Неомицин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Нео-ркс |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а682274 |
| Маршруты администрация | Местно , перорально |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Никто |
| Связывание с белками | Н/Д |
| Метаболизм | Н/Д |
| Период полувыведения | от 2 до 3 часов |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Информационная карта ECHA | 100.014.333 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 23 Ч 46 Н 6 О 13 |
| Молярная масса | 614.650 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Неомицин — аминогликозидный антибиотик , проявляющий бактерицидную активность в отношении грамотрицательных аэробных палочек и некоторых анаэробных палочек, у которых резистентность еще не возникла. Как правило, он неэффективен против грамположительных и анаэробных грамотрицательных бацилл. Неомицин выпускается в форме перорального и местного применения, включая кремы, мази и глазные капли. Неомицин принадлежит к классу антибиотиков аминогликозидов , которые содержат два или более аминосахара , соединенных гликозидными связями .
Неомицин был открыт в 1949 году микробиологом Сельманом Ваксманом и его студентом Юбером Лешевалье в Университете Рутгерса . Неомицин получил разрешение на медицинское применение в 1952 году. [1] Университет Рутгерса получил патент на неомицин в 1957 году. [2]
Открытие
[ редактировать ]Неомицин был открыт в 1949 году микробиологом Сельманом Ваксманом и его студентом Юбером Лешевалье в Университете Рутгерса . Он вырабатывается естественным путем бактерией Streptomyces fradiae . [3] Синтез требует определенных питательных условий в стационарных или погруженных аэробных условиях. Затем соединение выделяют и очищают от бактерии. [4]
Медицинское использование
[ редактировать ]Неомицин обычно применяется в виде препарата для местного применения , такого как Неоспорин ( неомицин/полимиксин B/бацитрацин ). Антибиотик также можно назначать перорально, в этом случае его обычно комбинируют с другими антибиотиками. Неомицин не всасывается из желудочно-кишечного тракта и применяется в качестве профилактической меры при печеночной энцефалопатии и гиперхолестеринемии . Убивая бактерии в кишечном тракте, неомицин поддерживает низкий уровень аммиака и предотвращает печеночную энцефалопатию, особенно перед желудочно-кишечной операцией . [ нужна ссылка ]
Ваксман и Лешевалье первоначально отметили, что неомицин активен в отношении бактерий, устойчивых к стрептомицину, а также микобактерии туберкулеза , возбудителя туберкулеза . [5] Неомицин также использовался для лечения избыточного бактериального роста в тонком кишечнике . Неомицин не вводят инъекционно, поскольку он чрезвычайно нефротоксичен (наносит ущерб функции почек) даже по сравнению с другими аминогликозидами . Исключение составляют случаи, когда неомицин включается в небольших количествах в качестве консерванта в некоторые вакцины – обычно 25 мкг на дозу. [6]
Спектр
[ редактировать ]Подобно другим аминогликозидам, неомицин обладает превосходной активностью в отношении грамотрицательных бактерий и частично эффективен в отношении грамположительных бактерий . Он относительно токсичен для человека, при этом аллергические реакции отмечаются как распространенная побочная реакция (см. Гиперчувствительность ). [7] Врачи иногда рекомендуют использовать мази с антибиотиками без неомицина, например, Полиспорин . [8] Ниже представлены данные о чувствительности к минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для нескольких значимых с медицинской точки зрения грамотрицательных бактерий. [9]
- Enterobacter cloacae : >16 мкг/мл
- Escherichia coli : 1 мкг/мл
- Proteus vulgaris : 0,25 мкг/мл.
Побочные эффекты
[ редактировать ]В 2005–2006 годах неомицин был пятым по распространенности аллергеном в результатах пластырных тестов (10,0%). [10] он был назван «Аллергеном года» . В 2010 году [11] Неомицин также является известным антагонистом ГАМК- гамма -аминомасляной кислоты и может вызывать судороги и психоз. [12] Как и другие аминогликозиды, неомицин оказался ототоксичным , вызывая шум в ушах , потерю слуха и вестибулярные проблемы у небольшого числа пациентов. Неомицин влияет на улитку, которая находится во внутреннем ухе. [13] Потеря слуха вызвана гибелью волосковых клеток уха, которая возникает в ответ на лечение неомицином. [14] Пациентам с шумом в ушах или нейросенсорной тугоухостью рекомендуется проконсультироваться с врачом о рисках и побочных эффектах, прежде чем принимать это лекарство. [ нужна ссылка ]
Молекулярная биология
[ редактировать ]Активность
[ редактировать ]Антибактериальная активность неомицина обусловлена его связыванием с 30S-субъединицей прокариотической рибосомы , где он ингибирует прокариотическую трансляцию мРНК. [15]
Неомицин также проявляет высокую аффинность связывания с фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом (PIP2), фосфолипидным компонентом клеточных мембран. [16]
Сопротивление
[ редактировать ]Устойчивость к неомицину обеспечивается одним из двух генов канамицинкиназы . [17] Гены, обеспечивающие устойчивость к неомицину, обычно включаются в ДНК- плазмиды, используемые для создания стабильных линий клеток млекопитающих, экспрессирующих клонированные белки в культуре. Многие коммерчески доступные плазмиды экспрессии белка содержат ген неорезистентности в качестве селектируемого маркера .В настоящее время проводятся исследования, чтобы понять, обладают ли производные неомицина таким же антибиотическим действием, сохраняя при этом эффективность против бактерий, устойчивых к неомицину. [18]
Биосинтетический путь
[ редактировать ]Неомицин был впервые выделен из Streptomyces fradiae и Streptomyces albogriseus в 1949 году (NBRC 12773). [19] Неомицин представляет собой смесь неомицина B (фрамицетина); и его эпимер неомицин С, причем последний компонент составляет около 5–15% смеси. Это основное соединение, которое наиболее активно при щелочной реакции. [5] Он также термостабилен и растворим в воде (нерастворим в органических растворителях). [5] Неомицин обладает хорошей активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий , но ототоксичен . Таким образом, его использование ограничивается пероральным лечением кишечных инфекций. [20]
Неомицин B состоит из четырех связанных фрагментов: D -неозамина, 2-дезоксистрептамина (2-ДОС), D -рибозы и L -неозамина. [ нужна ссылка ]
Неомицин А, также называемый неамином, содержит D -неозамин и 2-дезоксистрептамин. За биосинтез неамина отвечают шесть генов: ген DOIS (btrC, neo7); L-глутамин:ген аминотрансферазы DOI (btrS, neo6); предполагаемый ген гликозилтрансферазы (btrM, neo8); предполагаемый ген аминотрансферазы (похожий на глутамат-1-полуальдегид-2,1-аминомутазу) (btrB, neo18); предполагаемый ген алкогольдегидрогеназы (btrE, neo5); и еще один предполагаемый ген дегидрогеназы (похожий на хориндегидрогеназу и родственные флавопротеины) (btrQ, neo11). [21] Деацетилаза, удаляющая ацетильную группу на фрагментах N-ацетилглюкозамина промежуточных аминогликозидов (Neo16), еще предстоит выяснить (последовательность аналогична BtrD). [22]
Далее происходит присоединение D -рибозы посредством рибозилирования неамина с использованием 5-фосфорибозил-1-дифосфата (PRPP) в качестве донора рибозила (BtrL, BtrP); [23] ген гликозилтрансферазы (потенциальные гомологи RibF, LivF, Parf) (Neo15). [24]
Неозамин B ( L -неозамин B), скорее всего, биосинтезируется таким же образом, как неозамин C ( D -ниозамин) при биосинтезе неамина, но с дополнительной стадией эпимеризации , необходимой для учета присутствия эпимерного неозамина B в неомицине B. [25]
Неомицин B и C представляют собой 23-углеродные молекулы с четырехкольцевой структурой. Три кольца шестичленные, одно пятичленное. [26] Неомицин B и неомицин C являются стереоизомерами друг друга и отличаются только одним стереоцентром, один из которых дает конформацию R, а другой - конформацию S. [27] Неомицин С может подвергаться ферментативному синтезу из рибостамицина. [28]
Состав
[ редактировать ]Неомицин стандартного качества состоит из нескольких родственных соединений, включая неомицин А (неамин), неомицин В (фрамицетин), неомицин С и несколько второстепенных соединений, обнаруженных в гораздо меньших количествах. Неомицин B является наиболее активным компонентом неомицина, за ним следуют неомицин C и неомицин A. Неомицин A представляет собой неактивный продукт распада изомеров C и B. [29] Количества этих компонентов в неомицине варьируются от партии к партии в зависимости от производителя и производственного процесса. [30]
связывание ДНК
[ редактировать ]Аминогликозиды, такие как неомицин, известны своей способностью связываться с дуплексной РНК с высоким сродством. [31] Константа ассоциации неомицина с РНК А-сайта находится в 10 9 М −1 диапазон. [32] Однако спустя более чем 50 лет после его открытия его свойства связывания ДНК все еще были неизвестны. Было показано, что неомицин индуцирует термическую стабилизацию триплексной ДНК, при этом практически не влияя на стабилизацию дуплекса B-ДНК. [33] Также было показано, что неомицин связывается со структурами, которые принимают структуру А-формы, одной из которых является триплексная ДНК. Неомицин также включает образование гибридного триплекса ДНК:РНК. [34]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 507. ИСБН 9783527607495 . Архивировано из оригинала 01 августа 2020 г. Проверено 25 мая 2020 г.
- ^ США 2799620 , Waksman SA, Lechevalier HA, «Неомицин и способ получения», выданный 18 июля 1957 г., передан Исследовательскому и образовательному фонду Рутгерса.
- ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 1952 года» . Нобелевский фонд. Архивировано из оригинала 19 июня 2018 г. Проверено 29 октября 2008 г.
- ^ «Неомицин». Энциклопедия фармацевтического производства . Том. 3 (3-е изд.). 2007. С. 2415–2416.
- ^ Jump up to: а б с Ваксман С.А., Лешевалье Х.А. (март 1949 г.). «Неомицин, новый антибиотик, активный против бактерий, устойчивых к стрептомицину, включая туберкулезные организмы». Наука . 109 (2830). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: 305–7. Бибкод : 1949Sci...109..305W . дои : 10.1126/science.109.2830.305 . ПМИД 17782716 .
- ^ Хейдари Н., Коэн Д.Е. (сентябрь 2005 г.). «Реакции гиперчувствительности к компонентам вакцин». Дерматит . 16 (3): 115–20. дои : 10.1097/01206501-200509000-00004 . ПМИД 16242081 . S2CID 31248441 .
- ^ DermNet дерматит/аллергия на неомицин
- ^ «Ваша аптечка» . DERMAdoctor.com, Inc. Архивировано из оригинала 9 июля 2009 г. Проверено 19 октября 2008 г.
- ^ «Неомицина сульфат, данные о чувствительности к EP и минимальной ингибирующей концентрации (MIC)» (PDF) . ТОКУ-Э. Архивировано (PDF) из оригинала 22 декабря 2015 г. Проверено 31 марта 2014 г.
- ^ Цуг К.А., Уоршоу Э.М., Фаулер Дж.Ф., Майбах Х.И., Белсито Д.Л., Пратт М.Д. и др. (2009). «Результаты патч-тестов Североамериканской группы по контактному дерматиту, 2005–2006 гг.». Дерматит . 20 (3): 149–60. дои : 10.2310/6620.2009.08097 . ПМИД 19470301 . S2CID 24088485 .
- ^ Макнамара, Дамиан. (2010). Неомицин назван контактным аллергеном года. Архивировано 22 апреля 2015 г. на archive.today.
- ^ Ли С., де Сильва AJ (март 1979 г.). «Взаимодействие нервно-мышечных блокирующих эффектов неомицина и полимиксина B». Анестезиология . 50 (3): 218–20. дои : 10.1097/00000542-197903000-00010 . ПМИД 219730 . S2CID 13551808 .
- ^ Лангман, А. Ототоксичность неомицина. Отоларингология, хирургия головы и шеи, 1994, 110, 441-444.
- ^ Лангман, А. Ототоксичность неомицина. Отоларингология, хирургия головы и шеи, 1994, 110, 441-444.
- ^ Мехта Р., Чампни В.С. (сентябрь 2003 г.). «Неомицин и паромомицин ингибируют сборку 30S рибосомальной субъединицы у Staphylococcus aureus». Современная микробиология . 47 (3): 237–43. дои : 10.1007/s00284-002-3945-9 . ПМИД 14570276 . S2CID 23170091 .
- ^ Габев Э., Касьянович Дж., Эбботт Т., Маклафлин С. (февраль 1989 г.). «Связывание неомицина с фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом (PIP2)». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 979 (1): 105–12. дои : 10.1016/0005-2736(89)90529-4 . ПМИД 2537103 .
- ^ «Перекрестная резистентность G418/неомицин?» . Архивировано из оригинала 25 июня 2009 г. Проверено 19 октября 2008 г.
- ^ Бера, С.; Жанель, Г.; Швейцер Ф. Дизайн, синтез и антибактериальная активность конъюгатов неомицина с липидами: поликатионные липиды с мощной грамположительной активностью | Журнал медицинской химии. Журнал медицинской химии 2003, 51, 6160-6164.
- ^ Ваксман С.А., Лешевалье Х.А., Харрис Д.А. (сентябрь 1949 г.). «Неомицин — производство и свойства антибиотиков 123» . Журнал клинических исследований . 28 (5, ч. 1): 934–9. дои : 10.1172/JCI102182 . ПМК 438928 . ПМИД 16695766 .
- ^ Дьюик М. (март 2009 г.). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Атриум, Южные ворота, Чичестер, Западный Суссекс, Соединенное Королевство: John Wiley and Sons Ltd., стр. 508, 510, 511. ISBN 978-0-470-74168-9 .
- ^ Кудо Ф., Ямамото Ю., Ёкояма К., Эгути Т., Какинума К. (декабрь 2005 г.). «Биосинтез 2-дезоксистрептамина с помощью трех важнейших ферментов Streptomyces fradiae NBRC 12773» . Журнал антибиотиков . 58 (12): 766–74. дои : 10.1038/ja.2005.104 . ПМИД 16506694 .
- ^ Пак Дж.В., Пак С.Р., Непал К.К., Хан А.Р., Бан Ю.Х., Ю Ю.Дж. и др. (октябрь 2011 г.). «Открытие параллельных путей биосинтеза канамицина позволяет манипулировать антибиотиками». Химическая биология природы . 7 (11): 843–52. дои : 10.1038/nchembio.671 . ПМИД 21983602 .
- ^ Кудо Ф., Фуджи Т., Киносита С., Эгучи Т. (июль 2007 г.). «Уникальное О-рибозилирование в биосинтезе бутирозина». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (13): 4360–8. дои : 10.1016/j.bmc.2007.04.040 . ПМИД 17482823 .
- ^ Фан Кью, Хуан Ф., Лидли П.Ф., Спенсер Дж.Б. (сентябрь 2008 г.). «Кластер генов биосинтеза неомицина Streptomyces fradiae NCIMB 8233: генетические и биохимические доказательства роли двух гликозилтрансфераз и деацетилазы». Органическая и биомолекулярная химия . 6 (18): 3306–14. дои : 10.1039/B808734B . ПМИД 18802637 . S2CID 29942953 .
- ^ Ллевеллин Н.М., Спенсер Дж.Б. (декабрь 2006 г.). «Биосинтез 2-дезоксистрептаминсодержащих аминогликозидных антибиотиков». Отчеты о натуральных продуктах . 23 (6): 864–74. дои : 10.1039/B604709M . ПМИД 17119636 .
- ^ Национальный центр биотехнологической информации Неомицин. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/8378 (по состоянию на 5 ноября 2023 г.).
- ^ Национальный центр биотехнологической информации Неомицин. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/8378 (по состоянию на 5 ноября 2023 г.).
- ^ Кудо Ф., Кавасима Т., Ёкояма К., Эгучи Т. (ноябрь 2009 г.). «Ферментативный препарат неомицина С из рибостамицина» . Журнал антибиотиков . 62 (11): 643–6. дои : 10.1038/ja.2009.88 . ПМИД 19713992 .
- ^ Каммак Р., Эттвуд Т.К., Кэмпбелл П.Н., Пэриш Дж.Х., Смит А.Д., Стирлинг Дж.Л., Велла Ф (2006). «неомицин». Оксфордский словарь биохимии и молекулярной биологии (2-е изд.). Издательство Оксфордского университета. п. 453.
- ^ Цуджи К., Робертсон Дж. Х., Баас Р., Макиннис DJ (сентябрь 1969 г.). «Сравнительное изучение реакции на неомицины В и С микробиологическими и газожидкостными хроматографическими методами» . Прикладная микробиология . 18 (3): 396–8. дои : 10.1128/АЕМ.18.3.396-398.1969 . ПМЦ 377991 . ПМИД 4907002 .
- ^ Джин Ю, Уоткинс Д., Дегтярева Н.Н., Грин К.Д., Спано М.Н., Гарно-Цодикова С. , Арья Д.П. (январь 2016 г.). «Аргинин-связанные димеры неомицина B: синтез, связывание рРНК и активность ферментов устойчивости» . МедХимКомм . 7 (1): 164–169. дои : 10.1039/C5MD00427F . ПМЦ 4722958 . ПМИД 26811742 .
- ^ Каул М., Пилч Д.С. (июнь 2002 г.). «Термодинамика распознавания аминогликозидов-рРНК: связывание аминогликозидов класса неомицина с участком А 16S рРНК». Биохимия . 41 (24): 7695–706. дои : 10.1021/bi020130f . ПМИД 12056901 .
- ^ Арья Д.П., Coffee RL (сентябрь 2000 г.). «Стабилизация тройной спирали ДНК аминогликозидными антибиотиками». Письма по биоорганической и медицинской химии . 10 (17): 1897–9. дои : 10.1016/S0960-894X(00)00372-3 . ПМИД 10987412 .
- ^ Арья Д.П., Кофе Р.Л., Карл I (ноябрь 2001 г.). «Индуцированное неомицином образование гибридного триплекса». Журнал Американского химического общества . 123 (44): 11093–4. дои : 10.1021/ja016481j . ПМИД 11686727 .