Синтетическая летальность

Синтетическая летальность определяется как тип генетического взаимодействия, при котором комбинация двух генетических событий приводит к гибели клеток или гибели организма. ^{[ 1 ]} Хотя приведенное выше объяснение шире, чем это, под синтетической летальностью обычно подразумевают ситуацию, возникающую в результате сочетания дефицитов двух или более генов, приводящих к гибели клеток (будь то посредством апоптоза или иным образом), тогда как дефицита только одного из этих генов нет. При синтетическом летальном генетическом скрининге необходимо начинать с мутации, которая не приводит к гибели клеток, хотя эффект этой мутации может привести к другому фенотипу (например, к замедлению роста), а затем систематически проверять другие мутации при дополнительных локусов, чтобы определить, какой из них в сочетании с первой мутацией вызывает гибель клеток, возникающую вследствие дефицита или отмены экспрессии.

Синтетическая летальность полезна для целей молекулярно-целевой терапии рака. Первый пример молекулярно-таргетного терапевтического агента, в котором использовался синтетический летальный подход, возник с помощью инактивированного гена-супрессора опухоли ( BRCA1 и 2), лечения, получившего одобрение FDA в 2016 году ( ингибитор PARP ). ^{[ 2 ]} Подслучаем синтетической летальности, когда уязвимости обнаруживаются за счет удаления генов-пассажиров, а не супрессора опухоли, является так называемая «побочная летальность». ^{[ 3 ]}

Фон

Феномен синтетической летальности был впервые описан Кэлвином Бриджесом в 1922 году, который заметил, что некоторые комбинации мутаций в модельном организме Drosophila melanogaster (обыкновенная плодовая мушка) приводят к летальности. ^{[ 1 ]} Теодор Добжанский ввел термин «синтетическая летальность» в 1946 году для описания того же типа генетического взаимодействия в популяциях дрозофилы дикого типа . ^{[ 4 ]} Если сочетание генетических событий приводит к несмертельному снижению физической формы, такое взаимодействие называется синтетической болезнью. Хотя в классической генетике термин «синтетическая летальность» относится к взаимодействию между двумя генетическими нарушениями, синтетическая летальность может также применяться к случаям, когда сочетание мутации и действия химического соединения вызывает летальность, тогда как сама по себе мутация или соединение не являются опасными. смертельный. ^{[ 5 ]}

Синтетическая летальность является следствием склонности организмов поддерживать схемы буферизации (т.е. резервные планы), которые порождают фенотипическую стабильность, несмотря на лежащие в основе генетические вариации, изменения окружающей среды или другие случайные события, такие как мутации. Эта генетическая устойчивость является результатом параллельных резервных путей и «конденсаторных» белков , которые маскируют эффекты мутаций, так что важные клеточные процессы не зависят от какого-либо отдельного компонента. ^{[ 6 ]} Синтетическая летальность может помочь идентифицировать эти буферные отношения и определить, какой тип заболевания или сбоя может возникнуть, когда эти отношения разрушаются, путем выявления взаимодействий генов, которые функционируют либо в одном и том же биохимическом процессе, либо в путях, которые кажутся несвязанными. ^{[ 7 ]}

Экраны высокой пропускной способности

Высокопроизводительные синтетические летальные экраны могут помочь пролить свет на вопросы о том, как работают клеточные процессы, без предварительного знания функций или взаимодействия генов. Стратегия скрининга должна учитывать организм, используемый для скрининга, тип генетических нарушений, а также то, является ли скрининг прямым или обратным . Многие из первых синтетических летальных скринингов были проведены на Saccharomyces cerevisiae . Почкующиеся дрожжи имеют множество экспериментальных преимуществ при скрининге, включая небольшой геном, быстрое время удвоения, как гаплоидное, так и диплоидное состояние, а также простоту генетических манипуляций. ^{[ 8 ]} Абляцию генов можно проводить с использованием стратегии, основанной на ПЦР , а полные библиотеки коллекций нокаутов для всех аннотированных генов дрожжей общедоступны. Синтетический генетический массив (SGA), синтетическая летальность с помощью микрочипа (SLAM) и картирование генетических взаимодействий (GIM) — три высокопроизводительных метода анализа синтетической летальности у дрожжей. была создана карта генетических взаимодействий в масштабе генома, С помощью SGA-анализа S. cerevisiae которая включает около 75% всех генов дрожжей. ^{[ 9 ]}

Побочная летальность

Побочная летальность представляет собой разновидность синтетической летальности в персонализированной терапии рака, где уязвимости обнаруживаются за счет удаления генов-пассажиров, а не генов-супрессоров опухоли, которые удаляются в силу хромосомной близости к основным удаленным локусам-супрессорам опухолей. ^{[ 3 ]}

Недостатки ГДР

Дефицит репарации несоответствия ДНК

Мутации в генах, участвующих в восстановлении несоответствий ДНК (MMR), вызывают высокую частоту мутаций. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} В опухолях такие частые последующие мутации часто приводят к образованию «чужих» иммуногенных антигенов. Клиническое исследование фазы II на людях с участием 41 пациента оценивало один синтетический летальный подход к опухолям с дефектами MMR или без них. ^{[ 12 ]} В случае оценки спорадических опухолей у большинства из них будет дефицит MMR из-за эпигенетической репрессии гена MMR (см. Восстановление несоответствия ДНК ). Продукт гена PD-1 обычно подавляет цитотоксические иммунные реакции. Ингибирование этого гена обеспечивает более сильный иммунный ответ. В этом клиническом исследовании фазы II с участием 47 пациентов, когда онкологические больные с дефектом MMR в опухолях подвергались воздействию ингибитора PD-1, у 67–78% пациентов наблюдалась выживаемость без иммунозависимого прогрессирования. Напротив, для пациентов без дефектного MMR добавление ингибитора PD-1 привело только к 11% пациентов с выживаемостью без иммунозависимого прогрессирования. Таким образом, ингибирование PD-1 в первую очередь является синтетически летальным при дефектах MMR.

Дефицит гена синдрома Вернера

Анализ 630 первичных опухолей человека в 11 тканях показывает, что WRN промотора гиперметилирование (с потерей экспрессии белка WRN) является частым событием онкогенеза. ^{[ 13 ]} Промотор гена WRN гиперметилирован примерно в 38% случаев колоректального рака и немелкоклеточного рака легких , а также примерно в 20% случаев рака желудка , рака простаты , рака молочной железы , неходжкинских лимфом и хондросарком , а также на значительных уровнях в другие виды рака оценены. Белок WRN- хеликаза важен для гомологичной рекомбинационной репарации ДНК, а также играет роль в репарации негомологичного соединения концов ДНК и репарации ДНК с вырезанием оснований . ^{[ 14 ]}

Ингибиторы топоизомеразы часто используются в качестве химиотерапии при различных видах рака, хотя они вызывают угнетение функции костного мозга, являются кардиотоксичными и имеют различную эффективность. ^{[ 15 ]} Ретроспективное исследование 2006 года с длительным клиническим наблюдением было проведено среди пациентов с раком толстой кишки, получавших ингибитор топоизомеразы иринотекан . В этом исследовании у 45 пациентов были гиперметилированные WRN гена промоторы , а у 43 пациентов — неметилированные промоторы гена WRN . ^{[ 13 ]} Иринитекан был более полезен для пациентов с гиперметилированными промоторами WRN (выживаемость 39,4 месяца), чем для пациентов с неметилированными промоторами WRN (выживаемость 20,7 месяцев). Таким образом, ингибитор топоизомеразы оказался синтетически летальным при недостаточной экспрессии WRN . Дальнейшие оценки также показали синтетическую летальность недостаточной экспрессии WRN и ингибиторов топоизомеразы. ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}

Клиническая и доклиническая синтетическая летальность ингибитора PARP1

Согласно обзору Мураты и др., ^{[ 21 ]} пять различных ингибиторов PARP1 в настоящее время проходят клинические испытания фазы I, II и III , чтобы определить, являются ли отдельные ингибиторы PARP1 синтетически летальными при широком спектре видов рака, включая рак простаты, поджелудочной железы, немелкоклеточные опухоли легких, лимфому, множественная миелома и саркома Юинга. Кроме того, в доклинических исследованиях с использованием клеток в культуре или на мышах ингибиторы PARP1 проверяются на синтетическую летальность против эпигенетических и мутационных дефектов примерно в 20 дефектах репарации ДНК, помимо дефицитов BRCA1/2. К ним относятся недостатки PALB2 , FANCD2 , RAD51 , ATM , MRE11 , p53 , XRCC1 и LSD1 .

Доклиническая синтетическая летальность ARID1A

ARID1A , модификатор хроматина, необходим для негомологичного соединения концов , основного пути, который восстанавливает двухцепочечные разрывы в ДНК. ^{[ 22 ]} а также играет регулирующую роль транскрипции. ^{[ 23 ]} Мутации ARID1A являются одной из 12 наиболее распространенных канцерогенных мутаций. ^{[ 24 ]} Мутация или эпигенетическое снижение экспрессии ^{[ 25 ]} ARID1A . обнаружен при 17 типах рака ^{[ 26 ]} Доклинические исследования на клетках и мышах показывают, что синтетическая летальность при недостаточной экспрессии ARID1A происходит либо за счет ингибирования метилтрансферазной активности EZH2, либо за счет ингибирования метилтрансферазной активности EZH2, ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]} путем ингибирования киназы репарации ДНК ATR, ^{[ 29 ]} или при воздействии ингибитора киназы дазатиниба. ^{[ 30 ]}

Доклиническая синтетическая летальность RAD52

Существует два пути гомологичной рекомбинационной репарации двухцепочечных разрывов. Основной путь зависит от BRCA1 , PALB2 и BRCA2, тогда как альтернативный путь зависит от RAD52. ^{[ 31 ]} Доклинические исследования с участием эпигенетически уменьшенных или мутированных клеток с дефицитом BRCA (в культуре или инъекций мышам) показывают, что ингибирование RAD52 синтетически летально при дефиците BRCA . ^{[ 32 ]}

Побочные эффекты

Хотя методы лечения с использованием синтетической летальности могут остановить или замедлить прогрессирование рака и продлить выживаемость, каждый из синтетических летальных методов лечения имеет некоторые неблагоприятные побочные эффекты. Например, более 20% пациентов, получавших ингибитор PD-1, сталкиваются с утомляемостью, сыпью, зудом , кашлем, диареей, снижением аппетита, запорами или артралгиями . ^{[ 33 ]} Таким образом, важно определить, какой дефицит DDR присутствует, чтобы можно было применять только эффективное синтетическое летальное лечение, а не подвергать пациентов без необходимости нежелательным побочным эффектам без прямой пользы.

См. также

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Ниджман С.М. (январь 2011 г.). «Синтетическая летальность: общие принципы, полезность и обнаружение с помощью генетического скрининга в клетках человека» . Письма ФЭБС . 585 (1): 1–6. дои : 10.1016/j.febslet.2010.11.024 . ПМК 3018572 . ПМИД 21094158 .
^ Лорд Си Джей, Эшворт А. (март 2017 г.). «Ингибиторы PARP: Синтетическая летальность в клинике» . Наука . 355 (6330): 1152–1158. Бибкод : 2017Sci...355.1152L . дои : 10.1126/science.aam7344 . ПМК 6175050 . ПМИД 28302823 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Мюллер Ф.Л., Колла С., Аквиланти Е., Манзо В.Е., Дженовезе Г., Ли Дж. и др. (август 2012 г.). «Удаления пассажиров создают терапевтические уязвимости при раке» . Природа . 488 (7411): 337–42. Бибкод : 2012Natur.488..337M . дои : 10.1038/nature11331 . ПМЦ 3712624 . ПМИД 22895339 .
^ Феррари Е, Лукка С, Фойани М (ноябрь 2010 г.). «Смертельная комбинация для раковых клеток: синтетический скрининг летальности для открытия лекарств». Европейский журнал рака . 46 (16): 2889–95. дои : 10.1016/j.ejca.2010.07.031 . ПМИД 20724143 .
^ Хартвелл Л.Х., Санкаси П., Робертс С.Дж., Мюррей А.В., Френд Ш.Х. (ноябрь 1997 г.). «Интеграция генетических подходов в открытие противораковых лекарств». Наука . 278 (5340): 1064–8. Бибкод : 1997Sci...278.1064H . дои : 10.1126/science.278.5340.1064 . ПМИД 9353181 .
^ Боуг Л.Р., Вэнь Дж.К., Хилл А.А., Слоним Д.К., Браун Э.Л., Хантер К.П. (2005). «Синтетический летальный анализ генов формирования заднего эмбрионального паттерна Caenorhabditis elegans выявляет консервативные генетические взаимодействия» . Геномная биология . 6 (5): 45 рандов. дои : 10.1186/gb-2005-6-5-r45 . ПМЦ 1175957 . ПМИД 15892873 .
^ Хартман Дж.Л., Гарвик Б., Хартвелл Л. (февраль 2001 г.). «Принципы буферизации генетических вариаций». Наука . 291 (5506): 1001–4. Бибкод : 2001Sci...291.1001H . дои : 10.1126/science.291.5506.1001 . ПМИД 11232561 .
^ Матуо Р., Соуза Ф.Г., Соарес Д.Г., Бонатто Д., Саффи Дж., Эскаргейл А.Е. и др. (октябрь 2012 г.). «Saccharomyces cerevisiae как модельная система для изучения реакции на противораковые препараты». Химиотерапия и фармакология рака . 70 (4): 491–502. дои : 10.1007/s00280-012-1937-4 . ПМИД 22851206 . S2CID 8887133 .
^ Костанцо М., Барышникова А., Беллэй Дж., Ким Ю., Спир Э.Д., Севьер К.С. и др. (январь 2010 г.). «Генетический ландшафт клетки» . Наука . 327 (5964): 425–31. Бибкод : 2010Sci...327..425C . дои : 10.1126/science.1180823 . ПМК 5600254 . ПМИД 20093466 .
^ Нарайанан Л., Фритцелл Дж.А., Бейкер С.М., Лискай Р.М., Глейзер П.М. (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутаций во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (7): 3122–7. Бибкод : 1997PNAS...94.3122N . дои : 10.1073/pnas.94.7.3122 . ЧВК 20332 . ПМИД 9096356 .
^ Хеган Д.С., Нараянан Л., Жирик Ф.Р., Эдельманн В., Лискай Р.М., Глейзер П.М. (декабрь 2006 г.). «Различные модели генетической нестабильности у мышей с дефицитом генов репарации ошибочного спаривания Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6» . Канцерогенез . 27 (12): 2402–8. doi : 10.1093/carcin/bgl079 . ПМК 2612936 . ПМИД 16728433 .
^ Ле Д.Т., Урам Дж.Н., Ван Х., Бартлетт Б.Р., Кемберлинг Х., Айринг А.Д. и др. (июнь 2015 г.). «Блокада PD-1 в опухолях с дефицитом репарации несоответствия» . Медицинский журнал Новой Англии . 372 (26): 2509–20. дои : 10.1056/NEJMoa1500596 . ПМЦ 4481136 . ПМИД 26028255 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Агрело Р., Ченг В.Х., Сетьен Ф., Роперо С., Эспада Дж., Фрага М.Ф. и др. (июнь 2006 г.). «Эпигенетическая инактивация гена синдрома преждевременного старения Вернера при раке человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (23): 8822–7. Бибкод : 2006PNAS..103.8822A . дои : 10.1073/pnas.0600645103 . ПМЦ 1466544 . ПМИД 16723399 .
^ Моннат Р.Ж. (октябрь 2010 г.). «Человеческие RECQ-хеликазы: роль в метаболизме ДНК, мутагенезе и биологии рака» . Семинары по биологии рака . 20 (5): 329–39. дои : 10.1016/j.semcancer.2010.10.002 . ПМК 3040982 . ПМИД 20934517 .
^ Помье Ю. (январь 2013 г.). «Лекарственное воздействие топоизомераз: уроки и проблемы» . АКС Химическая биология . 8 (1): 82–95. дои : 10.1021/cb300648v . ПМЦ 3549721 . ПМИД 23259582 .
^ Ван Л., Се Л., Ван Дж., Шэнь Дж., Лю Б. (декабрь 2013 г.). «Корреляция между метилированием промотора SULF2 и WRN и химиочувствительностью к иринотекану при раке желудка» . БМК Гастроэнтерология . 13 :173. дои : 10.1186/1471-230X-13-173 . ПМЦ 3877991 . ПМИД 24359226 .
^ Берд Дж.Л., Дженнерт-Берстон К.К., Бахлер М.А., Мейсон П.А., Лоу Дж.Э., Хио С.Дж. и др. (февраль 2012 г.). «Резюме чувствительности синдрома Вернера к камптотецину путем ограниченного нокдауна хеликазы/экзонуклеазы WRN». Биогеронтология . 13 (1): 49–62. дои : 10.1007/s10522-011-9341-8 . ПМИД 21786128 . S2CID 18189226 .
^ Масуда К., Банно К., Янокура М., Цудзи К., Кобаяши Ю., Кису И. и др. (октябрь 2012 г.). «Связь эпигенетической инактивации гена WRN с чувствительностью к противораковым препаратам в клетках рака шейки матки» . Отчеты онкологии . 28 (4): 1146–52. дои : 10.3892/или.2012.1912 . ПМЦ 3583574 . ПМИД 22797812 .
^ Футами К., Такаги М., Симамото А., Сугимото М., Фуруичи Ю. (октябрь 2007 г.). «Повышение химиотерапевтической активности камптотецина в раковых клетках за счет миРНК-индуцированного подавления WRN-хеликазы» . Биологический и фармацевтический вестник . 30 (10): 1958–61. дои : 10.1248/bpb.30.1958 . ПМИД 17917271 .
^ Футами К., Исикава Ю., Гото М., Фуруичи Ю., Сугимото М. (май 2008 г.). «Роль хеликазы продукта гена синдрома Вернера в канцерогенезе и устойчивости раковых клеток к генотоксинам» . Раковая наука . 99 (5): 843–8. дои : 10.1111/j.1349-7006.2008.00778.x . ПМЦ 11158842 . ПМИД 18312465 . S2CID 21078795 .
^ Мурата С., Чжан С., Финч Н., Чжан К., Кампо Л., Брейер Е.К. (2016). «Предсказатели и модуляторы синтетической летальности: обновленная информация об ингибиторах PARP и персонализированной медицине» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2016 : 2346585. дои : 10.1155/2016/2346585 . ПМК 5013223 . ПМИД 27642590 .
^ Ватанабе Р., Уи А., Канно С., Огивара Х., Нагасе Т., Коно Т., Ясуи А. (май 2014 г.). «Факторы SWI/SNF, необходимые для клеточной устойчивости к повреждению ДНК, включают ARID1A и ARID1B и демонстрируют взаимозависимую стабильность белков» . Исследования рака . 74 (9): 2465–75. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-13-3608 . ПМИД 24788099 .
^ Рааб-младший, Резник С., Магнусон Т. (декабрь 2015 г.). «Пологеномная регуляция транскрипции, опосредованная биохимически различными комплексами SWI/SNF» . ПЛОС Генетика . 11 (12): e1005748. дои : 10.1371/journal.pgen.1005748 . ПМЦ 4699898 . ПМИД 26716708 .
^ Лоуренс М.С., Стоянов П., Мермель С.Х., Робинсон Дж.Т., Гарравэй Л.А., Голуб Т.Р. и др. (январь 2014 г.). «Обнаружение и анализ насыщения генов рака в 21 типе опухолей» . Природа . 505 (7484): 495–501. Бибкод : 2014Natur.505..495L . дои : 10.1038/nature12912 . ПМК 4048962 . ПМИД 24390350 .
^ Чжан X, Сунь Ц, Шань М, Ню М, Лю Т, Ся Б и др. (2013). «Гиперметилирование промотора гена ARID1A ответственно за низкую экспрессию его мРНК при многих инвазивных формах рака молочной железы» . ПЛОС ОДИН . 8 (1): e53931. Бибкод : 2013PLoSO...853931Z . дои : 10.1371/journal.pone.0053931 . ПМЦ 3549982 . ПМИД 23349767 .
^ Ву JN, Робертс CW (январь 2013 г.). «Мутации ARID1A при раке: еще один эпигенетический супрессор опухоли?» . Открытие рака . 3 (1): 35–43. дои : 10.1158/2159-8290.CD-12-0361 . ПМЦ 3546152 . ПМИД 23208470 .
^ Битлер Б.Г., Эйрд К.М., Гарипов А., Ли Х., Аматанджело М., Коссенков А.В. и др. (март 2015 г.). «Синтетическая летальность путем воздействия на активность метилтрансферазы EZH2 при раке с мутацией ARID1A» . Природная медицина . 21 (3): 231–8. дои : 10.1038/нм.3799 . ПМЦ 4352133 . ПМИД 25686104 .
^ Ким К.Х., Ким В., Ховард Т.П., Васкес Ф., Черняк А., Ву Дж.Н. и др. (декабрь 2015 г.). «Рак с мутациями SWI/SNF зависит от каталитической и некаталитической активности EZH2» . Природная медицина . 21 (12): 1491–6. дои : 10.1038/нм.3968 . ПМЦ 4886303 . ПМИД 26552009 .
^ Уильямсон К.Т., Миллер Р., Пембертон Х.Н., Джонс С.Е., Кэмпбелл Дж., Конде А. и др. (декабрь 2016 г.). «Ингибиторы ATR как синтетическая летальная терапия опухолей, дефицитных по ARID1A» . Природные коммуникации . 7 : 13837. Бибкод : 2016NatCo...713837W . дои : 10.1038/ncomms13837 . ПМК 5159945 . ПМИД 27958275 .
^ Миллер Р.Э., Бро Р., Байрами И., Уильямсон К.Т., МакДейд С., Кэмпбелл Дж. и др. (июль 2016 г.). «Синтетическое летальное воздействие на светлоклеточные опухоли яичников с мутацией ARID1A с помощью дазатиниба» . Молекулярная терапия рака . 15 (7): 1472–84. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-15-0554 . ПМИД 27364904 .
^ Лок Б.Х., Карли А.С., Чанг Б., Пауэлл С.Н. (июль 2013 г.). «Инактивация RAD52 является синтетически летальной при дефиците BRCA1 и PALB2 в дополнение к BRCA2 в результате гомологичной рекомбинации, опосредованной RAD51» . Онкоген . 32 (30): 3552–8. дои : 10.1038/onc.2012.391 . ПМК 5730454 . ПМИД 22964643 .
^ Крамер-Моралес К., Неборовска-Скорска М., Шейбнер К., Пэджет М., Ирвин Д.А., Сливински Т. и др. (август 2013 г.). «Персонализированная синтетическая летальность, индуцированная нацеливанием на RAD52 при лейкозах, идентифицированных по генной мутации и профилю экспрессии» . Кровь . 122 (7): 1293–304. doi : 10.1182/blood-2013-05-501072 . ПМК 3744994 . ПМИД 23836560 .
^ Вилладолид Дж., Амин А. (октябрь 2015 г.). «Ингибиторы иммунных контрольных точек в клинической практике: обновленная информация о лечении токсичности, связанной с иммунитетом» . Трансляционное исследование рака легких . 4 (5): 560–75. doi : 10.3978/j.issn.2218-6751.2015.06.06 . ПМЦ 4630514 . ПМИД 26629425 .

Внешние ссылки

[Nijman_2011-1] Перейти обратно: ^а ^б Ниджман С.М. (январь 2011 г.). «Синтетическая летальность: общие принципы, полезность и обнаружение с помощью генетического скрининга в клетках человека» . Письма ФЭБС . 585 (1): 1–6. дои : 10.1016/j.febslet.2010.11.024 . ПМК 3018572 . ПМИД 21094158 .

[2] Лорд Си Джей, Эшворт А. (март 2017 г.). «Ингибиторы PARP: Синтетическая летальность в клинике» . Наука . 355 (6330): 1152–1158. Бибкод : 2017Sci...355.1152L . дои : 10.1126/science.aam7344 . ПМК 6175050 . ПМИД 28302823 .

[ReferenceA-3] Перейти обратно: ^а ^б Мюллер Ф.Л., Колла С., Аквиланти Е., Манзо В.Е., Дженовезе Г., Ли Дж. и др. (август 2012 г.). «Удаления пассажиров создают терапевтические уязвимости при раке» . Природа . 488 (7411): 337–42. Бибкод : 2012Natur.488..337M . дои : 10.1038/nature11331 . ПМЦ 3712624 . ПМИД 22895339 .

[4] Феррари Е, Лукка С, Фойани М (ноябрь 2010 г.). «Смертельная комбинация для раковых клеток: синтетический скрининг летальности для открытия лекарств». Европейский журнал рака . 46 (16): 2889–95. дои : 10.1016/j.ejca.2010.07.031 . ПМИД 20724143 .

[5] Хартвелл Л.Х., Санкаси П., Робертс С.Дж., Мюррей А.В., Френд Ш.Х. (ноябрь 1997 г.). «Интеграция генетических подходов в открытие противораковых лекарств». Наука . 278 (5340): 1064–8. Бибкод : 1997Sci...278.1064H . дои : 10.1126/science.278.5340.1064 . ПМИД 9353181 .

[6] Боуг Л.Р., Вэнь Дж.К., Хилл А.А., Слоним Д.К., Браун Э.Л., Хантер К.П. (2005). «Синтетический летальный анализ генов формирования заднего эмбрионального паттерна Caenorhabditis elegans выявляет консервативные генетические взаимодействия» . Геномная биология . 6 (5): 45 рандов. дои : 10.1186/gb-2005-6-5-r45 . ПМЦ 1175957 . ПМИД 15892873 .

[7] Хартман Дж.Л., Гарвик Б., Хартвелл Л. (февраль 2001 г.). «Принципы буферизации генетических вариаций». Наука . 291 (5506): 1001–4. Бибкод : 2001Sci...291.1001H . дои : 10.1126/science.291.5506.1001 . ПМИД 11232561 .

[8] Матуо Р., Соуза Ф.Г., Соарес Д.Г., Бонатто Д., Саффи Дж., Эскаргейл А.Е. и др. (октябрь 2012 г.). «Saccharomyces cerevisiae как модельная система для изучения реакции на противораковые препараты». Химиотерапия и фармакология рака . 70 (4): 491–502. дои : 10.1007/s00280-012-1937-4 . ПМИД 22851206 . S2CID 8887133 .

[9] Костанцо М., Барышникова А., Беллэй Дж., Ким Ю., Спир Э.Д., Севьер К.С. и др. (январь 2010 г.). «Генетический ландшафт клетки» . Наука . 327 (5964): 425–31. Бибкод : 2010Sci...327..425C . дои : 10.1126/science.1180823 . ПМК 5600254 . ПМИД 20093466 .

[Narayanan_L_1997-10] Нарайанан Л., Фритцелл Дж.А., Бейкер С.М., Лискай Р.М., Глейзер П.М. (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутаций во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (7): 3122–7. Бибкод : 1997PNAS...94.3122N . дои : 10.1073/pnas.94.7.3122 . ЧВК 20332 . ПМИД 9096356 .

[Hegan_DC_2006-11] Хеган Д.С., Нараянан Л., Жирик Ф.Р., Эдельманн В., Лискай Р.М., Глейзер П.М. (декабрь 2006 г.). «Различные модели генетической нестабильности у мышей с дефицитом генов репарации ошибочного спаривания Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6» . Канцерогенез . 27 (12): 2402–8. doi : 10.1093/carcin/bgl079 . ПМК 2612936 . ПМИД 16728433 .

[pmid26028255-12] Ле Д.Т., Урам Дж.Н., Ван Х., Бартлетт Б.Р., Кемберлинг Х., Айринг А.Д. и др. (июнь 2015 г.). «Блокада PD-1 в опухолях с дефицитом репарации несоответствия» . Медицинский журнал Новой Англии . 372 (26): 2509–20. дои : 10.1056/NEJMoa1500596 . ПМЦ 4481136 . ПМИД 26028255 .

[Agrelo-13] Перейти обратно: ^а ^б Агрело Р., Ченг В.Х., Сетьен Ф., Роперо С., Эспада Дж., Фрага М.Ф. и др. (июнь 2006 г.). «Эпигенетическая инактивация гена синдрома преждевременного старения Вернера при раке человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (23): 8822–7. Бибкод : 2006PNAS..103.8822A . дои : 10.1073/pnas.0600645103 . ПМЦ 1466544 . ПМИД 16723399 .

[pmid20934517-14] Моннат Р.Ж. (октябрь 2010 г.). «Человеческие RECQ-хеликазы: роль в метаболизме ДНК, мутагенезе и биологии рака» . Семинары по биологии рака . 20 (5): 329–39. дои : 10.1016/j.semcancer.2010.10.002 . ПМК 3040982 . ПМИД 20934517 .

[pmid23259582-15] Помье Ю. (январь 2013 г.). «Лекарственное воздействие топоизомераз: уроки и проблемы» . АКС Химическая биология . 8 (1): 82–95. дои : 10.1021/cb300648v . ПМЦ 3549721 . ПМИД 23259582 .

[pmid24359226-16] Ван Л., Се Л., Ван Дж., Шэнь Дж., Лю Б. (декабрь 2013 г.). «Корреляция между метилированием промотора SULF2 и WRN и химиочувствительностью к иринотекану при раке желудка» . БМК Гастроэнтерология . 13 :173. дои : 10.1186/1471-230X-13-173 . ПМЦ 3877991 . ПМИД 24359226 .

[pmid21786128-17] Берд Дж.Л., Дженнерт-Берстон К.К., Бахлер М.А., Мейсон П.А., Лоу Дж.Э., Хио С.Дж. и др. (февраль 2012 г.). «Резюме чувствительности синдрома Вернера к камптотецину путем ограниченного нокдауна хеликазы/экзонуклеазы WRN». Биогеронтология . 13 (1): 49–62. дои : 10.1007/s10522-011-9341-8 . ПМИД 21786128 . S2CID 18189226 .

[pmid22797812-18] Масуда К., Банно К., Янокура М., Цудзи К., Кобаяши Ю., Кису И. и др. (октябрь 2012 г.). «Связь эпигенетической инактивации гена WRN с чувствительностью к противораковым препаратам в клетках рака шейки матки» . Отчеты онкологии . 28 (4): 1146–52. дои : 10.3892/или.2012.1912 . ПМЦ 3583574 . ПМИД 22797812 .

[pmid17917271-19] Футами К., Такаги М., Симамото А., Сугимото М., Фуруичи Ю. (октябрь 2007 г.). «Повышение химиотерапевтической активности камптотецина в раковых клетках за счет миРНК-индуцированного подавления WRN-хеликазы» . Биологический и фармацевтический вестник . 30 (10): 1958–61. дои : 10.1248/bpb.30.1958 . ПМИД 17917271 .

[pmid18312465-20] Футами К., Исикава Ю., Гото М., Фуруичи Ю., Сугимото М. (май 2008 г.). «Роль хеликазы продукта гена синдрома Вернера в канцерогенезе и устойчивости раковых клеток к генотоксинам» . Раковая наука . 99 (5): 843–8. дои : 10.1111/j.1349-7006.2008.00778.x . ПМЦ 11158842 . ПМИД 18312465 . S2CID 21078795 .

[pmid27642590-21] Мурата С., Чжан С., Финч Н., Чжан К., Кампо Л., Брейер Е.К. (2016). «Предсказатели и модуляторы синтетической летальности: обновленная информация об ингибиторах PARP и персонализированной медицине» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2016 : 2346585. дои : 10.1155/2016/2346585 . ПМК 5013223 . ПМИД 27642590 .

[pmid24788099-22] Ватанабе Р., Уи А., Канно С., Огивара Х., Нагасе Т., Коно Т., Ясуи А. (май 2014 г.). «Факторы SWI/SNF, необходимые для клеточной устойчивости к повреждению ДНК, включают ARID1A и ARID1B и демонстрируют взаимозависимую стабильность белков» . Исследования рака . 74 (9): 2465–75. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-13-3608 . ПМИД 24788099 .

[pmid26716708-23] Рааб-младший, Резник С., Магнусон Т. (декабрь 2015 г.). «Пологеномная регуляция транскрипции, опосредованная биохимически различными комплексами SWI/SNF» . ПЛОС Генетика . 11 (12): e1005748. дои : 10.1371/journal.pgen.1005748 . ПМЦ 4699898 . ПМИД 26716708 .

[pmid24390350-24] Лоуренс М.С., Стоянов П., Мермель С.Х., Робинсон Дж.Т., Гарравэй Л.А., Голуб Т.Р. и др. (январь 2014 г.). «Обнаружение и анализ насыщения генов рака в 21 типе опухолей» . Природа . 505 (7484): 495–501. Бибкод : 2014Natur.505..495L . дои : 10.1038/nature12912 . ПМК 4048962 . ПМИД 24390350 .

[pmid23349767-25] Чжан X, Сунь Ц, Шань М, Ню М, Лю Т, Ся Б и др. (2013). «Гиперметилирование промотора гена ARID1A ответственно за низкую экспрессию его мРНК при многих инвазивных формах рака молочной железы» . ПЛОС ОДИН . 8 (1): e53931. Бибкод : 2013PLoSO...853931Z . дои : 10.1371/journal.pone.0053931 . ПМЦ 3549982 . ПМИД 23349767 .

[pmid23208470-26] Ву JN, Робертс CW (январь 2013 г.). «Мутации ARID1A при раке: еще один эпигенетический супрессор опухоли?» . Открытие рака . 3 (1): 35–43. дои : 10.1158/2159-8290.CD-12-0361 . ПМЦ 3546152 . ПМИД 23208470 .

[pmid25686104-27] Битлер Б.Г., Эйрд К.М., Гарипов А., Ли Х., Аматанджело М., Коссенков А.В. и др. (март 2015 г.). «Синтетическая летальность путем воздействия на активность метилтрансферазы EZH2 при раке с мутацией ARID1A» . Природная медицина . 21 (3): 231–8. дои : 10.1038/нм.3799 . ПМЦ 4352133 . ПМИД 25686104 .

[pmid26552009-28] Ким К.Х., Ким В., Ховард Т.П., Васкес Ф., Черняк А., Ву Дж.Н. и др. (декабрь 2015 г.). «Рак с мутациями SWI/SNF зависит от каталитической и некаталитической активности EZH2» . Природная медицина . 21 (12): 1491–6. дои : 10.1038/нм.3968 . ПМЦ 4886303 . ПМИД 26552009 .

[29] Уильямсон К.Т., Миллер Р., Пембертон Х.Н., Джонс С.Е., Кэмпбелл Дж., Конде А. и др. (декабрь 2016 г.). «Ингибиторы ATR как синтетическая летальная терапия опухолей, дефицитных по ARID1A» . Природные коммуникации . 7 : 13837. Бибкод : 2016NatCo...713837W . дои : 10.1038/ncomms13837 . ПМК 5159945 . ПМИД 27958275 .

[pmid27364904-30] Миллер Р.Э., Бро Р., Байрами И., Уильямсон К.Т., МакДейд С., Кэмпбелл Дж. и др. (июль 2016 г.). «Синтетическое летальное воздействие на светлоклеточные опухоли яичников с мутацией ARID1A с помощью дазатиниба» . Молекулярная терапия рака . 15 (7): 1472–84. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-15-0554 . ПМИД 27364904 .

[pmid22964643-31] Лок Б.Х., Карли А.С., Чанг Б., Пауэлл С.Н. (июль 2013 г.). «Инактивация RAD52 является синтетически летальной при дефиците BRCA1 и PALB2 в дополнение к BRCA2 в результате гомологичной рекомбинации, опосредованной RAD51» . Онкоген . 32 (30): 3552–8. дои : 10.1038/onc.2012.391 . ПМК 5730454 . ПМИД 22964643 .

[pmid23836560-32] Крамер-Моралес К., Неборовска-Скорска М., Шейбнер К., Пэджет М., Ирвин Д.А., Сливински Т. и др. (август 2013 г.). «Персонализированная синтетическая летальность, индуцированная нацеливанием на RAD52 при лейкозах, идентифицированных по генной мутации и профилю экспрессии» . Кровь . 122 (7): 1293–304. doi : 10.1182/blood-2013-05-501072 . ПМК 3744994 . ПМИД 23836560 .

[pmid26629425-33] Вилладолид Дж., Амин А. (октябрь 2015 г.). «Ингибиторы иммунных контрольных точек в клинической практике: обновленная информация о лечении токсичности, связанной с иммунитетом» . Трансляционное исследование рака легких . 4 (5): 560–75. doi : 10.3978/j.issn.2218-6751.2015.06.06 . ПМЦ 4630514 . ПМИД 26629425 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]