Подофиллотоксин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | мыщелок, [ 1 ] Вартек и другие |
| Другие имена | (5 R ,5a R ,8a R ,9 R )-9-гидрокси-5-(3,4,5-триметоксифенил)-5,8,8а,9-тетрагидрофуро[3',4':6,7] нафто[2,3- d ][1,3]диоксол-6(5aH ) -он |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а684055 |
| Беременность категория |
|
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | От 1,0 до 4,5 часов. |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.007.502 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 22 Н 22 О 8 |
| Молярная масса | 414.410 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 183,3 до 184 °C (от 361,9 до 363,2 °F) |
  (что это?) (проверять) | |
Подофиллотоксин ( ППТ ) является активным ингредиентом Подофилокса , медицинского крема, используемого для лечения остроконечных кондилом и контагиозного моллюска . [ 2 ] Не рекомендуется при инфекциях ВПЧ без внешних бородавок. [ 2 ] Его может применять либо поставщик медицинских услуг, либо сам человек. [ 2 ]
Это неалкалоидный токсин лигнин , экстрагированный из корней и корневищ видов Podophyllum . [ 3 ] менее очищенная форма, известная как смола подофиллума , но она имеет более серьезные побочные эффекты. Также доступна [ 4 ] [ 5 ]
Подофиллотоксин был впервые выделен в чистом виде в 1880 году Валерианом Подвысоцким (1818 – 28 января 1892), польско-российским приват-доцентом ( Дерптского университета ныне: Тарту , Эстония ) и ассистентом тамошнего Фармакологического института. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 9 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Подофиллотоксин имеет большое количество медицинских применений, поскольку он способен останавливать репликацию как клеточной, так и вирусной ДНК, связывая необходимые ферменты . Кроме того, он может дестабилизировать микротрубочки и предотвращать деление клеток . Из-за этих взаимодействий его считают антимитотическим препаратом, хотя современная медицина вместо этого использует менее токсичные производные для перорального применения, когда требуется такой эффект. [ 10 ]
Крем с подофиллотоксином обычно назначают как мощное местное противовирусное средство. [ 11 ] Он используется для лечения инфекций ВПЧ с внешними бородавками, а также инфекций контагиозного моллюска. [ 11 ] Крем 0,5% PPT назначают два раза в день в течение 3 дней, затем 4 дня без применения, этот недельный цикл повторяют в течение 4 недель. [ 12 ] Его также можно назначать в виде геля, а не крема. PPT также продается под названиями condyline и warticon. [ 13 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее распространенные побочные эффекты крема подофиллотоксина обычно ограничиваются раздражением тканей, окружающих место нанесения, включая жжение, покраснение, боль, зуд, отек. [ 14 ] После нанесения может сразу же возникнуть жжение или зуд. Также могут возникнуть небольшие язвочки, зуд и шелушение кожи; по этим причинам рекомендуется наносить средство таким образом, чтобы ограничить контакт с окружающими, неинфицированными тканями. [ 15 ]
Ни смола подофиллина, ни лосьоны или гели с подофиллотоксином не используются во время беременности, поскольку было доказано, что эти препараты являются эмбриотоксичными как для мышей, так и для крыс. Кроме того, антимитотические средства обычно не рекомендуются во время беременности. [ 16 ] Кроме того, не установлено, может ли подофиллотоксин проникать в грудное молоко при местном применении, поэтому его не рекомендуется кормящим женщинам. [ 17 ]
Крем с подофиллотоксином безопасен для местного применения; однако он может вызвать угнетение ЦНС , а также энтерит при проглатывании . Таким же эффектом обладает смола подофиллума , из которой получают подофиллотоксин. [ 18 ]
Механизм действия
[ редактировать ] | Этот раздел может потребовать очистки Википедии , чтобы соответствовать стандартам качества . Конкретная проблема: Плохая организация. Кажется, это противоречит самому себе в отношении ингибирования Топо II. ( Август 2022 г. ) |
Подофиллотоксин дестабилизирует микротрубочки, связывая тубулин и тем самым предотвращая деление клеток. [ 19 ] [ 20 ] Напротив, некоторые из его производных проявляют активность связывания с ферментом топоизомеразой II (Topo II) на поздней S и ранней стадии G2. Например, этопозид связывает и стабилизирует временный разрыв ДНК, вызванный ферментом, нарушает репарацию разрыва, через который проходит двухцепочечная ДНК , и, следовательно, останавливает раскручивание и репликацию ДНК. [ 21 ] В клетках китайского хомячка были описаны мутанты, устойчивые либо к подофиллотоксину, либо к его производным, ингибирующим топоизомеразу II, таким как этопозид (VP-16). [ 22 ] [ 23 ] Взаимоисключающие модели перекрестной резистентности этих мутантов обеспечивают высокоспецифичный способ различать два типа производных подофиллотоксина. [ 23 ] [ 24 ] Мутантные клетки китайского хомячка, устойчивые к подофиллотоксину, поражены белком P1, который позже был идентифицирован как HSP60 млекопитающих или белок- шаперонин . [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]
Кроме того, подофиллотоксин классифицируется как лигнан аритетралин . [ сомнительно – обсудить ] его способность связывать и деактивировать ДНК. [ 28 ] Он и его производные связывают Topo II и предотвращают его способность катализировать воссоединение ДНК, разорванной для репликации. Наконец, экспериментальные данные показали, что эти лигнаны аритетралина могут взаимодействовать с клеточными факторами, создавая химические аддукты ДНК , тем самым дополнительно дезактивируя ДНК. [ 28 ]
Химия
[ редактировать ]Структурная характеристика
[ редактировать ]Структура подофиллотоксина была впервые выяснена в 1930-х годах. [ 29 ] Подофиллотоксин несет четыре последовательных хиральных центра, обозначенных от C-1 до C-4 на следующем изображении. Молекула также содержит четыре почти плоских сросшихся кольца. Молекула подофиллотоксина включает ряд кислородсодержащих функциональных групп: спиртовую , лактонную , три метоксигруппы и ацеталь . [ 30 ]
Производные подофиллотоксина синтезируются, поскольку свойства колец и атомов углерода с 1 по 4 разнообразны. Например, кольцо А не является необходимым для антимитотической активности. Ароматизация кольца C приводит к потере активности, возможно, из-за того, что кольцо E больше не находится в аксиальном положении. Кроме того, стереохимия С-2 и С-3 образует транс-лактон, который обладает большей активностью, чем цис-аналог. Хиральность в C-1 также важна, поскольку она подразумевает аксиальное положение кольца E. [ 30 ]
Биосинтез
[ редактировать ]Путь биосинтеза подофиллотоксина не был полностью выяснен в течение многих лет; однако в сентябре 2015 года впервые было сообщено об идентификации шести недостающих ферментов биосинтеза подофиллотоксина. [ 31 ] Несколько предыдущих исследований показали общий путь, начинающийся с кониферилового спирта превращения в (+)-пинорезинол в присутствии одноэлектронного окислителя. [ 10 ] путем димеризации стереоспецифического радикального промежуточного продукта. Пинорезинол впоследствии восстанавливается в присутствии кофактора НАДФН до сначала ларицирезинола и, в конечном итоге, секоизоларицирезинола. Лактонизация секоизоларицирезинола приводит к образованию матайрезинола. Предполагается, что секоизоларицирезинол превращается в ятеин через соответствующие промежуточные хинометановые соединения. [ 10 ] приводит к образованию подофиллотоксина.
Сообщается, что последовательность задействованных ферментов представляет собой диригентный белок (DIR), который превращает конифериловый спирт в (+)- пинокрезол , который преобразуется пинокрезол-ларицирезинолредуктазой (PLR) в (-)- секоизоларицирезинол , который преобразуется серикоизоларицирезинолом. дегидрогеназы (SDH) в (-)- матайрезинол , который преобразуется CYP719A23 в (-)- плювиатолид , который, вероятно, преобразуется Phex13114 ( OMT1 ) в (-)- ятеин , который преобразуется Phex30848 ( 2-ODD ) в (-)- дезоксиподофиллотоксин . [ 31 ] не проходила последнюю стадию производства самого подофиллотоксина, Хотя комбинация шести генов майского яблока она позволила производить этопозид агликон в табака . растениях [ 31 ]
Химический синтез
[ редактировать ]Подофиллотоксин успешно синтезирован в лаборатории; однако механизмы синтеза требуют многих этапов, что приводит к низкому общему выходу. Поэтому остается более эффективным получение подофиллотоксина из природных источников. [ 32 ]
Для синтеза подофиллотоксина с переменным успехом использовались четыре пути: путь оксоэфира , [ 33 ] лактонизация дигидроксикислоты, [ 34 ] циклизация продукта сопряженного присоединения, [ 35 ] и реакция Дильса-Альдера . [ 36 ]
Производные
[ редактировать ]Подофиллотоксин и его производные применяют как слабительное , слабительное , противовирусное , нарывоопасное , противогельминтное и противоопухолевое средство. Противоопухолевые средства, производные подофиллотоксина, включают этопозид и тенипозид . [ 10 ] [ 37 ] Эти препараты успешно используются в терапии многочисленных видов рака, включая рак яичек, молочной железы, поджелудочной железы, легких, желудка и яичников. [ 32 ]
Природное изобилие
[ редактировать ]Подофиллотоксин присутствует в концентрациях от 0,3% до 1,0% по массе в корневище ( майского яблока американского Podophyllum peltatum ). [ 21 ] [ 39 ] Другим распространенным источником является корневище Sinopodophyllum hexandrum Royle ( Berberidaceae ).
Он биосинтезируется из двух молекул кониферилового спирта путем фенольного окислительного сочетания и ряда окислений , восстановления и метилирования . [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Что такое Кондилокс?» (на немецком языке) . Проверено 15 августа 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с «Подофилокс» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Сюй Х, Лев М, Тянь Икс (2009). «Обзор гемисинтеза, биосинтеза, биологической активности, способа действия и взаимосвязи структура-активность подофиллотоксинов: 2003-2007». Современная медицинская химия . 16 (3): 327–49. дои : 10.2174/092986709787002682 . ПМИД 19149581 .
- ^ «Смола подофиллума» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 . Всемирная организация здравоохранения. п. 307. HDL : 10665/44053 . ISBN 9789241547659 .
- ^ См.:
- Подвысоцкий В (1880). «Фармакологические исследования Podophyllum peltatum» . Архив экспериментальной патологии и фармакологии (на немецком языке). 13 (1–2): 29–52. дои : 10.1007/BF01833268 . S2CID 33803976 . Подвысоцкий назвал подофиллотоксин на с. 30: до дальнейшего уведомления «...Я буду называть их подофиллотоксинами ». (…пока я называю это «подофиллотоксином».)
- Подвысоцкий V (10 сентября 1881 г.). «Активные компоненты подофиллотоксина» . Фармацевтический журнал и труды . 3-я серия. 12 : 217–219.
- Подвысоцкий V (март 1882 г.). «Об активных компонентах подофиллина» . Американский фармацевтический журнал . 54 : 102–115.
- Подвысоцкий В (1882). «Об активных компонентах подофиллина» . Отчеты Немецкого химического общества (на немецком языке). 15 :377-378.
- Некролог: Коберт Р. (февраль 1893 г.). «Валериан Подвысоцкий» . Вестник аптеки . 7 (2): 49–52.
- ^ Крэгг ГМ, Кингстон ДГ, Ньюман DJ (2011). Противораковые агенты из натуральных продуктов, второе издание (2-е изд.). ЦРК Пресс. п. 97. ИСБН 9781439813836 .
- ^ Шах З., Гохар У.Ф., Джамшед И., Муштак А., Мухтар Х., Зия-Уи-Хак М. и др. (апрель 2021 г.). «Подофиллотоксин: история, последние достижения и перспективы на будущее» . Биомолекулы . 11 (4): 603. doi : 10.3390/biom11040603 . ПМЦ 8073934 . ПМИД 33921719 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2021 г.). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
- ^ Jump up to: а б с д Гордалиса М., Гарсиа П.А., дель Коррал Х.М., Кастро М.А., Гомес-Сурита М.А. (сентябрь 2004 г.). «Подофиллотоксин: распространение, источники, применение и новые цитотоксические производные». Токсикон . 44 (4): 441–59. Бибкод : 2004Txcn...44..441G . doi : 10.1016/j.токсикон.2004.05.008 . ПМИД 15302526 .
- ^ Jump up to: а б Ардалани Х., Аван А., Гайур-Мобархан М. (2016). «Подофиллотоксин: новый потенциальный природный противораковый агент» . Авиценна Журнал фитомедицины . 7 (4): 285–294. ПМЦ 5580867 . ПМИД 28884079 .
- ^ «Монография Подофилокса для профессионалов — Drugs.com» . Наркотики.com . Проверено 06 мая 2018 г.
- ^ «Подофиллотоксин при аногенитальных бородавках; Информация о подофиллотоксине» . пациент.информация . Проверено 06 мая 2018 г.
- ^ Лонгстафф Э., фон Крог Г. (апрель 2001 г.). «Эрадикация кондилом: самотерапия 0,15–0,5% подофиллотоксина по сравнению с 20–25% препаратами подофиллина - комплексная оценка безопасности». Нормативная токсикология и фармакология . 33 (2): 117–37. дои : 10.1006/rtph.2000.1446 . ПМИД 11350195 .
- ^ «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ WARTEC® SOLUTION» (PDF) . GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd. Проверено 6 января 2013 г.
- ^ Сундхарам Дж. А. (июль 1989 г.). «Безопасно ли использование подофиллина при беременности?». Архив дерматологии . 125 (7): 1000–1. дои : 10.1001/archderm.1989.01670190134022 . ПМИД 2742385 .
- ^ «Подофиллотоксин | DermNet Новая Зеландия» . www.dermnetnz.org . Проверено 06 мая 2018 г.
- ^ Мохер Л.М., Маурер С.А. (август 1979 г.). «Токсичность подофиллума: отчет о случае и обзор литературы». Журнал семейной практики . 9 (2): 237–40. ПМИД 458391 .
- ^ Ардалани Х., Аван А., Гайур-Мобархан М. (01.06.2017). «Подофиллотоксин: новый потенциальный природный противораковый агент» . Авиценна Журнал фитомедицины . 7 (4): 285–294. дои : 10.22038/ajp.2017.8779 . ПМЦ 5580867 . ПМИД 28884079 . S2CID 2231369 .
- ^ Гордалиса М., Кастро М.А., дель Коррал Х.М., Фелисиано А.С. (декабрь 2000 г.). «Противоопухолевые свойства подофиллотоксина и родственных соединений». Текущий фармацевтический дизайн . 6 (18): 1811–1839. дои : 10.2174/1381612003398582 . ПМИД 11102564 .
- ^ Jump up to: а б с Канель С., Мораес Р.М., Даян Ф.Е., Феррейра Д. (2000). «Интересные молекулы: подофиллотоксин». Фитохимия . 54 (2): 115–120. дои : 10.1016/s0031-9422(00)00094-7 . ПМИД 10872202 .
- ^ Гупта Р.С., Хо Т.К., Моффат М.Р., Гупта Р. (январь 1982 г.). «Устойчивые к подофиллотоксину мутанты клеток яичника китайского хомячка. Изменение белка, связанного с микротрубочками» . Журнал биологической химии . 257 (2): 1071–1078. дои : 10.1016/S0021-9258(19)68309-2 . ПМИД 7054166 .
- ^ Jump up to: а б Гупта РС (апрель 1983 г.). «Генетические, биохимические исследования и исследования перекрестной резистентности с мутантами клеток яичника китайского хомячка, устойчивыми к противораковым препаратам VM-26 и VP16-213». Исследования рака . 43 (4): 1568–1574. ПМИД 6831403 .
- ^ Гупта Р.С. (февраль 1983 г.). «Устойчивые к подофиллотоксину мутанты клеток яичника китайского хомячка: исследования перекрестной резистентности с различными ингибиторами микротрубочек и аналогами подофиллотоксина». Исследования рака . 43 (2): 505–512. ПМИД 6848174 .
- ^ Пикетс-ди-джей, Маянил К.С., Гупта Р.С. (июль 1989 г.). «Молекулярное клонирование митохондриального белка китайского хомячка, относящегося к семейству бактериальных и растительных белков «шаперонинов»» . Журнал биологической химии . 264 (20): 12001–12008. дои : 10.1016/S0021-9258(18)80166-1 . ПМИД 2568357 .
- ^ Джиндал С., Дудани А.К., Сингх Б., Харли С.Б., Гупта Р.С. (май 1989 г.). «Первичная структура митохондриального белка человека, гомологичного бактериальным и растительным шаперонинам и микобактериальному антигену массой 65 килодальтон» . Молекулярная и клеточная биология . 9 (5): 2279–2283. дои : 10.1128/mcb.9.5.2279 . ПМК 363030 . ПМИД 2568584 .
- ^ Тревор А.Дж., Кацунг Б.Г., Круйдеринг-Холл М., Мастерс СБ (2013). «Глава 54: Химиотерапия рака». Фармакологическая экспертиза и обзор комиссии (10-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-178923-3 .
- ^ Jump up to: а б Ботта Б., Делле Монаш Г., Мисити Д., Виталий А., Заппиа Г. (сентябрь 2001 г.). «Арилтетралинлигнаны: химия, фармакология и биотрансформации». Современная медицинская химия . 8 (11): 1363–1381. дои : 10.2174/0929867013372292 . hdl : 11576/1887588 . ПМИД 11562272 .
- ^ Борше В., Ниманн Дж (1932). «О подофиллине». «Анн» Юстуса Либиха. Хим . 494 : 126–142. дои : 10.1002/jlac.19324940113 .
- ^ Jump up to: а б Ты Ю (2005). «Производные подофиллотоксина: современные синтетические подходы к новым противораковым средствам». Текущий фармацевтический дизайн . 11 (13): 1695–717. дои : 10.2174/1381612053764724 . ПМИД 15892669 .
- ^ Jump up to: а б с Лау В., Саттели Э.С. (сентябрь 2015 г.). «Шесть ферментов майского яблока, которые завершают путь биосинтеза этопозида агликона» . Наука . 349 (6253): 1224–8. Бибкод : 2015Sci...349.1224L . дои : 10.1126/science.aac7202 . ПМК 6861171 . ПМИД 26359402 .
- ^ Jump up to: а б Канель С., Мораес Р.М., Даян Ф.Е., Феррейра Д. (май 2000 г.). «Подофиллотоксин». Фитохимия . 54 (2): 115–20. Бибкод : 2000PChem..54..115C . дои : 10.1016/s0031-9422(00)00094-7 . ПМИД 10872202 .
- ^ Кенде А.С., Кинг М.Л., Карран Д.П. (июнь 1981 г.). «Полный синтез (+-.)-4'-деметил-4-эпиподофиллотоксина путем вставки-циклизации». Журнал органической химии . 46 (13): 2826–2828. дои : 10.1021/jo00326a056 .
- ^ Макдональд Д.И., Дерст Т. (август 1988 г.). «Высокостереоселективный синтез подофиллотоксина и его аналогов на основе внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера». Журнал органической химии . 53 (16): 3663–3669. дои : 10.1021/jo00251a003 .
- ^ Зиглер Ф., Шварц Дж. А. (март 1978 г.). «Путь арилдитиана к (.+-.)-подорхизолу и (.+-.)-изоподофиллотоксону и подходы к стегановому скелету». Журнал органической химии . 43 (5): 985–991. дои : 10.1021/jo00399a040 .
- ^ Клемм Л.Х., Олсон Д.Р., Уайт Д.В. (декабрь 1971 г.). «Внутримолекулярные реакции Дильса-Альдера. VII. Электровосстановление альфа, бета-ненасыщенных эфиров. I. Синтез рац-дезоксипикроподофиллина внутримолекулярной реакцией Дильса-Альдера плюс транс-присоединение водорода». Журнал органической химии . 36 (24): 3740–3743. дои : 10.1021/jo00823a017 .
- ^ Дамаянти Ю., Лоун Дж.В. (июнь 1998 г.). «Подофиллотоксины: современное состояние и последние разработки». Современная медицинская химия . 5 (3): 205–52. дои : 10.2174/0929867305666220314204426 . ПМИД 9562603 . S2CID 247493530 .
- ^ Лю YQ, Тянь Дж., Цянь К., Чжао XB, Моррис-Начке С.Л., Ян Л., Нан X, Тянь X, Ли К.Х. (январь 2015 г.). «Недавний прогресс в области C-4-модифицированных аналогов подофиллотоксина как мощных противоопухолевых средств» . Обзоры медицинских исследований . 35 (1): 1–62. дои : 10.1002/мед.21319 . ПМЦ 4337794 . ПМИД 24827545 .
- ^ Хартвелл Дж.Л., Шрекер А.В. (1951). «Компоненты подофиллина. V. Состав подофиллотоксина». Журнал Американского химического общества . 73 (6): 2909–2916. дои : 10.1021/ja01150a143 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Келли М., Хартвелл Дж.Л. (февраль 1954 г.). «Биологические эффекты и химический состав подофиллина: обзор». Журнал Национального института рака . 14 (4): 967–1010. ПМИД 13233838 .
- Хартвелл Дж.Л., Шрекер А.В. (1951). «Компоненты подофиллина. V. Состав подофиллотоксина». Журнал Американского химического общества . 73 (6): 2909–2916. дои : 10.1021/ja01150a143 .