Стрептограмин Б
Стрептограмин B представляет собой подгруппу антибиотиков семейства стрептограминов . Эти природные продукты представляют собой циклические гекса- или гепта -депсипептиды, продуцируемые различными представителями рода бактерий Streptomyces . Многие из представителей стрептограминов, описанных в литературе, имеют одинаковую структуру и разные названия; например, пристинамицин IA = вернамицин Bα = микамицин B = остеогрицин B. [1]
Биосинтез
[ редактировать ]Биосинтез стрептограмина B осуществляется крупными многофункциональными ферментами, называемыми нерибосомальными пептидсинтетазами (NRPS). В системе NRPS каждая аминокислота активируется как аминоациладенилат и связана с ферментом как тиоэфир с фосфопантетеинильной группой. Затем происходит реакция элонгации путем переноса активированной карбоксильной группы на аминогруппу следующей аминокислоты, таким образом выполняя ступенчатую конденсацию N-C.
NRPS содержат несколько модулей в одном полипептиде. Каждый из этих модулей может катализировать реакцию активации, конденсации и модификации, специфичную для одного вида аминокислот. [2] Типичный модуль элонгации состоит из домена аденилирования (А), домена белка-переносчика пептидила (PCP) и домена конденсации (C). Могут присутствовать некоторые другие домены, которые отвечают за модификации остатков, такие как домен эпимеризации (E) и домен N-метилтрансферазы (MT). Доменом, ответственным за терминацию, является тиоэстеразный домен (TE), расположенный в конечном модуле. [3]
Аминокислотный состав
[ редактировать ]Общий аминокислотный состав стрептограмина В состоит из: 3-гидроксипиколиновой кислоты, L-треонина, D-аминомасляной кислоты, L-пролина, 4-N,N-(диметиламино)-L-фенилаланина, 4-оксо-L-пипеколовой кислоты. кислота и фенилглицин .
Модульная конструкция
[ редактировать ]
Механизм действия
[ редактировать ]Стрептограмины А и В синергически ингибируют рост клеток грамположительных , в меньшей степени грамотрицательных бактерий, ингибируя синтез белка, но по отдельности они обладают бактериостатическим действием. Молекулярной мишенью стрептограминов является 23S рРНК. И стрептограмин A, и B связываются с сайтом связывания P субъединицы 50S рибосомы. Связывание стрептограмина типа А вызывает конформационное изменение субъединицы 50S, что увеличивает активность стрептограмина типа В в 100 раз. Стрептограмин В предотвращает удлинение белковых цепей и вызывает высвобождение неполных пептидов. [1]
Клиническое использование
[ редактировать ]Антибиотики стрептограмины были идентифицированы почти 50 лет назад, но лишь недавно нашли клиническое применение из-за увеличения числа бактерий с множественной лекарственной устойчивостью . Они плохо растворяются в водных растворах, что ограничивает их клиническое применение; однако натуральные продукты по-прежнему находят применение в качестве кормовых добавок в сельском хозяйстве. [4]
Медицинские химики из Рон-Пуленка работали над получением полусинтетических водорастворимых производных пристинамицина IA (стрептограмин типа В) и пристинамицина IIA (стрептограмин типа А), дающих образование хинупристина и далфопристина соответственно, которые при введении в организм соотношение 3:7 включает одобренный FDA в 1999 году препарат Synercid . [1]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Мухтар, Т.А.; Райт, Джорджия (2005). «Стрептграмины, оксазолидиноны и другие ингибиторы синтеза бактериального белка». хим. Преподобный . 105 (2): 529–542. CiteSeerX 10.1.1.460.6691 . дои : 10.1021/cr030110z . ПМИД 15700955 .
- ^ Косито С., Ди Джамбаттиста М., Ниссен Э., Ваннуффель П. (май 1997 г.). «Ингибирование синтеза белка стрептограминами и родственными антибиотиками» . Дж. Антимикроб. Чематер . 39. Приложение А: 7–13. дои : 10.1093/jac/39.suppl_1.7 . ПМИД 9511056 .
- ^ Намват, В.; Камиока, Ю.; Киносита, Х.; Ямада, Ю.; Нихира, Т. (2002). «Характеристика генов биосинтеза вирджиниамицина S из Streptomyces Virginiae». Джин . 286 (2): 283–290. дои : 10.1016/S0378-1119(02)00424-9 . ПМИД 11943483 .
- ^ Мухтар Т.А., Котева К.П., Хьюз Д.В., Райт Г.Д. (июль 2001 г.). «VGB из Staphylococcus aureus инактивирует антибиотики стрептограмина B за счет механизма элиминации, а не гидролиза». Биохимия . 40 (30): 8877–86. дои : 10.1021/bi0106787 . ПМИД 11467949 .