Мупироцин
 | |
 Псевдомоновая кислота А (ПА-А), основной компонент мупироцина. | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Бактробан, другие |
| Другие имена | муципроцин [1] |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а688004 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Актуальный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 97% |
| Период полувыведения | от 20 до 40 минут |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.106.215 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 26 Ч 44 О 9 |
| Молярная масса | 500.629 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 77 до 78 ° C (от 171 до 172 ° F) |
  (что это?) (проверять) | |
Мупироцин под торговой маркой Бактробан , продаваемый, среди прочего, , представляет собой антибиотик местного действия, полезный против поверхностных кожных инфекций, таких как импетиго или фолликулит . [5] [6] [7] Его также можно использовать для избавления от метициллин-резистентного S. aureus (MRSA), когда он присутствует в носу без симптомов. [6] Из-за опасений развития резистентности не рекомендуется использовать более десяти дней. [7] Его используют в виде крема или мази, наносимой на кожу. [6]
Общие побочные эффекты включают зуд и сыпь в месте нанесения, головную боль и тошноту. [6] Длительное использование может привести к усилению роста грибков . [6] Использование во время беременности и грудного вскармливания кажется безопасным. [6] Мупироцин химически представляет собой карбоновую кислоту . [8] Он работает, блокируя способность бактерий вырабатывать белок, что обычно приводит к гибели бактерий . [6]
Мупироцин был первоначально выделен в 1971 году из Pseudomonas fluorescens . [9] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] В 2021 году это было 203-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 2 миллионов рецептов. [11] [12] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [13]
Медицинское использование
[ редактировать ]
Мупироцин используется для местного лечения бактериальных инфекций кожи (например, фурункулов , импетиго или открытых ран), которые обычно возникают вследствие заражения Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes . Он также полезен при лечении поверхностных инфекций, вызванных метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA). [14] Мупироцин неактивен в отношении большинства анаэробных бактерий, микобактерий, микоплазмы, хламидий, дрожжей и грибов. [15]
Интраназальный прием мупироцина перед операцией эффективен для профилактики послеоперационной раневой инфекции, вызванной Staphylcoccus aureus , а профилактическое интраназальное введение или лечение в области катетера эффективно для снижения риска инфекции в области катетера у лиц, получающих хронический перитонеальный диализ. [16]
Сопротивление
[ редактировать ]Вскоре после начала клинического применения мупироцина появились штаммы Staphylococcus aureus, устойчивые к мупироцину, с показателями успешного очищения ноздрей менее 30%. [17] [18] Были выделены две отдельные популяции устойчивого к мупироцину S. aureus . Один штамм обладал низким уровнем устойчивости (MuL: МПК = 8–256 мг/л), а другой — высоким уровнем устойчивости (MuH: МИК > 256 мг/л). [17] Устойчивость штаммов MuL, вероятно, обусловлена мутациями организма дикого типа в изолейцил-тРНК-синтетазе ( IleS ). Было показано, что в E. coli IleS мутация одной аминокислоты изменяет устойчивость к мупироцину. [19] MuH связан с приобретением отдельного гена Ile-синтетазы, MupA . [20] Мупироцин не является эффективным антибиотиком против штаммов MuH. другие антибиотики, такие как азелаиновая кислота , нитрофуразон , сульфадиазин серебра и рамопланин , эффективны против штаммов MuH. Было показано, что [17]
Большинство штаммов Cutibacterium Acnes , возбудителя обыкновенных кожных заболеваний , устойчивы к мупироцину. [21]
Большинство штаммов Pseudomonas fluorescens также устойчивы к мупироцину, поскольку они продуцируют антибиотик; возможно, что другие виды Pseudomonas также могут быть устойчивы. [ нужна ссылка ]
Механизм действия мупироцина отличается от механизма действия других клинических антибиотиков, что делает маловероятной перекрестную резистентность к другим антибиотикам. [17] Однако ген MupA может передаваться совместно с другими генами устойчивости к антибактериальным препаратам. Это уже наблюдалось с генами устойчивости к триклозану , тетрациклину и триметоприму . [17] Это также может привести к чрезмерному росту невосприимчивых организмов. [ нужна ссылка ]
Второй тип синтетазы с высоким уровнем резистентности был обнаружен в 2012 году и получил название MupB . Он был обнаружен в канадском изоляте MRSA «MUP87» и, вероятно, расположен на неконъюгативной плазмиде. [22]
Механизм действия
[ редактировать ]Псевдомоновая кислота ингибирует изолейцин-тРНК-лигазу у бактерий. [14] что приводит к истощению изолейцил-тРНК и накоплению соответствующей незаряженной тРНК. Истощение изолейцил-тРНК приводит к ингибированию синтеза белка . Незаряженная форма тРНК связывается с сайтом связывания аминоацил-тРНК рибосом, вызывая образование (p)ppGpp , который, в свою очередь, ингибирует синтез РНК. [23] Совместное ингибирование синтеза белка и синтеза РНК приводит к бактериостазу. Этот механизм действия аналогичен фураномицину , аналогу изолейцина. [24]
Ингибирование тРНК-лигазы/синтазы обусловлено структурным сходством между «головной» частью молекулы монокислоты и изолейциладенилатом ( Ile-AMS). Уникальный «хвост» 9-гидроксинонановой кислоты обволакивает фермент и дополнительно стабилизирует комплекс, удерживая каталитическую часть. [25] Мупироцин способен связываться с бактериальными и архейными версиями фермента, но не с эукариотическими версиями. [26]
Биосинтез
[ редактировать ]
Мупироцин представляет собой смесь нескольких псевдомоновых кислот, причем псевдомоновая кислота А (ПА-А) составляет более 90% смеси. В мупироцине также присутствует псевдомоновая кислота В с дополнительной гидроксильной группой при С8. [29] псевдомоновая кислота C с двойной связью между C10 и C11 вместо эпоксида ПА-А, [30] и псевдомоновая кислота D с двойной связью при C4` и C5` в части 9-гидроксинонановой кислоты мупироцина. [31]
Биосинтез псевдомоновой кислоты А
[ редактировать ]размером 74 т.п.н. мупироцина Кластер генов содержит шесть мультидоменных ферментов и двадцать шесть других пептидов (таблица 1). [27] Кодируются четыре крупных мультидоменных белка поликетидсинтазы I типа (PKS), а также несколько однофункциональных ферментов, последовательности которых сходны с PKS типа II. [27] Поэтому полагают, что мупироцин построен по смешанной системе ПКС типа I и типа II. Кластер мупироцина демонстрирует атипичную организацию ацилтрансферазы (АТ): имеется только два АТ-домена, и оба они обнаружены в одном и том же белке MmpC. Эти AT-домены являются единственными доменами, присутствующими на MmpC, в то время как остальные три белка PKS типа I не содержат AT-доменов. [27] Путь мупироцина также содержит несколько дублетов или триплетов тандемных ацильных белков-переносчиков . Это может быть адаптация для увеличения пропускной способности или одновременного связывания нескольких субстратов. [27]
Псевдомоновая кислота А представляет собой продукт этерификации 17С -поликетидмоновой кислоты и жирной кислоты 9-гидроксинонановой 9С. Возможность того, что вся молекула собирается в один поликетид с помощью Байера-Виллигера окисления , включающего кислород в углеродную цепь, исключена, поскольку C1 монокислоты и C9' 9-гидроксинонановой кислоты оба являются производными C1 ацетат. [32]
| Ген | Функция |
|---|---|
| мупА | FMN H 2 -зависимая оксигеназа |
| ммпА | КС АКП КС КР АКП КС АКП АКП |
| Муп Б | 3-оксоацил-АСР-синтаза |
| ммпБ | KS DH KR ACP ACP ACP TE |
| ммпС | АТ АТ |
| ммпД | KS DH KR MeT ACP KS DH KR ACP KS DH KR MeT ACP KS KR ACP |
| в ПК | НАДН / НАДФН -оксидоредуктаза |
| macpA | АШП |
| mupD | 3-оксоацил-АСР-редуктаза |
| в физкультуре | еноилредуктаза |
| macpB | АШП |
| mupF | НОК |
| macpC | АШП |
| mupG | 3-оксоацил-АСР-синтаза I |
| в pH | ГМГ-КоА-синтаза |
| mupJ | еноил-КоА гидратаза |
| mupK | еноил-КоА гидратаза |
| ммпЭ | КС гидролаза |
| mupL | предполагаемая гидролаза |
| mupM | изолейцил-тРНК-синтаза |
| mupN | фосфопантетеинилтрансфераза |
| mupO | цитохром Р450 |
| мупП | неизвестный |
| mupQ | ацил-КоА-синтаза |
| мупС | 3-оксоацил-АСР-редуктаза |
| macpD | АШП |
| ммпФ | КС |
| macpE | АШП |
| мупТ | ферредоксиндиоксигеназа |
| мупУ | ацил-КоА-синтаза |
| мупВ | оксидоредуктаза |
| mupW | диоксигеназа |
| mupR | N-AHL -чувствительный активатор транскрипции |
| mupX | амидаза /гидролаза |
| в пи | N-AHL-синтаза |
Биосинтез монокислоты
[ редактировать ]Биосинтез единицы монокислоты 17С начинается на MmpD (рис. 1). [27] Один из доменов AT от MmpC может переносить активированную ацетильную группу от ацетил-коэнзима A (CoA) к первому домену ACP. Цепь удлиняется за счет малонил-КоА, за которым следует SAM-зависимое метилирование по C12 (нумерация PA-A см. на рисунке 2) и восстановление B-кетогруппы до спирта. Предполагается, что домен дегидратации (DH) в модуле 1 будет нефункциональным из-за мутации в консервативной области активного сайта . Модуль 2 добавляет еще два атома углерода с помощью удлинителя малонил-КоА с последующим кеторедукцией (KR) и дегидратацией. Третий модуль добавляет удлинительную единицу малонил-КоА с последующим SAM-зависимым метилированием по C8, кетовосстановлением и дегидратацией. Модуль 4 удлиняет молекулу звеном малонил-КоА с последующим кетовосстановлением. [ нужна ссылка ]
Сборка монокислоты продолжается переносом 12С-продукта MmpD в MmpA. [27]
Пост-ПКС пошив
[ редактировать ]Кетогруппа в положении C3 заменяется метильной группой в ходе многостадийной реакции (рис. 3). MupG начинается с декарбоксилирования малонил-АПБ. Альфа -углерод образующегося ацетил-АПБ связан с С3 поликетидной цепи с помощью MupH. Этот промежуточный продукт дегидратируется и декарбоксилируется MupJ и MupK соответственно. [27]
Формирование пиранового кольца требует многих ферментативно-опосредованных этапов (рис. 4). Предполагается, что двойная связь между C8 и C9 мигрирует между C8 и C16. [28] Эксперименты по нокауту генов mupO, mupU, mupV и macpE устранили продукцию PA-A. [28] Производство PA-B не устраняется этими нокаутами, что свидетельствует о том, что PA-B не создается путем гидроксилирования PA-A. Нокаут mupW устранил пирановое кольцо, идентифицировав MupW как участвующего в формировании кольца. [28]
PA Считается, что эпоксид -A в положении C10-11 встраивается после образования пирана с помощью цитохрома P450, такого как MupO. [27] Нокаут гена mupO уничтожил производство PA-A, но PA-B, который также содержит эпоксид C10-C11, остался. [28]
Биосинтез 9-гидроксинонановой кислоты
[ редактировать ]Девятиуглеродная жирная кислота 9-гидроксинонановая кислота (9-HN) получается в виде отдельного соединения, а затем этерифицируется до мониковой кислоты с образованием псевдомоновой кислоты . 13 меченным C, Кормление ацетатом, показало, что C1-C6 образуются из ацетата каноническим способом синтеза жирных кислот . C7' демонстрирует только мечение C1 ацетата, тогда как C8' и C9' демонстрируют обратную картину ацетата, меченного 13C. [32] Предполагается, что C7-C9 возникает из исходной единицы 3-гидроксипропионата, которая трижды удлиняется малонил-КоА и полностью восстанавливается с образованием 9-HN. Также было высказано предположение, что 9-HN инициируется 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислотой (HMG). Эта последняя теория не была подтверждена данными [3- 14 С] или [3,6- 13 C 2 ]-HMG. [33]
Предполагается, что MmpB катализирует синтез 9-HN (рис. 5). MmpB содержит KS, KR, DH, 3 ACP и домен тиоэстеразы (TE). [27] Он не содержит домена еноилредуктазы (ER), который необходим для полного восстановления до девятиуглеродной жирной кислоты. MupE представляет собой однодоменный белок, который демонстрирует сходство последовательностей с известными доменами ER и может завершать реакцию. [27]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Флейшер АБ (2002). Неотложная дерматология: руководство по быстрому лечению . МакГроу Хилл Профессионал. п. 173. ИСБН 9780071379953 . Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
- ^ «Лекарственные средства по рецепту: регистрация новых дженериков и биоаналогов, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 30 марта 2024 г.
- ^ «Информация о продукте Бактробан» . Здоровье Канады . 22 октября 2009 г. Архивировано из оригинала 26 февраля 2023 г. . Проверено 26 февраля 2023 г.
- ^ «Крем Бактробан (мупироцин) для местного применения. Первоначальное одобрение США: 1997 г.» . ДейлиМед . Архивировано из оригинала 26 февраля 2023 года . Проверено 26 февраля 2023 г.
- ^ АльХуфи С.Т., Фостер Х.А. (август 2016 г.). «Влияние сублетальных концентраций мупироцина на глобальную транскрипцию Staphylococcus aureus 8325-4 и модель выхода из-под контроля» . Журнал медицинской микробиологии . 65 (8): 858–866. дои : 10.1099/jmm.0.000270 . ПМИД 27184545 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «Мупироцин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Jump up to: а б Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 . Всемирная организация здравоохранения. п. 298. HDL : 10665/44053 . ISBN 9789241547659 .
- ^ Ханна Р., Кредит RT (2009). Учебник Нольфа и Гокала по перитонеальному диализу (3-е изд.). Springer Science & Business Media. п. 421. ИСБН 9780387789408 . Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
- ^ Хеггерс Дж.П., Робсон М.С., Филлипс Л.Г. (1990). Количественная бактериология: ее роль в арсенале хирурга . ЦРК Пресс. п. 118. ИСБН 9780849351297 . Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ «Топ-300 2021 года» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
- ^ «Мупироцин – статистика применения препарата» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
- ^ «Конкурентные разрешения на генерическую терапию» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 29 июня 2023 года. Архивировано из оригинала 29 июня 2023 года . Проверено 29 июня 2023 г.
- ^ Jump up to: а б Хьюз Дж., Меллоуз Дж. (октябрь 1978 г.). «Ингибирование синтетазы изолейцил-переносящей рибонуклеиновой кислоты в Escherichia coli псевдомоновой кислотой» . Биохимический журнал . 176 (1): 305–318. дои : 10.1042/bj1760305 . ПМЦ 1186229 . ПМИД 365175 .
- ^ «Монография о продукте Бактробан» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 24 сентября 2015 г. Проверено 8 сентября 2014 г.
- ^ Троеман Д.П., Ван Хаут Д., Клюйтманс Дж.А. (февраль 2019 г.). «Антимикробные подходы в профилактике инфекций, вызванных золотистым стафилококком: обзор» . Журнал антимикробной химиотерапии . 74 (2): 281–294. дои : 10.1093/jac/dky421 . ПМК 6337897 . ПМИД 30376041 .
- ^ Jump up to: а б с д и Куксон Б.Д. (январь 1998 г.). «Появление устойчивости к мупироцину: проблема инфекционного контроля и практики назначения антибиотиков». Журнал антимикробной химиотерапии . 41 (1): 11–18. дои : 10.1093/jac/41.1.11 . ПМИД 9511032 .
- ^ Вустер С. (март 2008 г.). «Тематическая деколонизация MRSA оправдана во время вспышек» . Американский колледж врачей скорой помощи . Глобальные медицинские новости Elsevier. Архивировано из оригинала 18 мая 2014 года . Проверено 18 ноября 2013 г.
- ^ Янагисава Т., Ли Дж.Т., Ву Х.К., Каваками М. (сентябрь 1994 г.). «Связь структуры белка изолейцил-тРНК-синтетазы с устойчивостью к псевдомоновой кислоте Escherichia coli. Предлагаемый механизм действия псевдомоновой кислоты как ингибитора изолейцил-тРНК-синтетазы» . Журнал биологической химии . 269 (39): 24304–24309. дои : 10.1016/S0021-9258(19)51082-1 . ПМИД 7929087 .
- ^ Гилбарт Дж., Перри Ч.Р., Слокомб Б. (январь 1993 г.). «Высокий уровень устойчивости к мупироцину у Staphylococcus aureus: доказательства существования двух различных синтетаз изолейцил-тРНК» . Антимикробные средства и химиотерапия . 37 (1): 32–38. дои : 10.1128/aac.37.1.32 . ПМК 187600 . ПМИД 8431015 .
- ^ «Чувствительность Propionibacterium Acnes к антибиотикам» . ScienceOfAcne.com. 11 июня 2011 года. Архивировано из оригинала 29 июля 2012 года . Проверено 27 августа 2012 г.
- ^ Сей С., Александр Д.К., Луи Л., Симор А., Лоу Д.Э., Лонгтин Дж., Мелано Р.Г. (апрель 2012 г.). «MupB, новый механизм высокого уровня устойчивости к мупироцину у Staphylococcus aureus» . Антимикробные средства и химиотерапия . 56 (4): 1916–1920. дои : 10.1128/AAC.05325-11 . ПМЦ 3318397 . ПМИД 22252810 . S2CID 21526116 .
- ^ Хазелтин, Вашингтон, Блок R (май 1973 г.). «Синтез гуанозинтетра- и пентафосфата требует присутствия кодон-специфической незаряженной транспортной рибонуклеиновой кислоты в акцепторном сайте рибосом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 70 (5): 1564–1568. Бибкод : 1973PNAS...70.1564H . дои : 10.1073/pnas.70.5.1564 . ПМЦ 433543 . ПМИД 4576025 .
- ^ Танака К., Тамаки М., Ватанабэ С. (ноябрь 1969 г.). «Влияние фураномицина на синтез изолейцил-тРНК». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Нуклеиновые кислоты и синтез белка . 195 (1): 244–245. дои : 10.1016/0005-2787(69)90621-2 . ПМИД 4982424 .
- ^ Накама Т., Нуреки О., Ёкояма С. (декабрь 2001 г.). «Структурная основа распознавания изолейциладенилата и антибиотика мупироцина изолейцил-тРНК-синтетазой» . Журнал биологической химии . 276 (50): 47387–47393. дои : 10.1074/jbc.M109089200 . ПМИД 11584022 .
- ^ Чунг С., Ким С., Рю Ш., Хван Кюй, Чо Ю (апрель 2020 г.). «Структурная основа устойчивости к антибиотикам эукариотической изолейцил-тРНК-синтетазы» . Молекулы и клетки . 43 (4): 350–359. doi : 10.14348/molcells.2020.2287 . ПМК 7191050 . ПМИД 32088946 . S2CID 211263261 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Эль-Сайед А.К., Хотерсолл Дж., Купер С.М., Стивенс Э., Симпсон Т.Дж., Томас К.М. (май 2003 г.). «Характеристика кластера генов биосинтеза мупироцина из Pseudomonas fluorescens NCIMB 10586» . Химия и биология . 10 (5): 419–430. дои : 10.1016/S1074-5521(03)00091-7 . ПМИД 12770824 .
- ^ Jump up to: а б с д и Купер С.М., Лаосрипайбун В., Рахман А.С., Хотерсолл Дж., Эль-Сайед А.К., Уинфилд С. и др. (июль 2005 г.). «Переход к производству псевдомоновой кислоты B у P. fluorescens NCIMB10586 путем мутации генов адаптации мупироцина mupO, mupU, mupV и macpE» . Химия и биология . 12 (7): 825–833. doi : 10.1016/j.chembiol.2005.05.015 . ПМИД 16039529 .
- ^ Чейн Э.Б., Меллоуз Дж. (1977). «Псевдомоновая кислота. Часть 3. Строение псевдомоновой кислоты Б». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 (3): 318–324. дои : 10.1039/p19770000318 . ПМИД 402373 .
- ^ Клейтон Дж. П., О'Хэнлон П. Дж., Роджерс Н. Х. (1980). «Строение и конфигурация псевдомоновой кислоты С». Буквы тетраэдра . 21 (9): 881–884. дои : 10.1016/S0040-4039(00)71533-4 .
- ^ О'Хэнлон П.Дж., Роджерс Н.Х., Тайлер Дж.В. (1983). «Химия псевдомоновой кислоты. Часть 6. Строение и получение псевдомоновой кислоты Д». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 : 2655–2657. дои : 10.1039/P19830002655 .
- ^ Jump up to: а б Feline TC, Jones RB, Mellows G, Phillips L (1977). «Псевдомоновая кислота. Часть 2. Биосинтез псевдомоновой кислоты А». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 (3): 309–318. дои : 10.1039/p19770000309 . ПМИД 402372 .
- ^ Мартин Ф.М., Симпсон Т.Дж. (1989). «Биосинтетические исследования псевдомоновой кислоты (мупироцина), нового метаболита антибиотика Pseudomonas fluorescens». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 (1): 207–209. дои : 10.1039/P19890000207 .
