Мупироцин
 | |
 Псевдомоновая кислота A (PA-A), основной компонент мупироцина | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Бактробан, другие |
| Другие имена | Муципроцин [ 1 ] |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | A688004 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Актуально |
| Код ATC | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание белка | 97% |
| Устранение полураспада | От 20 до 40 минут |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Чеби | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Echa Infocard | 100.106.215 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 26 H 44 O 9 |
| Молярная масса | 500.629 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Точка плавления | 77 до 78 ° C (от 171 до 172 ° F) |
  (что это?) (проверять) | |
Мупироцин , продаваемый под названием бренда Bactroban , является местным антибиотиком, полезным для поверхностных кожных инфекций, таких как импетиго или фолликулит . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Он также может быть использован для избавления от метициллин-резистентного S. aureus (MRSA), когда присутствует в носу без симптомов. [ 6 ] Из -за опасений развития сопротивления использование в течение более десяти дней не рекомендуется. [ 7 ] Он используется как крем или мазь, нанесенный на кожу. [ 6 ]
Общие побочные эффекты включают зуд и сыпь на месте приложения, головной боли и тошноты. [ 6 ] Долгосрочное использование может привести к увеличению роста грибов . [ 6 ] Использование во время беременности и грудного вскармливания , по -видимому, безопасно. [ 6 ] Мупироцин - химически карбоновая кислота . [ 8 ] Он работает, блокируя способность бактерий делать белок, что обычно приводит к бактериальной смерти . [ 6 ]
Мупироцин был первоначально выделен в 1971 году от Pseudomonas Fluorescens . [ 9 ] Это в списке основных лекарств Всемирной организации здравоохранения . [ 10 ] В 2021 году в Соединенных Штатах было 203 -й наиболее часто назначаемым лекарством с более чем 2 миллионами рецептов. [ 11 ] [ 12 ] Это доступно как общее лекарство . [ 13 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]
Мупироцин используется в качестве местного лечения бактериальных кожных инфекций (например, кипения , импетиго или открытые раны), которые обычно связаны с инфекцией стафилококком Aureus или Streptococcus pyogenes . Это также полезно при лечении поверхностных метициллин-резистентных инфекций Staphylococcus aureus (MRSA). [ 14 ] Мупироцин неактивен для большинства анаэробных бактерий, микобактерий, микоплазмы, хламидий, дрожжей и грибов. [ 15 ]
Интраназальный мупироцин перед операцией эффективен для профилактики послеоперационной раневой инфекции с помощью стафилкокка и [ 16 ]
Сопротивление
[ редактировать ]Вскоре после начала клинического использования мупироцина штаммы Staphylococcus aureus , которые были устойчивы к мупироцину, с показателями клиренса NARES менее 30% успеха. [ 17 ] [ 18 ] две отдельные популяции устойчивых к мупироцину S. aureus Были выделены . Один штамм обладал сопротивлением низкого уровня (MUL: MIC = 8–256 мг/л), а другой обладал сопротивлением высокого уровня (MUH: MIC> 256 мг/л). [ 17 ] Устойчивость в штаммах MUL, вероятно, обусловлена мутациями организма в изолецил -тРНК-синтетазе ( ILE ). В E. coli килограммах была показано, что одна аминокислотная мутация изменяет устойчивость к мупироцинам. [ 19 ] MUH связан с приобретением отдельного гена синтетазы ILE, MUPA . [ 20 ] Мупироцин не является жизнеспособным антибиотиком против штаммов Муха. Было показано , что другие антибиотические агенты, такие как азелайновая кислота , нитрофуразон , сульфадиазин и расропланин , являются эффективными против штаммов MUH. [ 17 ]
Большинство штаммов Cutibacterium acnes , возбудителя при коже, а акне vulgaris , естественно устойчивы к мупироцину. [ 21 ]
Большинство штаммов Pseudomonas Fluorescens также устойчивы к мупироцину, поскольку они продуцируют антибиотик, и это также возможно, что другие виды Pseudomonas также могут быть устойчивы. [ Цитация необходима ]
Механизм действия мупироцина отличается от других клинических антибиотиков, что маловероятно, что перекрестная резистентность к другим антибиотикам. [ 17 ] Тем не менее, ген MUPA может совместно передать с другими генами устойчивости к антибактерии. Это уже наблюдалось с генами устойчивости для триклозана , тетрациклина и триметоприма . [ 17 ] Это также может привести к чрезмерному росту не воспринимаемых организмов. [ Цитация необходима ]
Второй тип резистентной синтетазы высокого уровня был обнаружен в 2012 году и назван MUPB . Он был найден в канадском изоляте MRSA «MUP87» и, вероятно, расположена на неконъюгативной плазмиде. [ 22 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Псевдомоновая кислота ингибирует изолецин - трна -лигазу у бактерий, [ 14 ] приводя к истощению изолецил-тРНК и накоплению соответствующей не заряженной тРНК . Истощение изолецил-тРНК приводит к ингибированию синтеза белка . Незаряженная форма тРНК связывается с сайтом связывания аминоацил-тРНК рибосом, запуская образование (P) PPGPP , что, в свою очередь, ингибирует синтез РНК. [ 23 ] Комбинированное ингибирование синтеза белка и синтеза РНК приводит к бактериостазу. Этот механизм действия разделен с фураномицином , аналогом изолецина. [ 24 ]
Ингибирование тРНК-лигазы/синтазы приводится к структурному сходству между частью «головы» молекулы «голова» и изолецилтоденилатом ( ILE-AMS). Уникальный 9-гидроксинонановая кислота «хвост» оборачивается вокруг фермента и еще больше стабилизирует комплекс, сохраняя застрявшую каталитическую часть. [ 25 ] Мупироцин способен связываться с бактериальными и архиальными версиями фермента, но не эукариотических версий. [ 26 ]
Биосинтез
[ редактировать ]
Мупироцин представляет собой смесь нескольких псевдомоновых кислот, с псевдомоновой кислотой A (PA-A), составляющей более 90% смеси. Также в мупироцине присутствуют псевдомоновая кислота B с дополнительной гидроксильной группой в C8, [ 29 ] псевдомоновая кислота C с двойной связью между C10 и C11, вместо эпоксида PA-A, [ 30 ] и псевдомоновая кислота D с двойной связью в C4` и C5` в 9-гидрокси-нонановой кислоте от мупироцина. [ 31 ]
Биосинтез псевдомоновой кислоты А
[ редактировать ]74 КБ Mupirocin Кластер генов содержит шесть многодоменных ферментов и двадцать шесть других пептидов (таблица 1). [ 27 ] Кодируются четыре крупных многодоменных поликетидсинтазы (PKS) поликетидсинтазы типа I, а также несколько отдельных ферментов с сходством последовательностей с PKS типа II. [ 27 ] Следовательно, считается, что мупироцин построен с помощью системы PKS смешанного типа и типа II. Кластер мупироцина демонстрирует организацию атипичной ацилтрансферазы (AT), в которой в доменах есть только два, и оба обнаружены на одном и том же белке, MMPC. Они в доменах являются единственными доменами, присутствующими на MMPC, в то время как другие три белки PKS I типа не содержат в доменах. [ 27 ] Путь мупироцина также содержит несколько тандема ацила -носителя дублетов или триплетов . Это может быть адаптацией для увеличения скорости пропускной способности или для одновременного связывания нескольких субстратов. [ 27 ]
Псевдомоновая кислота A является произведением этерификации между поликетидной мононовой кислотой 17C и 9 -гидрокси-нонановой кислотой 9C. Возможность того, что вся молекула собирается в виде одного поликетида с байера-виллигера, окислением вставляемого кислородом в основную цепь углерода, была исключена из-за того, что С1 из молиновой кислоты и C9 '9-гидрокси-нонановой кислоты получены из C1 из C1 из 9-гидрокси-нонановой кислоты ацетат. [ 32 ]
| Ген | Функция |
|---|---|
| Мупа | FMN H 2 -зависимая оксигеназа |
| МПАМ | KS ACP KS KR ACP KS ACP ACP |
| mupb | 3-оксоацил-ACP-синтаза |
| MMPB | KS DH KR ACP ACP ACP чай |
| MMPC | И |
| MMPD | KS DH KR встретил Acres DH KR ACP KRS DH KR MET ACT ACCOLCE |
| на ПК | NADH / NADPH OXIDOREDUCTASE |
| Макпа | Атмосфера |
| Mupd | 3-оксоацил-ACP редуктаза |
| дать это | Enoyl Reductase |
| Макпб | Атмосфера |
| Mupf | КР |
| MACPC | Атмосфера |
| Mupg | 3-оксоацил-ACP-синтаза i |
| пак | HMG-COA Synthase |
| Mupj | Enoyl-CoA гидратаза |
| Мупк | Enoyl-CoA гидратаза |
| MMPE | KS -гидролаза |
| мупл | предполагаемая гидролаза |
| в личке вечера | изолецил-тРНК-синтаза |
| мюпн | Фосфопантетеинилтрансфераза |
| Мупо | Цитохром P450 |
| собака | неизвестный |
| мюпк | ацил-КоА-синтаза |
| Mups | 3-оксоацил-ACP редуктаза |
| Macpd | Атмосфера |
| MMPF | KS |
| Макпе | Атмосфера |
| вершина | Ферредоксин диоксигеназа |
| взаимно | ацил-КоА-синтаза |
| mupv | оксидоредуктаза |
| mupw | диоксигеназа |
| Мопр | N -ahl -ответчик транскрипционной активатор |
| Mupx | амидаза /гидролаза |
| где | N-AHL Synthase |
Биосинтез молиновой кислоты
[ редактировать ]Биосинтез 17C мониновой кислоты начинается на MMPD (рис. 1). [ 27 ] Один из доменов AT от MMPC может переносить активированную ацетильную группу от ацетил-кофермента A (COA) в первый домен ACP. Цепь расширяется малонил-КоА, затем SAM-зависимое метилирование при C12 (см. Рисунок 2 для нумерации PA-A) и восстановление группы B-кето до спирта. Предполагается, что домен дегидратации (DH) в модуле 1 является нефункциональным из-за мутации в области консервативного активного сайта . Модуль 2 добавляет еще два углерода от малонил-Коа-удлинительного блока, за которым следует кеторедукция (KR) и обезвоживание. Три модуля добавляет удлинитель малонил-КоА, за которой следует SAM-зависимое метилирование при C8, кеторедукции и обезвоживания. Модуль 4 расширяет молекулу с помощью малонил-КоА, за которым следует кеторедукция. [ Цитация необходима ]
Сборка мониновой кислоты продолжается путем переноса 12C продукта MMPD в MMPA. [ 27 ]
Пост-pks пошив
[ редактировать ]Группа кето в C3 заменяется метильной группой в многоэтапной реакции (рис. 3). Mupg начинает с декарбоксилирования малонил-ACP. Альфа -углерод полученного ацетил-АСП связан с С3 поликетидной цепи с помощью MUPH. Это промежуточное соединение обезвоживается и декарбоксилируется MUPJ и MUPK, соответственно. [ 27 ]
Образование пиранового кольца требует много ферментных опосредованных шагов (рис. 4). Двойная связь между C8 и C9 предлагается мигрировать между C8 и C16. [ 28 ] Эксперименты по нокауту генов Mupo, Mupu, Mupv и Macpe исключили выработку PA-A. [ 28 ] Производство PA-B не удаляется этими нокаутами, демонстрируя, что PA-B не создается гидроксилирующим PA-A. Нокаут MUPW устранения пиранского кольца, идентифицируя MUPW как участие в формировании кольца. [ 28 ]
PA Считается, что эпоксид -A при C10-11 вставлен после образования пирана цитохромом P450 , таким как MuPo. [ 27 ] Остался эпоксид C10-C11, нокаут гена Mupo отменил выработку PA-A, но PA-B, который также содержит эпоксид C10-C11. [ 28 ]
9-гидрокси-нонановая кислота биосинтез
[ редактировать ]Девятиуглеродная жирная кислота с 9-гидрокси-нонаноновой кислотой (9-HN) получена как отдельное соединение, а затем этерифицируется в молиновой кислоте с образованием псевдомоновой кислоты . 13 C, меченная ацетатом , показало, что C1-C6 строится с ацетатом в каноническом виде синтеза жирных кислот . C7 'показывает только маркировку ацетата C1, в то время как C8' и C9 'показывают обратной паттерн 13C с надписью ацетат. [ 32 ] Предполагается, что C7-C9 возникает из 3-гидроксипропионатной стартовой единицы, которая трижды расширяется с помощью малонил-КоА и полностью уменьшается до получения 9-часовой. Также было высказано предположение, что 9-HN инициируется 3-гидрокси-3-метилглютарической кислотой (HMG). Эта последняя теория не была подтверждена кормлением [3- 14 C] или [3,6- 13 C 2 ] -HMG. [ 33 ]
Предполагается, что MMPB катализирует синтез 9-HN (рис. 5). MMPB содержит KS, KR, DH, 3 ACPS и домен тиоэстеразы (TE). [ 27 ] Он не содержит домен Enoyl Reductase (ER), который потребуется для полного восстановления до девяти углеродной жирной кислоты. Mupe-это однодоменный белок, который показывает сходство последовательности с известными доменами ER и может завершить реакцию. [ 27 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Fleischer AB (2002). Экстренная дерматология: быстрое руководство по лечению . McGraw Hill Professional. п. 173. ISBN 9780071379953 Полем Архивировано с оригинала 10 сентября 2017 года.
- ^ «Рецептурные лекарства: регистрация новых универсальных лекарств и биологических лекарств, 2017» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года . Получено 30 марта 2024 года .
- ^ «Информация о продукте Bactroban» . Здравоохранение Канада . 22 октября 2009 г. Архивировано с оригинала 26 февраля 2023 года . Получено 26 февраля 2023 года .
- ^ «Бактробан (мупироцин) крем для актуального использования первоначального одобрения США: 1997» . Йиляйм . Архивировано из оригинала 26 февраля 2023 года . Получено 26 февраля 2023 года .
- ^ Alhoufie St, Foster Ha (август 2016 г.). «Влияние сублетальных концентраций мупироцина на глобальную транскрипцию у Staphylococcus aureus 8325-4 и модель для выхода из ингибирования» . Журнал медицинской микробиологии . 65 (8): 858–866. doi : 10.1099/jmm.0.000270 . PMID 27184545 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин "Мупироцин" . Американское общество фармацевтов в области здравоохранения. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
- ^ Jump up to: а беременный Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт MC, Kouimtzi M, Hill Sr (ред.). ВОЗ модели формулярный завод 2008 . Всемирная организация здравоохранения. п. 298. HDL : 10665/44053 . ISBN 9789241547659 .
- ^ Ханна Р., Кредит Р.Т. (2009). Учебник Nolph and Gokal по брюшным диализу (3 -е изд.). Springer Science & Business Media. п. 421. ISBN 9780387789408 Полем Архивировано с оригинала 10 сентября 2017 года.
- ^ Heggers JP, Robson MC, Phillips LG (1990). Количественная бактериология: его роль в вооружении хирурга . CRC Press. п. 118. ISBN 9780849351297 Полем Архивировано с оригинала 10 сентября 2017 года.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Всемирная организация здравоохранения Список основных лекарств: 21 -й список 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ «Лучшие 300 от 2021 года» . Clincalc . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Получено 14 января 2024 года .
- ^ «Мупироцин - статистика употребления наркотиков» . Clincalc . Получено 14 января 2024 года .
- ^ «Конкурентные одобрения общей терапии» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . 29 июня 2023 года. Архивировано с оригинала 29 июня 2023 года . Получено 29 июня 2023 года .
- ^ Jump up to: а беременный Hughes J, Mellows G (октябрь 1978 г.). «Ингибирование изолеуцил-трансфер рибонуклетазы синтетазы в эсшерихии с псевдомоновой кислотой» . Биохимический журнал . 176 (1): 305–318. doi : 10.1042/bj1760305 . PMC 1186229 . PMID 365175 .
- ^ «Монография продукта Bactroban» (PDF) . Архивировал (PDF) из оригинала 24 сентября 2015 года . Получено 8 сентября 2014 года .
- ^ Troeman DP, Van Hout D, Kluytmans JA (февраль 2019). «Антимикробные подходы в профилактике инфекций Staphylococcus aureus: обзор» . Журнал антимикробной химиотерапии . 74 (2): 281–294. doi : 10.1093/jac/dky421 . PMC 6337897 . PMID 30376041 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Куксон Б.Д. (январь 1998 г.). «Появление резистентности к мупироцинам: проблема для контроля инфекции и практики назначения антибиотиков». Журнал антимикробной химиотерапии . 41 (1): 11–18. doi : 10.1093/jac/41.1.11 . PMID 9511032 .
- ^ Вустер S (март 2008 г.). «Актуальная деколонизация MRSA оправдана во время вспышек» . Американский колледж врачей неотложной помощи . Elsevier Global Medical News. Архивировано из оригинала 18 мая 2014 года . Получено 18 ноября 2013 года .
- ^ Yanagisawa T, Lee JT, Wu HC, Kawakami M (сентябрь 1994 г.). «Связь белковой структуры изолецил-тРНК-синтетазы с устойчивостью к псевдомоновой кислоте Escherichia coli. Предлагаемый способ действия псевдомоновой кислоты в качестве ингибитора изолецил-тРНК-синтетазы» . Журнал биологической химии . 269 (39): 24304–24309. doi : 10.1016/s0021-9258 (19) 51082-1 . PMID 7929087 .
- ^ Гилбарт Дж., Перри К.Р., Слокомб Б. (январь 1993 г.). «Устойчивость мупироцина высокого уровня у Staphylococcus aureus: свидетельство двух различных изолецил-тРНК-синтетаз» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 37 (1): 32–38. doi : 10.1128/aac.37.1.32 . PMC 187600 . PMID 8431015 .
- ^ «Антибиотики восприимчивости к пропионибактерии acnes» . Scienceofacne.com. 11 июня 2011 года. Архивировано с оригинала 29 июля 2012 года . Получено 27 августа 2012 года .
- ^ Seah C, Alexander DC, Louie L, Simor A, Low DE, Longtin J, Melano RG (апрель 2012 г.). «Mupb, новый высокоуровневый механизм устойчивости к мупироцину у Staphylococcus aureus» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 56 (4): 1916–1920. doi : 10.1128/aac.05325-11 . PMC 3318397 . PMID 22252810 . S2CID 21526116 .
- ^ Haseltine WA, Block R (май 1973 г.). «Синтез гуанозин тетра- и пентафосфата требует наличия специфической для кодона, неряжаемой переносной рибонуклеиновой кислоты в сайте акцептора рибосом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 70 (5): 1564–1568. Bibcode : 1973pnas ... 70.1564H . doi : 10.1073/pnas.70.5.1564 . PMC 433543 . PMID 4576025 .
- ^ Танака К., Тамаки М., Ватанабе С. (ноябрь 1969). «Влияние фураномицина на синтез изолецил-тРНК». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - нуклеиновые кислоты и синтез белка . 195 (1): 244–245. doi : 10.1016/0005-2787 (69) 90621-2 . PMID 4982424 .
- ^ Накама Т., Нуреки О., Йокояма С (декабрь 2001 г.). «Структурная основа для распознавания изолецил-аденилата и антибиотика, мупироцина, с помощью изолецил-тРНК-синтетазы» . Журнал биологической химии . 276 (50): 47387–47393. doi : 10.1074/jbc.m109089200 . PMID 11584022 .
- ^ Chung S, Kim S, Ryu SH, Hwang Ky, Cho Y (апрель 2020 г.). «Структурная основа для устойчивости к антибиотикам эукариотической изолецил-тРНК-синтетазы» . Молекулы и клетки . 43 (4): 350–359. doi : 10.14348/molcells.2020.2287 . PMC 7191050 . PMID 32088946 . S2CID 211263261 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k El-Sayed AK, Hotherall J, Cooper SM, Stephens E, Simpson TJ, Thomas CM (май 2003 г.). «Характеристика кластера генов биосинтеза mupirocin из Pseudomonas fluorescens ncimb 10586» . Химия и биология . 10 (5): 419–430. doi : 10.1016/s1074-5521 (03) 00091-7 . PMID 12770824 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Купер С.М., Лаосрипайбун В., Рахман А.С., Хотерсл Дж., Эль-Сайед А.К., Уинфилд С. и др. (Июль 2005 г.). «Сдвиг к продукции псевдомоновой кислоты B у P. fluorescens ncimb10586 с помощью мутации генов мупироцина, адаптирующих Mupo, Mupu, Mupv и Macpe» . Химия и биология . 12 (7): 825–833. doi : 10.1016/j.chembiol.2005.05.015 . PMID 16039529 .
- ^ Chain EB, Mellows G (1977). «Псевдомоновая кислота. Часть 3. Структура псевдомоновой кислоты B». Журнал Химического общества, Печкин Транзакции 1 (3): 318–324. doi : 10.1039/p19770000318 . PMID 402373 .
- ^ Клейтон Дж.П., О'Ханлон П.Дж., Роджерс Н.Х. (1980). «Структура и конфигурация псевдомоновой кислоты C». Тетраэдр буквы . 21 (9): 881–884. doi : 10.1016/s0040-4039 (00) 71533-4 .
- ^ О'Ханлон П.Дж., Роджерс Н.Х., Тайлер Дж.В. (1983). «Химия псевдомоновой кислоты. Часть 6. Структура и приготовление псевдомоновой кислоты D». Журнал Химического общества, Перикин Транзакции 1 : 2655–2657. doi : 10.1039/p19830002655 .
- ^ Jump up to: а беременный Feline TC, Jones RB, Mellows G, Phillips L (1977). «Псевдомоновая кислота. Часть 2. Биосинтез псевдомоновой кислоты А». Журнал Химического общества, Печкин Транзакции 1 (3): 309–318. doi : 10.1039/p19770000309 . PMID 402372 .
- ^ Мартин Ф.М., Симпсон Т.Дж. (1989). «Биосинтетические исследования псевдомоновой кислоты (мупироцин), нового антибиотического метаболита Pseudomonas флуоресцена». Журнал Химического общества, Печкин Транзакции 1 (1): 207–209. doi : 10.1039/p1989000000207 .
