный фермент ДНК-гиразу (TopII). [7] [48] Механистически ингибитор связывается с субъединицей B гиразы (gyrB) и предотвращает активность АТФазы. [52] [7] [48] Это объясняется тем, что препарат создает стабильную конформацию фермента, который проявляет низкое сродство к АТФ, необходимому для сверхспирализации ДНК . [7] Предполагается, что препарат действует как конкурентный ингибитор . Таким образом, при высоких концентрациях АТФ превосходит препарат. [7] Одним из ограничений традиционных кумаринов является способность gyrB придавать устойчивость к антибиотикам из-за мутаций и, как следствие, снижать способность ингибитора связываться и вызывать гибель клеток. [48] [53]

Симоциклиноны представляют собой еще один класс антибиотиков TopII, но отличаются от аминокумаринов тем, что состоят как из аминокумаринов, так и из поликетидного элемента . Они также ингибируют способность ДНК-гиразы связываться с ДНК вместо ингибирования активности АТФазы и производят несколько классов антибиотиков. [30] Эти антибиотики делятся на две группы: актиномицин А и актиномицин В. [30] Было показано, что как актиномицин А, так и актиномицин В высокоэффективны в уничтожении грамположительных бактерий . Хотя симоциклиноны являются эффективными антибиотиками, исследования показали, что один штамм аймоциклионеров, S.bioticus, заставляет стрептомицеты вырабатывать антибиотики. [54]

Хинолоны

[ редактировать ]

Хинолоны являются одними из наиболее часто используемых антибиотиков при бактериальных инфекциях у людей и используются для лечения таких заболеваний, как инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, заболевания, передающиеся половым путем (ЗППП), туберкулез и некоторые инфекции сибирской язвы . [53] [30] [10] Предполагается, что эффективность хинолонов обусловлена ​​фрагментами хромосом, которые инициируют накопление активных форм кислорода , что приводит к апоптозу . [53] Хинолоны можно разделить на четыре поколения:

  1. Первое поколение: налидиксовая кислота. [11]
  2. Второе поколение: циноксацин , норфлоксацин , ципрофлоксацин. [11]
  3. Третье поколение: левофлоксацин , спарфлоксацин. [11]
  4. Четвертое поколение: моксифлоксацин. [11]

Первый хинолон был обнаружен в 1962 году Джорджем Лешером и его коллегами из компании Sterling Drug (ныне принадлежащей Sanofi) как примесь, собранная при производстве хлорохина , противомалярийного препарата. [13] [55] [47] Эта примесь была использована для разработки налидиксовой кислоты, которая стала клинически доступной в 1964 году. [13] Наряду с новой структурой и механизмом, перспективными оказались грамотрицательная активность налидиксовой кислоты, ее пероральное применение и относительно простой синтез (свойства, общие для хинолонов). [55] [11] Несмотря на эти особенности, из-за небольшого спектра действия его использовали исключительно для лечения инфекций мочевыводящих путей. [13] [55] [11] Препараты нового поколения классифицируются как фторхинолоны из-за добавления фтора и метилпиперазина , что позволяет улучшить нацеливание на гиразу (TopII). [10] Предполагается, что этот добавленный заместитель фтора способствует укладке оснований во время интеркаляции фторхинолона в расщепленную TopII ДНК путем изменения электронной плотности хинолонового кольца. [56] Первый представитель подкласса фторхинолонов, норфлоксацин, был открыт Когой и его коллегами из фармацевтической компании Kyorin в 1978 году. [11] Было обнаружено, что он обладает более высокой антиграмотрицательной активностью, чем стандартные хинолоны, и демонстрирует некоторые антиграмположительные эффекты. [55] Его уровень в сыворотке крови и способность проникать в ткани оказались низкими, и его затмила разработка ципрофлоксацина, фторхинолона с превосходным спектром активности. [47] Фторхинолоны доказали свою эффективность в отношении широкого спектра микробных мишеней, при этом некоторые препараты третьего и четвертого поколений обладают как антиграмположительными, так и антианарабическими свойствами. [11]

США В настоящее время Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) проинформировало общественность о восьми фторхинолонах нового поколения: моксифлоксацине, делафлоксацине, ципрофлоксацине, ципрофлоксацине пролонгированного действия, гемифлоксацине , левофлоксацине и офлоксацине . [18] Было замечено, что новые фторхинолоны могут вызывать гипогликемию , высокое кровяное давление и такие последствия для психического здоровья, как возбуждение, нервозность, ухудшение памяти и делирий. [57] [18]

Хотя хинолоны эффективны в качестве антибиотиков, их эффективность ограничена из-за накопления небольших мутаций и механизмов оттока нескольких лекарств , которые выкачивают нежелательные лекарства из клетки. [10] В частности, было показано, что более мелкие хинолоны связываются с высоким сродством в откачивающем насосе нескольких лекарств у Escherichia coli и Staphylococcus aureus . [58] [59] [19] Несмотря на способность хинолонов воздействовать на TopII, они также могут ингибировать TopIV в зависимости от микроорганизмов и типа хинолона. [10] обнаружение мутаций в регионе gyrB может вызвать устойчивость к антибиотикам на основе хинолонов. Кроме того, предполагается, что [10] [60] В частности, считается, что мутации от аспартата (D) к аспарагину (N) и от лизина (K) к глутаминовой кислоте (E) нарушают взаимодействия, приводя к некоторой потере третичной структуры. [10] [60]

Механически, поскольку это было опровергнуто, Shen et al. (1989) модель связывания хинолонового ингибитора предположила, что в каждом комплексе ДНКгираза-ДНК четыре молекулы хинолона связываются друг с другом посредством гидрофобных взаимодействий и образуют водородные связи с основаниями отдельных одноцепочечных сегментов ДНК. [11] [61] [56] Шен и др. основали свою гипотезу на наблюдениях относительно повышенного сродства и сайт-специфичности связывания хинолонов с одноцепочечной ДНК по сравнению с релаксированной двухцепочечной ДНК. [61] Модифицированная версия Shen et al. модель все еще считалась вероятным механизмом в середине-конце 2000-х годов, [11] [62] но модели стабильных промежуточных соединений комплекса ингибитор-ДНК-TopII, основанные на рентгеновской кристаллографии, разработанные в 2009 году, с тех пор противоречат этой гипотезе. [63] [56] Эта новая модель предполагает, что две молекулы хинолона интеркалируются в двух местах разрыва ДНК, созданных TopII, что соответствует гипотезе, предложенной Leo et al. (2005). [64] [56] [47]

Противораковая терапия

[ редактировать ]

Интеркалирующий яд

[ редактировать ]

Ингибиторы TopII имеют два основных обозначения: яды и каталитические ингибиторы. [65] [62] Яды TopII характеризуются способностью создавать необратимые ковалентные связи с ДНК. [62] Кроме того, яды TopII делятся на две группы: интеркалирующие и неинтеркалирующие яды. [62] [8] Семейство антрациклинов , один из наиболее распространенных в медицине типов интеркалирующих ядов, способно лечить различные виды рака благодаря разнообразию его производных и часто назначается в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. [14] [62]

Первый антрациклин ( доксорубицин ) был выделен из бактерий Streptomyces peucetius в 1960-х годах. [14] [17] Антрациклины состоят из ядра из четырех гексановых колец, два центральных из которых представляют собой хиноновое и гидрохиноновое кольца. Кольцо, прилегающее к гидрохинону, связано с двумя заместителями: сахаром даунозамина и карбонилом с различной боковой цепью. [17] В настоящее время в медицине используются четыре основных антрациклина:

  1. Доксорубицин
  2. Даунорубицин (предшественник доксорубицина)
  3. Эпирубицин (стереоизомер доксорубицина)
  4. Идарубицин (производное даунорубицина) [17]

Идарубицин способен легче проходить через клеточные мембраны, чем даунорубицин и доксорубицин, поскольку он содержит меньше полярных субъединиц, что делает его более липофильным . [17] [66] Предполагается, что доксорубицин, обладающий гидроксильной группой и метоксигруппой, отсутствующими в идарубицине, может образовывать агрегаты водородных связей с самим собой на поверхности фосфолипидных мембран, еще больше снижая его способность проникать в клетки. [66]

Несмотря на успех этих ядов, было показано, что яды взаимодействия имеют несколько ограничений, в том числе 1) слабый ингибиторный эффект небольших соединений 2) побочные эффекты антрациклинов, такие как повреждение мембран и вторичный рак из-за образования бескислородных радикалов 3) застойные явления сердечная недостаточность. [62] Образование вредных свободных радикалов кислорода, связанное с применением доксорубицина и других антрациклинов, частично связано с тем, что их хиноновая часть подвергается окислительно -восстановительным реакциям, опосредованным оксидоредуктазами , что приводит к образованию супероксидных анионов , перекиси водорода и гидроксильных радикалов . [17] [14] Путь митохондриальной цепи переноса электронов, содержащий НАДН-гидрогеназу, является одним из потенциальных инициаторов этих окислительно-восстановительных реакций. [17] Активные формы кислорода, образующиеся в результате подобных взаимодействий, могут мешать клеточным сигнальным путям, которые используют протеинкиназу А , протеинкиназу С и кальций/кальмодулин-зависимую протеинкиназу II (CaMKII), интегральную киназу, контролирующую каналы ионов кальция в кардиомиоцитах . [14]

Неинтеркалирующие яды

[ редактировать ]

Другая категория ядов TopII известна как неинтеркалирующие яды. Основными неинтеркалирующими ядами TopII являются этопозид и тенипозид . Эти неинтеркалирующие яды специфически воздействуют на прокариотический TopII в ДНК, блокируя транскрипцию и репликацию. [62] Исследования показали, что неинтеркалирующие яды играют важную роль в удержании ковалентных комплексов TopII-ДНК. [62] Этопозид, полусинтетическое производное эпиподофиллотоксина, обычно используется для изучения этого механизма апоптоза и включает:

  1. Этопозид
  2. Тенипозид

И этопозид, и тенипозид представляют собой встречающиеся в природе полусинтетические производные подофиллотоксинов и важные противораковые препараты, которые ингибируют активность TopII. [67] Этопозид синтезируется из экстрактов подофиллума, обнаруженного в североамериканском растении майской яблони и североамериканской мандрагоре. Более конкретно, подофиллотоксины представляют собой яды веретена , которые вызывают ингибирование митоза путем блокирования сборки митротрубочек. В связи с этим функция этопозида ингибирует развитие клеточного цикла на премитотической стадии (поздние S и G2) путем разрыва нитей ДНК посредством взаимодействия с ДНК и TopII или путем образования свободных радикалов . [13] [68] Этопозид оказался одним из наиболее активных препаратов при мелкоклеточном раке легких (МРЛ), раке яичка и злокачественной лимфоме . [ нужна ссылка ] Исследования показали, что некоторая основная терапевтическая активность препарата обнаружена при мелкоклеточной бронхогенной карциноме , злокачественных новообразованиях зародышевых клеток, остром нелимфоцитарном лейкозе, болезни Ходжкина и неходжкинской лимфоме. [69] Кроме того, исследования показали, что при лечении производными этопозида противолейкозная доза-эффект отличается от реакции на нормальные кроветворные элементы. Этопозид является препаратом, в значительной степени зависящим от графика приема, его обычно назначают перорально, и для эффективного лечения рекомендуется принимать двойную дозу. [13] [68] Однако при селективной дозировке лечение этопозидом является дозолимитирующим, вызывая токсические эффекты, такие как миелосупрессия (лейкопения), и в первую очередь гематологические. [13] [69] Кроме того, около 20-30% пациентов, принимающих рекомендуемую дозу, могут иметь гематологические симптомы, такие как алопеция , тошнота, рвота и стоматит. [13] Несмотря на побочные эффекты, этопозид продемонстрировал активность при многих заболеваниях и может способствовать комбинированным схемам химиотерапии при этих заболеваниях, связанных с раком. [13]

Точно так же тенипозид — еще один препарат, помогающий лечить лейкемию. Тенипозид действует очень похоже на этопозид в том смысле, что они оба фазоспецифичны и действуют во время поздней S и ранней G2 фаз клеточного цикла. [70] Однако тенипозид более связывается с белками, чем этопозид. [70] Кроме того, тенипозид обладает более высоким поглощением, более высокой эффективностью и большей аффинностью связывания с клетками по сравнению с этопозидом. Исследования показали, что тенипозид является активным противоопухолевым средством и использовался в клинических условиях для оценки эффективности тенипозида. [70] В исследовании, проведенном Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) и Кооперативной группой по борьбе с раком легких (LCCG), результаты токсичности тенипозида выявили гематологические и легкие симптомы, сходные с таковыми у этопозида. [70] Однако исследование показало, что результаты лечения пациентов с метастазами МРЛ в головной мозг имели низкие показатели выживаемости и улучшения. [70]

Мутации

[ редактировать ]

Хотя функция ядов TopII до конца не изучена, есть свидетельства того, что существуют различия в структурной специфичности между интеркалирующими и неинтеркалирующими ядами. Известно, что различия между двумя классификациями ядов заключаются в их биологической активности и ее роли в образовании ковалентных комплексов TopII-ДНК. [71] Более конкретно, это различие возникает между каркасом хромофора и парами оснований ДНК. [71] В результате их структурной специфичности наблюдаются небольшие различия в химической амплификации между антибиотиками. [71] Таким образом, это дает объяснение тому, почему эти препараты проявляют различия в клинической активности у пациентов. [71]

Несмотря на разницу в структурной специфичности, они оба имеют мутации, которые приводят к устойчивости к противораковым лекарствам. [71] Что касается интеркалирующих ядов, то обнаружено, что в семействе антрациклинов наблюдаются рецидивирующие соматические мутации . [72] Исследования показали, что в ДНК-метилтрансферазе 3А (DNMT3A) наиболее частая мутация наблюдается в аргинине 882 (DNMT3AR882). [72] Эта мутация влияет на пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), первоначально реагируя на химиотерапию, но впоследствии рецидивируя. [72] Персистенция клеток DNMT3AR882 индуцирует экспансию гемопоэтических стволовых клеток и способствует устойчивости к антрациклиновой химиотерапии. [72]

Хотя не было проведено достаточно исследований конкретных мутаций, возникающих среди неинтеркалирующих ядов, в некоторых исследованиях были представлены данные об устойчивости к этопозиду, особенно в клетках лейкемии человека (HL-60). [73] Р. Ганапати и др. сообщили, что изменение активности TopII, а также снижение накопления препарата влияют на устойчивость опухолевых клеток к эпиподофиллотоксинам и антрациклинам. [14] Было высказано предположение, что уровень активности TopII является важным фактором, определяющим чувствительность к лекарственным средствам. [74] Это исследование также показало, что гипофосфорилирование TopII в клетках HL-60 при обработке хелатором кальция (1,2-бис-(2-аминофенокси)этан-N,N,N',N'-ацетоксиметиловый эфир тетрауксусной кислоты) приводит к > 2-кратное снижение образования расщепляемых комплексов ДНК, индуцированных этопозидом. [14] Ученые указали, что это может быть правдоподобной связью между лекарственной устойчивостью к этопозиду и гипофосфорилированием клеток HL-60. [14] Кроме того, исследование, опубликованное Yoshihito Matsumoto et al. показали частоту мутаций и делеций в мРНК TopIIα линий клеток, устойчивых к этопозиду и м-амсакрину (mAMSA). [75] TopIIα продемонстрировал снижение активности и экспрессии, а также повышение уровня белка множественной лекарственной устойчивости (MRP). В результате это уменьшило внутриклеточную мишень для этопозида и других ядов TopII. [75] Кроме того, было обнаружено, что фосфорилирование TopIIα из резистентных клеток было более гипофосфорилированным по сравнению с родительскими клетками, а также потеря сайтов фосфорилирования, расположенных в С-концевом домене. [75] В других источниках наблюдалась такая же тенденция и сообщалось о гиперфосфорилировании TopII в клетках, устойчивых к этопозиду, и о том, что TopIIα, расположенный в этих устойчивых к этопозиду клетках, имеет мутацию аминокислотных остатков Ser861-Phe. [74]

Каталитические ингибиторы

[ редактировать ]

Каталитические ингибиторы являются еще одной основной идентификацией ингибиторов TopII. Обычными каталитическими ингибиторами являются соединения бисдиоксопиперазина, которые иногда действуют конкурентно против ядов TopII. Они действуют, воздействуя на ферменты внутри клетки, ингибируя таким образом генетические процессы, такие как репликация ДНК и динамика хромосом. [76] Кроме того, каталитические яды могут влиять на АТФазу и проходы цепей ДНК, что приводит к стабилизации промежуточного ковалентного комплекса ДНК. [77] Благодаря этим уникальным функциям исследования показали, что бис(2,6-диоксопиперазины) потенциально могут решить проблемы сердечной токсичности, вызванной противоопухолевыми антибиотиками. [78] Кроме того, в доклинических и клинических условиях бис(2,6-диоксопиперазины) используются для уменьшения побочных эффектов ядов TopII. [78] Обычными каталитическими ингибиторами, нацеленными на TopII, являются дексразоксан , новобиоцин , мербарон и антрициклин-акларубицин.

  1. Дексразоксан
  2. Новобиоцин
  3. Мербарон
  4. Антрициклин акларубицин

Дексразоксан, также известный как ICRF-187, в настоящее время является единственным клинически одобренным препаратом, используемым у онкологических больных для воздействия и предотвращения антрициклин-опосредованной кардиотоксичности , а также предотвращения повреждений тканей после экстравазации антроциклинов. [79] [80] Дексразоксан ингибирует TopII и его влияние на регуляцию гомеостаза железа. [80] Дексразоксан представляет собой бисдиоксопиперазин, обладающий железохелатирующим, химиопротекторным , кардиопротекторным и противоопухолевым действием. [81]

Новобиоцин также известен как катомицин, альбамицин или стрептонивицин и представляет собой соединение аминокумаринового антибиотика, которое связывается с ДНК-гиразой и ингибирует активность АТФазы. [82] Он действует как конкурентный ингибитор и специфически ингибирует Hsp90 и TopII. [83] Новобиоцин исследовался и использовался в клинических испытаниях метастатического рака молочной железы , клеток немелкого рака легких и лечения псориаза в сочетании с налидиксовой кислотой . Кроме того, его регулярно используют для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями . [84] Новобиоцин является производным кумарина, и структура новобиоцина аналогична структуре кумарина .

Синтетическая летальность с недостаточной экспрессией WRN

[ редактировать ]

Синтетическая летальность возникает, когда сочетание нарушений экспрессии двух или более генов приводит к гибели клеток, тогда как дефицит экспрессии только одного из этих генов не приводит. Дефициты могут возникнуть в результате мутаций, эпигенетических изменений или ингибиторов генов. Синтетическая летальность при применении ингибитора топоизомеразы иринотекана, по-видимому, возникает при его назначении онкологическим больным с недостаточной экспрессией гена репарации ДНК WRN . [ нужна ссылка ]

Анализ 630 первичных опухолей человека в 11 тканях показывает, что гиперметилирование WRN промотора CpG-островка (с потерей экспрессии белка WRN) является частым событием онкогенеза. [85] WRN подавляется примерно в 38% случаев колоректального рака и немелкоклеточного рака легких , а также примерно в 20% случаев рака желудка , рака простаты , рака молочной железы , неходжкинских лимфом и хондросарком , а также на значительных уровнях при других видах рака. оценено. Протеиновая хеликаза WRN репарации важна для гомологичной рекомбинационной репарации ДНК, а также играет роль в негомологичного соединения концов ДНК и репарации ДНК с вырезанием оснований . [86]

Ретроспективное исследование 2006 года с длительным клиническим наблюдением было проведено среди пациентов с раком толстой кишки, получавших ингибитор топоизомеразы иринотекан . В этом исследовании у 45 пациентов были гиперметилированные WRN промоторы гена , а у 43 пациентов — неметилированные промоторы WRN . [85] Иринотекан оказался более эффективным для пациентов с гиперметилированными промоторами WRN (выживаемость 39,4 мес), чем для пациентов с неметилированными промоторами WRN (выживаемость 20,7 мес). Таким образом, ингибитор топоизомеразы оказался особенно летальным с синтетической точки зрения при недостаточной экспрессии WRN . Дальнейшие оценки также показали синтетическую летальность недостаточной экспрессии WRN и ингибиторов топоизомеразы. [87] [88] [89] [90] [91]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б Купер GM (2019). Клетка: молекулярный подход, восьмое издание . Издательство Оксфордского университета. п. 222. ИСБН  9781605357072 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Нельсон Д.Л., Кокс М.М. (2017). Ленингерские принципы биохимии, седьмое издание . WH Фриман и компания. стр. 963–971. ISBN  9781464126116 .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и Дельгадо Дж.Л., Се К.М., Чан Н.Л., Хиаса Х (31 января 2018 г.). «Топоизомеразы как противораковые мишени» . Биохимический журнал . 475 (2): 373–398. дои : 10.1042/BCJ20160583 . ISSN   0264-6021 . ПМК   6110615 . ПМИД   29363591 .
  4. ^ Ваксман С.А., Вудрафф Х.Б. (1940). «Почва как источник микроорганизмов, антагонистических болезнетворным бактериям*1» . Журнал бактериологии . 40 (4): 581–600. дои : 10.1128/jb.40.4.581-600.1940 . ISSN   0021-9193 . ПМЦ   374661 . ПМИД   16560371 .
  5. ^ Буш К. (декабрь 2010 г.). «Наступление зрелости антибиотиков: открытие и терапевтическая ценность: истоки открытия антибиотиков» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1213 (1): 1–4. дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05872.x . ПМИД   21175674 . S2CID   205935691 .
  6. ^ Chevrette MG, Currie CR (март 2019 г.). «Новые эволюционные парадигмы в открытии антибиотиков» . Журнал промышленной микробиологии и биотехнологии . 46 (3–4): 257–271. дои : 10.1007/s10295-018-2085-6 . ISSN   1367-5435 . ПМИД   30269177 . S2CID   52889274 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Ди Марко А., Кассинелли Г., Аркамоне Ф. (1981). «Открытие даунорубицина» . Отчеты о лечении рака . 65 (Приложение 4): 3–8. ISSN   0361-5960 . ПМИД   7049379 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Маринелло Дж., Делькуратоло М., Капранико Дж. (06.11.2018). «Антрациклины как яды топоизомеразы II: от ранних исследований к новым перспективам» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (11): 3480. doi : 10.3390/ijms19113480 . ISSN   1422-0067 . ПМК   6275052 . ПМИД   30404148 .
  9. ^ Бузун К., Белявская А., Белявский К., Горнович А. (01.01.2020). «ДНК-топоизомеразы как молекулярные мишени для противораковых препаратов» . Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 35 (1): 1781–1799. дои : 10.1080/14756366.2020.1821676 . ISSN   1475-6366 . ПМЦ   7534307 . ПМИД   32975138 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Стена МЕНЯ (1998). «Камптотецин и таксол: открытие для клиники» . Обзоры медицинских исследований . 18 (5): 299–314. doi : 10.1002/(SICI)1098-1128(199809)18:5<299::AID-MED2>3.0.CO;2-O . ISSN   1098-1128 . ПМИД   9735871 . S2CID   41392556 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Митчер Л.А. (14 июня 2005 г.). «Ингибиторы бактериальной топоизомеразы: хинолоновые и пиридоновые антибактериальные средства» . ХимИнформ . 36 (24): 559–92. дои : 10.1002/chin.200524274 . ISSN   0931-7597 . ПМИД   15700957 .
  12. ^ Геллерт М., Мизуучи К., О'Ди М.Х., Нэш Х.А. (1 ноября 1976 г.). «ДНК-гираза: фермент, который вводит в ДНК суперспиральные повороты» . Труды Национальной академии наук . 73 (11): 3872–3876. Бибкод : 1976PNAS...73.3872G . дои : 10.1073/pnas.73.11.3872 . ISSN   0027-8424 . ПМЦ   431247 . ПМИД   186775 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Синкуле Дж. А. (март 1984 г.). «Этопозид: полусинтетический эпиподофиллотоксин. Химия, фармакология, фармакокинетика, побочные эффекты и применение в качестве противоопухолевого средства» . Фармакотерапия . 4 (2): 61–73. дои : 10.1002/j.1875-9114.1984.tb03318.x . ISSN   0277-0008 . ПМИД   6326063 . S2CID   31424235 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Бенджануваттра Дж., Сири-Ангкул Н., Чаттипакорн СК, Чаттипакорн Н. (январь 2020 г.). «Доксорубицин и его проаритмические эффекты: всесторонний обзор данных экспериментальных и клинических исследований» . Фармакологические исследования . 151 : 104542. doi : 10.1016/j.phrs.2019.104542 . ПМИД   31730804 . S2CID   208060979 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с Кодзири К., Кондо Х., Ёсинари Т., Аракава Х., Накадзима С., Сато Ф., Кавамура К., Окура А., Суда Х., Оканиши М. (1991). «Новое противоопухолевое вещество BE-13793C, продуцируемое стрептомицетом. Таксономия, ферментация, выделение, определение структуры и биологическая активность» . Журнал антибиотиков . 44 (7): 723–728. дои : 10.7164/антибиотики.44.723 . ISSN   0021-8820 . ПМИД   1652582 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Кушман М., Джаяраман М., Вроман Дж.А., Фукунага А.К., Фокс Б.М., Кольхаген Г., Страмберг Д., Помье Ю. (октябрь 2000 г.). «Синтез новых индено[1,2-c]изохинолинов: цитотоксических некамптотециновых ингибиторов топоизомеразы I» . Журнал медицинской химии . 43 (20): 3688–3698. дои : 10.1021/jm000029d . ISSN   0022-2623 . ПМИД   11020283 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Макгоуэн Дж.В., Чунг Р., Маулик А., Пиотровска И., Уокер Дж.М., Йеллон Д.М. (февраль 2017 г.). «Антрациклиновая химиотерапия и кардиотоксичность» . Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 31 (1): 63–75. дои : 10.1007/s10557-016-6711-0 . ISSN   0920-3206 . ПМЦ   5346598 . ПМИД   28185035 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с Исследования Cf (15 апреля 2019 г.). «FDA усиливает информацию по безопасности о серьезном низком уровне сахара в крови и побочных эффектах на психическое здоровье при приеме фторхинолоновых антибиотиков; требует изменения этикетки» . FDA .
  19. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Ли Ф, Цзян Т, Ли Ц, Лин Икс (01 декабря 2017 г.). «Известно, что камптотецин (CPT) и его производные нацелены на топоизомеразу I (Top1) в качестве механизма действия: не упустили ли мы что-то в молекулярных мишенях-аналогах CPT для лечения заболеваний человека, таких как рак?» . Американский журнал исследований рака . 7 (12): 2350–2394. ISSN   2156-6976 . ПМЦ   5752681 . ПМИД   29312794 .
  20. ^ Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, 21-й список, 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2019. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  21. ^ Синха Б.К. (1 января 1995 г.). «Ингибиторы топоизомеразы» . Наркотики . 49 (1): 11–19. дои : 10.2165/00003495-199549010-00002 . ISSN   1179-1950 . ПМИД   7705211 . S2CID   46985043 .
  22. ^ Перейти обратно: а б с д Помье Ю (8 июля 2009 г.). «Ингибиторы ДНК-топоизомеразы I: химия, биология и межфазное ингибирование» . Химические обзоры . 109 (7): 2894–2902. дои : 10.1021/cr900097c . ISSN   0009-2665 . ПМК   2707511 . ПМИД   19476377 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с д Помье Ю., Лео Э., Чжан Х., Маршан С. (28 мая 2010 г.). «ДНК-топоизомеразы и их отравление противораковыми и антибактериальными препаратами» . Химия и биология . 17 (5): 421–433. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.04.012 . ISSN   1074-5521 . ПМЦ   7316379 . ПМИД   20534341 .
  24. ^ Перейти обратно: а б Помье Ю. (октябрь 2006 г.). «Ингибиторы топоизомеразы I: камптотецины и не только» . Обзоры природы Рак . 6 (10): 789–802. дои : 10.1038/nrc1977 . ISSN   1474-1768 . ПМИД   16990856 . S2CID   25135019 .
  25. ^ Пердью Р.Э., Смит Р.Л., Уолл М.Э., Хартвелл Дж.Л., Эбботт Б.Дж., Пердью Р.Э., Смит Р.Л., Уолл М.Э., Хартвелл Дж.Л., Эбботт Б.Дж. (1970). Camptotheca acuminata Decaisne (Nyssaceae) Источник камптотецина, противолейкемического алкалоида . Технический бюллетень. Том. 1415. дои : 10.22004/AG.ECON.171841 .
  26. ^ D'yakonov VA, Dzhemileva LU, Dzhemilev UM (2017), "Advances in the Chemistry of Natural and Semisynthetic Topoisomerase I/II Inhibitors" , Studies in Natural Products Chemistry , vol. 54, Elsevier, pp. 21–86, doi : 10.1016/b978-0-444-63929-5.00002-4 , ISBN  978-0-444-63929-5 , получено 20 декабря 2020 г.
  27. ^ Лю YQ, Ли WQ, Моррис-Начке С.Л., Цянь К., Ян Л., Чжу GX, Ву XB, Чен А.Л., Чжан С.Ю., Нан X, Ли К.Х. (2015). «Перспективы биологически активных производных камптотецина» . Обзоры медицинских исследований . 35 (4): 753–789. дои : 10.1002/мед.21342 . ISSN   1098-1128 . ПМЦ   4465867 . ПМИД   25808858 .
  28. ^ Перейти обратно: а б Кунья КС, Регули МЛ, Граф У, Родригес де Андраде Х.Х. (01 марта 2002 г.). «Сравнение производных камптотецина, находящихся в настоящее время в клинических испытаниях: генотоксическая активность и митотическая рекомбинация» . Мутагенез . 17 (2): 141–147. дои : 10.1093/mutage/17.2.141 . hdl : 20.500.11850/422901 . ISSN   0267-8357 . ПМИД   11880543 .
  29. ^ Сян Ю.Х., Херцберг Р., Хехт С., Лю Л.Ф. (25 ноября 1985 г.). «Камптотецин индуцирует разрывы связанной с белками ДНК посредством топоизомеразы I ДНК млекопитающих» . Журнал биологической химии . 260 (27): 14873–14878. дои : 10.1016/S0021-9258(17)38654-4 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   2997227 .
  30. ^ Перейти обратно: а б с д Стейкер Б.Л., Физ М.Д., Кушман М., Помье Ю., Зембауэр Д., Стюарт Л., Бургин А.Б. (апрель 2005 г.). «Структуры трех классов противораковых агентов, связанных с ковалентным комплексом топоизомеразы I-ДНК человека» . Журнал медицинской химии . 48 (7): 2336–2345. дои : 10.1021/jm049146p . ISSN   0022-2623 . ПМИД   15801827 .
  31. ^ Лу Ай, Чжан Цзы, Чжэн Май, Цзоу Хи, Луо Ксюм, Цзян Хл (февраль 2007 г.). «3D-QSAR-исследование 20 (S)-камптотецина аналогов» . Акта Фармакологика Синика . 28 (2): 307–314. дои : 10.1111/j.1745-7254.2007.00477.x . ISSN   1745-7254 . ПМИД   17241535 . S2CID   25448878 .
  32. ^ Улукан Х, Сваан П.В. (1 октября 2002 г.). «Камптотецины» . Наркотики . 62 (14): 2039–2057. дои : 10.2165/00003495-200262140-00004 . ISSN   1179-1950 . ПМИД   12269849 . S2CID   195692628 .
  33. ^ ХОПКИНС Р.П. (1 декабря 1983 г.). «Принципы биохимии, седьмое издание (два тома): Общие аспекты биохимии млекопитающих» . Труды Биохимического общества . 11 (6): 829–830. дои : 10.1042/bst0110829a . ISSN   0300-5127 .
  34. ^ Перейти обратно: а б с Линч Т. (1 декабря 1996 г.). «Топотекан сегодня» . Журнал клинической онкологии . 14 (12): 3053–3055. дои : 10.1200/JCO.1996.14.12.3053 . ISSN   0732-183X . ПМИД   8955649 .
  35. ^ Перейти обратно: а б Ху Г, Зекрия Д, Цай Х, Ни Х (июнь 2015 г.). «Современное состояние КПТ и его аналогов в лечении злокачественных новообразований» . Обзоры фитохимии . 14 (3): 429–441. Бибкод : 2015ПЧРв..14..429Х . дои : 10.1007/s11101-015-9397-1 . ISSN   1568-7767 . S2CID   14747493 .
  36. ^ Арно Терапевтика (08 декабря 2014 г.). «Исследование фазы 2 AR-67 (7-т-бутилдиметилсилтил-10-гидроксикамптотецин) у взрослых пациентов с рецидивом мультиформной глиобластомы (GBM) или глиосаркомы» .
  37. ^ Помье Ю., Пуркье П., Урасаки Ю., Ву Дж., Лако Г.С. (октябрь 1999 г.). «Ингибиторы топоизомеразы I: селективность и клеточная резистентность» . Обновления по лекарственной устойчивости . 2 (5): 307–318. дои : 10.1054/drup.1999.0102 . ISSN   1368-7646 . ПМИД   11504505 .
  38. ^ Перейти обратно: а б с Кушман М., Ченг Л. (сентябрь 1978 г.). «Стереоселективное окисление тионилхлоридом, приводящее к индено[1,2-c]изохинолиновой системе» . Журнал органической химии . 43 (19): 3781–3783. дои : 10.1021/jo00413a036 . ISSN   0022-3263 .
  39. ^ Лонг Б.Х., Роуз У.К., Вьяс Д.М., Мэтсон Дж.А., Форенза С. (март 2002 г.). «Открытие противоопухолевых индолокарбазолов: ребеккамицина, NSC 655649, и фториндолокарбазолов» . Современная медицинская химия. Противораковые агенты . 2 (2): 255–266. дои : 10.2174/1568011023354218 . ISSN   1568-0118 . ПМИД   12678746 .
  40. ^ Ли Т.К., Хоутон П.Дж., Десаи С.Д., Даруи П., Лю А.А., Харс Э.С., Рухельман А.Л., ЛаВуа Э.Дж., Лю Л.Ф. (1 декабря 2003 г.). «Характеристика ARC-111 как нового противоракового препарата, нацеленного на топоизомеразу I» . Исследования рака . 63 (23): 8400–8407. ISSN   0008-5472 . ПМИД   14679002 .
  41. ^ Ямасита Ю, Фуджи Н, Мураката С, Асидзава Т, Окабе М, Накано Х (08 декабря 1992 г.). «Индукция ДНК-топоизомеразы I млекопитающих, опосредованная расщеплением ДНК противоопухолевыми производными индолокарбазола» . Биохимия . 31 (48): 12069–12075. дои : 10.1021/bi00163a015 . ISSN   0006-2960 . ПМИД   1333791 .
  42. ^ Цуй Ю, Ву Л, Цао Р, Сюй Х, Ся Дж, Ван ЗП, Ма Дж (2020). «Противоопухолевые функции и механизмы действия нитидина хлорида при раке человека» . Журнал рака . 11 (5): 1250–1256. дои : 10.7150/jca.37890 . ISSN   1837-9664 . ПМК   6959075 . ПМИД   31956371 .
  43. ^ Хуан С.И., Кавала В., Куо С.В., Конала А., Ян Т.Х., Яо К.Ф. (17 февраля 2017 г.). «Синтез биологически активных производных инденоизохинолина посредством однореакторной тандемной реакции, катализируемой медью (II)» . Журнал органической химии . 82 (4): 1961–1968. дои : 10.1021/acs.joc.6b02814 . ISSN   0022-3263 . ПМИД   28177250 .
  44. ^ «Ив Помье, доктор медицинских наук». Центр исследований рака . 12 августа 2014 г. Проверено 13 декабря 2020 г.
  45. ^ Сюй Ю, Ее С (22 июля 2015 г.). «Ингибирование топоизомеразы (ДНК) I (TOP1): восстановление повреждений ДНК и противораковая терапия» . Биомолекулы . 5 (3): 1652–1670. дои : 10.3390/biom5031652 . ISSN   2218-273X . ПМЦ   4598769 . ПМИД   26287259 .
  46. ^ «Исследование фазы I инденоизохинолинов LMP400 и LMP776 у взрослых с рецидивирующими солидными опухолями и лимфомами» . 15 июня 2021 г.
  47. ^ Перейти обратно: а б с д Олдред К.Дж., Кернс Р.Дж., Ошерофф Н. (18 марта 2014 г.). «Механизм действия и сопротивления хинолонов» . Биохимия . 53 (10): 1565–1574. дои : 10.1021/bi5000564 . ISSN   0006-2960 . ПМЦ   3985860 . ПМИД   24576155 .
  48. ^ Перейти обратно: а б с д и Хевенер К., Верстак Т.А., Лутат К.Е., Риггсби Д.Л., Муни Дж.В. (октябрь 2018 г.). «Последние разработки в области химиотерапии рака, нацеленной на топоизомеразу» . Акта Фармацевтика Синика Б. 8 (6): 844–861. дои : 10.1016/j.apsb.2018.07.008 . ISSN   2211-3835 . ПМК   6251812 . ПМИД   30505655 .
  49. ^ Перейти обратно: а б Классен С., Олланд С., Бергер Дж.М. (16 сентября 2003 г.). «Структура АТФазной области топоизомеразы II и механизм ее ингибирования химиотерапевтическим средством ICRF-187» . Труды Национальной академии наук . 100 (19): 10629–10634. Бибкод : 2003PNAS..10010629C . дои : 10.1073/pnas.1832879100 . ISSN   0027-8424 . ЧВК   196855 . ПМИД   12963818 .
  50. ^ Торн К.Ф., Оширо К., Марш С., Эрнандес-Буссар Т., МакЛеод Х., Кляйн Т.Е. , Альтман Р.Б. (июль 2011 г.). «Пути доксорубицина: фармакодинамика и побочные эффекты» . Фармакогенетика и геномика . 21 (7): 440–446. дои : 10.1097/FPC.0b013e32833ffb56 . ISSN   1744-6872 . ПМК   3116111 . ПМИД   21048526 .
  51. ^ Монтекукко А, Занетта Ф, Биамонти Дж (19 января 2015 г.). «Молекулярные механизмы этопозида» . Журнал EXCLI . 14 : 95–108. дои : 10.17179/excli2014-561 . ISSN   1611-2156 . ПМЦ   4652635 . ПМИД   26600742 .
  52. ^ Льюис Р.Дж., Сингх О.М., Смит К.В., Скаржински Т., Максвелл А., Вонакотт А.Дж., Вигли Д.Б. (15 марта 1996 г.). «Природа ингибирования ДНК-гиразы кумаринами и циклотиалидинами, выявленная методом рентгеновской кристаллографии» . Журнал ЭМБО . 15 (6): 1412–1420. дои : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00483.x . ISSN   0261-4189 . ПМК   450046 . ПМИД   8635474 .
  53. ^ Перейти обратно: а б с Андерсон В.Е., Ошеров Н. (март 2001 г.). «Топоизомеразы типа II как мишени для хинолоновых антибактериальных препаратов: превращение доктора Джекила в мистера Хайда» . Текущий фармацевтический дизайн . 7 (5): 337–353. дои : 10.2174/1381612013398013 . ISSN   1381-6128 . ПМИД   11254893 .
  54. ^ Ли В., Нихира Т., Сакуда С., Нисида Т., Ямада Ю. (1 января 1992 г.). «Новые индуцирующие факторы продукции вирджиниамицина из Streptomycesbioticus» . Журнал ферментации и биоинженерии . 74 (4): 214–217. дои : 10.1016/0922-338X(92)90112-8 . ISSN   0922-338X .
  55. ^ Перейти обратно: а б с д Ли Кью, Митчер Л.А., Шен Л.Л. (2000). «2-пиридоновые антибактериальные средства: ингибиторы бактериальной топоизомеразы» . Обзоры медицинских исследований . 20 (4): 231–293. doi : 10.1002/1098-1128(200007)20:4<231::AID-MED1>3.0.CO;2-N . ISSN   1098-1128 . ПМИД   10861727 . S2CID   24531327 .
  56. ^ Перейти обратно: а б с д Лапоногов И., Сохи М.К., Веселков Д.А., Пан XS, Сони Р., Томпсон А.В., Маколи К.Е., Фишер Л.М., Сандерсон М.Р. (июнь 2009 г.). «Структурное представление о комплексе расщепления хинолон-ДНК топоизомераз типа IIA» . Структурная и молекулярная биология природы . 16 (6): 667–669. дои : 10.1038/nsmb.1604 . ISSN   1545-9993 . ПМИД   19448616 . S2CID   23776629 .
  57. ^ Вольфсон Дж.С., Хупер, округ Колумбия (30 декабря 1991 г.). «Обзор безопасности фторхинолонов» . Американский медицинский журнал . Фторхинолоны в лечении инфекций человека: роль темафлоксацина. 91 (6, Приложение 1): С153–С161. дои : 10.1016/0002-9343(91)90330-Z . ISSN   0002-9343 . ПМИД   1767803 .
  58. ^ Коллин Ф., Каркаре С., Максвелл А. (ноябрь 2011 г.). «Использование бактериальной ДНК-гиразы в качестве мишени для лекарств: современное состояние и перспективы» . Прикладная микробиология и биотехнология . 92 (3): 479–497. дои : 10.1007/s00253-011-3557-z . ISSN   0175-7598 . ПМК   3189412 . ПМИД   21904817 .
  59. ^ Дрлица К., Хиаса Х., Кернс Р., Малик М., Мустаев А., Чжао Х. (август 2009 г.). «Хинолоны: обновленное действие и устойчивость» . Актуальные темы медицинской химии . 9 (11): 981–998. дои : 10.2174/156802609789630947 . ISSN   1568-0266 . ПМК   3182077 . ПМИД   19747119 .
  60. ^ Перейти обратно: а б Ёсида Х., Богаки М., Накамура М., Яманака Л.М., Накамура С. (1 августа 1991 г.). «Область, определяющая устойчивость к хинолонам, в гене ДНК-гиразы gyrB Escherichia coli» . Антимикробные средства и химиотерапия . 35 (8): 1647–1650. дои : 10.1128/AAC.35.8.1647 . ISSN   0066-4804 . ПМК   245234 . ПМИД   1656869 .
  61. ^ Перейти обратно: а б Шен Л.Л., Митчер Л.А., Шарма П.Н., О'Доннелл Т.Дж., Чу Д.В., Купер К.С., Розен Т., Пернет АГ (2 мая 1989 г.). «Механизм ингибирования ДНК-гиразы хинолоновыми антибактериальными препаратами: совместная модель связывания лекарственного средства с ДНК» . Биохимия . 28 (9): 3886–3894. дои : 10.1021/bi00435a039 . ISSN   0006-2960 . ПМИД   2546585 .
  62. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Нитисс Дж.Л. (май 2009 г.). «Нацеливание на ДНК-топоизомеразу II при химиотерапии рака» . Обзоры природы. Рак . 9 (5): 338–350. дои : 10.1038/nrc2607 . ISSN   1474-175Х . ПМЦ   2748742 . ПМИД   19377506 .
  63. ^ Волкониг А., Чан П.Ф., Фосберри А.П., Хоумс П., Хуан Дж., Кранц М., Лейдон В.Р., Майлз Т.Дж., Пирсон Н.Д., Перера Р.Л., Шиллингс А.Дж. (29 августа 2010 г.). «Структурные основы хинолонового ингибирования топоизомераз типа IIA и мишенной резистентности» . Структурная и молекулярная биология природы . 17 (9): 1152–1153. дои : 10.1038/nsmb.1892 . ISSN   1545-9993 . ПМИД   20802486 . S2CID   24498996 .
  64. ^ Лео Э., Гулд К.А., Пан XS, Капранико Дж., Сандерсон М.Р., Палумбо М., Фишер Л.М. (18 января 2005 г.). «Новые симметричные и асимметричные детерминанты разрезания ДНК для Streptococcus pneumoniae, топоизомераза IV и гиразы кластеризуются в месте разрыва ДНК» . Журнал биологической химии . 280 (14): 14252–14263. дои : 10.1074/jbc.m500156200 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   15659402 . S2CID   29092424 .
  65. ^ Атвал М., Свон Р.Л., Роу С., Ли К.К., Ли Д.С., Армстронг Л., Коуэлл И.Г., Остин Калифорния (октябрь 2019 г.). «Интеркалирующие яды TOP2 ослабляют действие топоизомеразы при более высоких концентрациях» . Молекулярная фармакология . 96 (4): 475–484. дои : 10.1124/моль.119.117259 . ISSN   0026-895X . ПМК   6744389 . ПМИД   31399497 .
  66. ^ Перейти обратно: а б Матышевска Д., Назарук Э., Кэмпбелл Р.А. (январь 2021 г.). «Взаимодействие противораковых препаратов доксорубицина и идарубицина с липидными монослоями: новый взгляд на состав, структуру и морфологию» . Журнал коллоидной и интерфейсной науки . 581 (Часть А): 403–416. Бибкод : 2021JCIS..581..403M . doi : 10.1016/j.jcis.2020.07.092 . ПМИД   32771749 .
  67. ^ Имберт Т.Ф. (март 1998 г.). «Открытие подофиллотоксинов» . Биохимия . 80 (3): 207–222. дои : 10.1016/s0300-9084(98)80004-7 . ISSN   0300-9084 . ПМИД   9615861 .
  68. ^ Перейти обратно: а б Кларк П.И., Слевин М.Л. (1 апреля 1987 г.). «Клиническая фармакология этопозида и тенипозида» . Клиническая фармакокинетика . 12 (4): 223–252. дои : 10.2165/00003088-198712040-00001 . ISSN   1179-1926 . ПМИД   3297462 . S2CID   33161084 .
  69. ^ Перейти обратно: а б Фогельзанг, Нью-Джерси, Рагхаван Д., Кеннеди Б.Дж. (январь 1982 г.). «ВП-16-213 (этопозид): корень мандрагоры с Иссык-Куля» . Американский медицинский журнал . 72 (1): 136–144. дои : 10.1016/0002-9343(82)90600-3 . ISSN   0002-9343 . ПМИД   6277188 .
  70. ^ Перейти обратно: а б с д и Постмус П.Е., Хааксма-Райх Х., Смит Э.Ф., Гроен Х.Дж., Карника Х., Левински Т., Ван Меербек Дж., Клерико М., Грегор А., Карран Д., Сахмуд Т., Киркпатрик А., Джакконе Г. (2000). «Лечение метастазов в головной мозг мелкоклеточного рака легких: сравнение тенипозида и тенипозида с лучевой терапией всего мозга - исследование III фазы Европейской организации по исследованию и лечению рака Кооперативной группы по раку легких». Журнал клинической онкологии . 18 (19): 3400–3408. дои : 10.1200/JCO.2000.18.19.3400 . ПМИД   11013281 .
  71. ^ Перейти обратно: а б с д и Манфаит М., Чурпа И., Соколов К., Морджани Х., Риу Дж.Ф., Лавель Ф., Набиев И. (1993), Теофанидес Т., Анастассопулу Дж., Фотопулос Н. (ред.), «Интеркалирующие и неинтеркалирующие противоопухолевые препараты: корреляция структурно-функциональной структуры» как исследовано с помощью рамановской спектроскопии с усилением поверхности» , Пятая международная конференция по спектроскопии биологических молекул , Дордрехт: Springer Нидерланды, стр. 59–64, doi : 10.1007/978-94-011-1934-4_18 , ISBN  978-94-011-1934-4 , получено 15 декабря 2020 г.
  72. ^ Перейти обратно: а б с д Гурьянова О.А., Шанк К., Спитцер Б., Лучани Л., Коче Р.П., Гарретт-Бакельман Ф.Е., Ганзель С., Дарем Б.Х., Моханти А., Хорманн Г., Ривера С.А. (декабрь 2016 г.). «Мутации DNMT3A способствуют устойчивости к антрациклинам при остром миелолейкозе за счет нарушения ремоделирования нуклеосом» . Природная медицина . 22 (12): 1488–1495. дои : 10.1038/нм.4210 . ISSN   1546-170Х . ПМЦ   5359771 . ПМИД   27841873 .
  73. ^ Ганапати Р., Константину А., Камат Н., Дубьяк Г., Грабовски Д., Кривачич К. (1 августа 1996 г.). «Устойчивость к этопозиду в клетках лейкемии человека HL-60: снижение лекарственного расщепления ДНК, связанное с гипофосфорилированием фосфопептидов топоизомеразы II» . Молекулярная фармакология . 50 (2): 243–248. ISSN   0026-895X . ПМИД   8700130 .
  74. ^ Перейти обратно: а б Ганапати Р.Н., Ганапати МК (1 августа 2013 г.). «Механизмы регуляции устойчивости к ингибиторам топоизомеразы II» . Границы в фармакологии . 4 : 89. дои : 10.3389/fphar.2013.00089 . ISSN   1663-9812 . ПМЦ   3729981 . ПМИД   23914174 .
  75. ^ Перейти обратно: а б с Мацумото Ю, Такано Х, Кунисио К, Нагао С, Фодзё Т (2001). «Частота мутаций и делеций мРНК топоизомеразы IIα в клеточных линиях, устойчивых к этопозиду и mAMSA» . Японский журнал исследований рака . 92 (10): 1133–1137. дои : 10.1111/j.1349-7006.2001.tb01069.x . ISSN   1349-7006 . ПМК   5926608 . ПМИД   11676865 .
  76. ^ Андо Т., Исида Р. (1 октября 1998 г.). «Каталитические ингибиторы ДНК-топоизомеразы II» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Структура и экспрессия генов . 1400 (1): 155–171. дои : 10.1016/S0167-4781(98)00133-X . ISSN   0167-4781 . ПМИД   9748552 .
  77. ^ Керриган Д., Помье Ю., Кон К.В. (1987). «Разрывы связанных с белками цепей ДНК, вызываемые этопозидом и тенипозидом в клеточных линиях L1210 мыши и человека VA-13 и HT-29: связь с цитотоксичностью» . Монографии NCI (4): 117–121. ISSN   0893-2751 . ПМИД   3041238 .
  78. ^ Перейти обратно: а б Андо Т. (март 1998 г.). «Бис(2,6-диоксопиперазины), каталитические ингибиторы ДНК-топоизомеразы II, в качестве молекулярных зондов, кардиопротекторов и противоопухолевых препаратов» . Биохимия . 80 (3): 235–246. дои : 10.1016/s0300-9084(98)80006-0 . ISSN   0300-9084 . ПМИД   9615863 .
  79. ^ Лангер SW (15 сентября 2014 г.). «Дексразоксан для лечения побочных эффектов химиотерапии» . Управление раком и исследования . 6 : 357–363. дои : 10.2147/CMAR.S47238 . ISSN   1179-1322 . ПМК   4168851 . ПМИД   25246808 .
  80. ^ Перейти обратно: а б Вайс Г., Лоевский М., Гордеук В.Р. (январь 1999 г.). «Дексразоксан (ICRF-187)» . Общая фармакология . 32 (1): 155–158. дои : 10.1016/s0306-3623(98)00100-1 . ISSN   0306-3623 . ПМИД   9888268 .
  81. ^ ПабХим. «Дексразоксан» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 10 декабря 2020 г.
  82. ^ «Новобиоцин» . go.drugbank.com . Проверено 10 декабря 2020 г.
  83. ^ «NCATS Inxight: Препараты — НОВОБИОЦИН» . Drugs.ncats.io . Проверено 10 декабря 2020 г.
  84. ^ ПабХим. «Новобиоцин» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 10 декабря 2020 г.
  85. ^ Перейти обратно: а б Агрело Р., Ченг В.Х., Сетьен Ф., Роперо С., Эспада Дж., Фрага М.Ф., Херранц М., Пас М.Ф., Санчес-Сеспедес М., Артига М.Дж., Герреро Д., Кастельс А., фон Коббе С., Бор В.А., Эстеллер М. (2006) . «Эпигенетическая инактивация гена синдрома преждевременного старения Вернера при раке человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (23): 8822–7. Бибкод : 2006PNAS..103.8822A . дои : 10.1073/pnas.0600645103 . ПМЦ   1466544 . ПМИД   16723399 .
  86. ^ Моннат Р.Ж. (2010). «Хеликазы RECQ человека: роль в метаболизме ДНК, мутагенезе и биологии рака» . Семин. Рак Биол . 20 (5): 329–39. дои : 10.1016/j.semcancer.2010.10.002 . ПМК   3040982 . ПМИД   20934517 .
  87. ^ Ван Л., Се Л., Ван Дж., Шэнь Дж., Лю Б. (2013). «Корреляция между метилированием промотора SULF2 и WRN и химиочувствительностью к иринотекану при раке желудка» . БМК Гастроэнтерол . 13 :173. дои : 10.1186/1471-230X-13-173 . ПМЦ   3877991 . ПМИД   24359226 .
  88. ^ Берд Дж.Л., Дженнерт-Берстон К.К., Бахлер М.А., Мейсон П.А., Лоу Дж.Э., Хио С.Дж., Кампизи Дж., Фарагер Р.Г., Кокс Л.С. (2012). «Резюме чувствительности синдрома Вернера к камптотецину путем ограниченного нокдауна хеликазы/экзонуклеазы WRN». Биогеронтология . 13 (1): 49–62. дои : 10.1007/s10522-011-9341-8 . ПМИД   21786128 . S2CID   18189226 .
  89. ^ Масуда К., Банно К., Янокура М., Цудзи К., Кобаяши Ю., Кису И., Уэки А., Ямагами В., Номура Х., Томинага Е., Сусуму Н., Аоки Д. (2012). «Связь эпигенетической инактивации гена WRN с чувствительностью к противораковым препаратам в клетках рака шейки матки» . Онкол. Представитель . 28 (4): 1146–52. дои : 10.3892/или.2012.1912 . ПМЦ   3583574 . ПМИД   22797812 .
  90. ^ Футами К., Такаги М., Симамото А., Сугимото М., Фуруичи Ю. (2007). «Повышение химиотерапевтической активности камптотецина в раковых клетках за счет миРНК-индуцированного подавления WRN-хеликазы» . Биол. Фарм. Бык . 30 (10): 1958–61. дои : 10.1248/bpb.30.1958 . ПМИД   17917271 .
  91. ^ Футами К., Исикава Ю., Гото М., Фуруичи Ю., Сугимото М. (2008). «Роль хеликазы продукта гена синдрома Вернера в канцерогенезе и устойчивости раковых клеток к генотоксинам» . Наука о раке . 99 (5): 843–8. дои : 10.1111/j.1349-7006.2008.00778.x . ПМЦ   11158842 . ПМИД   18312465 . S2CID   21078795 .

Библиография

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Topoisomerase_inhibitor&oldid=1229498708"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: b6f282a6c810036391c7215f586bd4ed__1718586660
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/b6/ed/b6f282a6c810036391c7215f586bd4ed.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Topoisomerase inhibitor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)