Трифлуридин/типирацил
 | |
| Сочетание | |
|---|---|
| Трифлуридин | Цитотоксин |
| Типирацил | тимидинфосфорилазы Ингибитор |
| Клинические данные | |
| Торговые названия | Лонсерфинг |
| Другие имена | ТАС-102 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а615049 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| КЕГГ | |
Трифлуридин/типирацил (FTD-TPI), продаваемый под торговой маркой Lonsurf с фиксированной дозой , представляет собой комбинированный препарат , который используется в качестве лечения третьей или четвертой линии метастатического колоректального рака или рака желудка после неэффективности химиотерапии и таргетной терапии. . [ 5 ] [ 6 ] Это комбинация двух активных фармацевтических ингредиентов : трифлуридина , аналога нуклеозида , и типирацила , ингибитора тимидинфосфорилазы . [ 5 ] [ 6 ] Типирацил предотвращает быстрый метаболизм трифлуридина, повышая биодоступность трифлуридина. [ 4 ]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают нейтропению (низкий уровень нейтрофилов, тип лейкоцитов, который борется с инфекцией), плохое самочувствие, усталость и анемию (низкое количество эритроцитов). [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Он используется в качестве лечения третьей или четвертой линии при метастатическом колоректальном раке или раке желудка после химиотерапии и биологической терапии . [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Комбинация нанесла вред плоду беременных животных и не тестировалась на беременных женщинах. Беременным женщинам не следует принимать его, а женщинам не следует беременеть во время его приема. [ 4 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Комбинация серьезно подавляет функцию костного мозга , в результате чего уменьшается количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, поэтому многие люди, принимающие ее, подвергаются риску инфекций, анемии и кровопотери из-за отсутствия свертывания крови. Это также вызывает проблемы с пищеварением: более 10% людей испытывают потерю аппетита, диарею, тошноту и рвоту. Более 10% людей испытывают усталость и жар. [ 5 ] [ 4 ]
От 1 до 10 % людей имеют проблемы с кожей и слизистыми оболочками, такие как сыпь и зуд или язвы во рту, а также шелушение кожи, онемение, покраснение и отек ладоней и подошв . [ 5 ] Также часто наблюдаются головокружение и спутанность сознания. [ 5 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]только исследования взаимодействия in vitro Доступны . В них трифлуридин использовал концентрированный переносчик нуклеозидов 1 (CNT1) и равновесные переносчики нуклеозидов 1 (ENT1) и 2 (ENT2), а типирацил транспортировался растворенными белками- переносчиками SLC22A2 и SLC47A1 . Лекарственные средства, которые взаимодействуют с этими переносчиками, могут влиять на в плазме крови концентрацию трифлуридина и типирацила . Трифлуридин, будучи ингибитором тимидинфосфорилазы, также может взаимодействовать с субстратами этого фермента, такими как зидовудин . [ 4 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]
Препарат состоит из цитотоксина трифлуридина и ингибитора тимидинфосфорилазы (ТПИ) типирацила. [ 4 ] Трифлуридин включается в ДНК во время синтеза ДНК и подавляет рост опухолевых клеток. Трифлуридин (TFT) включается в ДНК путем фосфорилирования тимидилаткиназой (ТК) до TF-TMP; [ 7 ] Затем TF-TMP ковалентно связывается с тирозином 146 активного сайта тимидилатсинтазы (TS), ингибируя активность фермента. [ 7 ] TS жизненно важен для синтеза ДНК, поскольку это фермент, участвующий в синтезе дезоксинуклеотида тимидинтрифосфата (dTTP). [ 7 ] Ингибирование TS истощает клетки dTTP и вызывает накопление дезоксиуридинмонофосфата ( dUMP), что увеличивает вероятность неправильного включения урацила в ДНК. [ 7 ] Кроме того, последующее фосфорилирование TF-TMP вызывает повышение уровня TF-TTP внутри клетки, что приводит к его включению в ДНК. [ 7 ] Хотя точный механизм того, как TFT вызывает повреждение ДНК, до конца не понятен, предполагается, что включение TF-TTP в ДНК приводит к образованию разрывов нитей ДНК. [ 7 ]
Типирацил предотвращает деградацию трифлуридина посредством тимидинфосфорилазы (ТФ) при пероральном приеме, а также обладает антиангиогенными свойствами. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
История
[ редактировать ]С момента синтеза 5-фторурацила (5-ФУ) в 1957 г. [ 10 ] Фторпиримидины использовались для лечения многих видов рака. [ 11 ] Из-за недостатков терапии 5-ФУ, таких как необходимость введения в течение длительных периодов времени посредством внутривенной инфузии и развитие резистентности в опухолях, желательна более удобная и эффективная терапия фторпиримидином. [ 11 ] Фторпиримидиновый компонент этого препарата, трифлуридин, был впервые синтезирован в 1964 году Heidelberger et al. [ 11 ]
К концу 1960-х годов клинические испытания фазы I и II только внутривенного введения трифлуридина поначалу оказались разочаровывающими. [ 11 ] Его фармакокинетический профиль в ходе этих клинических испытаний показал, что препарат имеет очень короткий период полувыведения в сыворотке (12 минут после инъекции). [ 11 ] Корректировка режима дозирования улучшила эффект в небольших исследованиях, но эффект был кратковременным. [ 11 ]
Позже исследователи обнаружили, что трифлуридин при пероральном приеме расщеплялся на неактивные метаболиты 5-трифторметилурацил и 5-трифторметил-2,4(1H , 3, H )-пиримидиндион (FTY) во время его интенсивного метаболизма при первом прохождении через организм. печени посредством фермента тимидинфосфорилазы . [ 8 ] [ 11 ] Затем была выдвинута гипотеза, что концентрации FTD при пероральном приеме могут быть увеличены и поддерживаться, если препарат назначать вместе с ингибитором тимидинфосфорилазы. [ 11 ]
Трифлуридин/типирацил был одобрен FDA США в сентябре 2015 г. [ 12 ] и Европейским агентством по лекарственным средствам в апреле 2016 года. [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.
- ^ «Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту, и биологические препараты: годовой обзор TGA за 2017 год» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 31 марта 2024 г.
- ^ «Сводка нормативных решений для Lonsurf» . 23 октября 2014 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Этикетка в Великобритании: Lonsurf — краткий обзор характеристик продукта» . Справочник электронных лекарств. Август 2017 года . Проверено 10 мая 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Лонсурф-трифлуридин и типирацил таблетки, покрытые пленочной оболочкой» . ДейлиМед . 14 января 2020 г. Проверено 20 октября 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с д и «Лонсурф ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 20 октября 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Темминк О.Г., Эмура Т., де Брюин М., Фукусима М., Питерс Г.Дж. (июнь 2007 г.). «Терапевтический потенциал препарата TAS-102 двойного действия при лечении злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта» . Раковая наука . 98 (6): 779–89. дои : 10.1111/j.1349-7006.2007.00477.x . ПМЦ 11158373 . ПМИД 17441963 . S2CID 19183535 .
- ^ Jump up to: а б Петерс Г.Дж., Бейнсдорп IV (декабрь 2012 г.). «ТАС-102: больше, чем антиметаболит». «Ланцет». Онкология . 13 (12): е518-9. дои : 10.1016/s1470-2045(12)70426-6 . ПМИД 23182191 .
- ^ Мацусита С., Нитанда Т., Фурукава Т., Сумидзава Т., Тани А., Нишимото К. и др. (апрель 1999 г.). «Влияние ингибитора тимидинфосфорилазы на ангиогенез и апоптоз в опухолях». Исследования рака . 59 (8): 1911–6. ПМИД 10213500 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Хофф П.М., Кэссиди Дж., Шмолл Х.Дж. (1 августа 2001 г.). «Эволюция терапии фторпиримидинами: от внутривенного к пероральному» . Онколог . 6 Приложение 4 (90004): 3–11. doi : 10.1634/theoncological.6-suppl_4-3 . ПМИД 11585968 . S2CID 12355316 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Хонг Д.С., Аббруззезе Дж.Л., Богаард К., Лассер И., Фукусима М., Мита А. и др. (сентябрь 2006 г.). «Фаза I исследования по определению безопасности и фармакокинетики перорального приема TAS-102 у пациентов с солидными опухолями» . Рак . 107 (6): 1383–90. дои : 10.1002/cncr.22125 . ПМИД 16902987 . S2CID 32214949 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ «FDA одобряет новый пероральный препарат для лечения пациентов с поздними стадиями колоректального рака» (пресс-релиз). Силвер Спринг, Мэриленд. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 22 сентября 2015 года . Проверено 23 сентября 2015 г.
- ^ «Lonsurf EPAR – Краткое изложение для общественности» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Апрель 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 июня 2018 г. . Проверено 27 сентября 2016 г.
