Дальфопристин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Медлайн Плюс | а603007 |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 1 час |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 34 Ч 50 Н 4 О 9 С |
| Молярная масса | 690.85 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Дальфопристин — полусинтетический стрептограминовый антибиотик, аналог остреогирцина А ( виргиниамицин М , пристинамицин IIA , стрептограмин А ). [1] Комбинация хинупристин/далфопристин (продаваемая под торговым названием Synercid ) была выведена на рынок компанией Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals в 1999 году. [2] Синерцид (массовое соотношение хинупристина 30% к далфопристину 70%) используется для лечения инфекций, вызванных стафилококками и ванкомицину устойчивыми к Enterococcus faecium . [3]
Синтез
[ редактировать ]За счет присоединения диэтиламиноэтилтиола к 2- пирролиновой группе и окисления сульфата остреогрицина А структурно более гидрофобное образуется соединение. Это гидрофобное соединение содержит легко ионизируемую группу, доступную для образования солей. [1]
Масштабная подготовка
[ редактировать ]Дальфопристин синтезируется из пристинамицина IIa путем стереоселективного присоединения 2-диэтиламиноэтантиола по типу Михаэля по сопряженной двойной связи дегидропролинового кольца. [4] . Первый найденный метод заключался в использовании периодата натрия , связанного с диоксидом рутения, для прямого окисления производного серы в сульфон . Однако использование перекиси водорода с вольфраматом натрия в двухфазной среде дает улучшенный выход и, следовательно, является методом выбора для крупномасштабного производства. [ нужна ссылка ]
Производство дальфопристиновой части хинупристина/дальфопристина достигается путем очистки сокристаллизации хинупристина и далфопристина из ацетона . растворов [4]
Физические характеристики (в виде мезилата)
[ редактировать ]| Появление | От белого до желтого твердого вещества |
| Физическое состояние | Твердый |
| Растворимость | Растворим в этаноле, метаноле, ДМСО, ДМФ и воде (0,072 мг/мл). |
| Хранилище | -20 °С |
| Точка кипения | 940,5 °C при 760 мм рт.ст. |
| Температура плавления | 150 °С |
| Плотность | 1,27 г/см 3 |
| Показатель преломления | н20Д 1.58 |
| значения ПК | pKa: 13,18 (прогнозируется), pKb: 8,97 (прогнозируется) |
Антимикробная активность
[ редактировать ]По отдельности и далфопристин, и хинупристин обладают умеренной активностью in vitro бактериостатической . Однако бактерицидная активность in vitro в 8–16 раз выше в отношении многих грамположительных бактерий двух стрептограминов . при комбинировании [5] . Хотя хинупристин/далфопристин эффективен против стафилококков и устойчивых к ванкомицину Enterococcus faecium , исследования in vitro не продемонстрировали бактерицидную активность против всех штаммов и видов распространенных грамположительных бактерий. [ нужна ссылка ]
Механизм действия
[ редактировать ]И далфопристин, и хинупристин связываются с участками, расположенными на 50S-субъединице рибосомы . Первоначальное связывание далфопристина приводит к конформационным изменениям рибосомы, что позволяет усилить связывание хинупристина. [5] При совместном применении двух препаратов создается стабильный комплекс лекарство-рибосома. Этот комплекс ингибирует синтез белка , предотвращая образование пептидных цепей и блокируя экструзию вновь образованных пептидных цепей. Во многих случаях это приводит к гибели бактериальных клеток. [ нужна ссылка ]
Механизм сопротивления
[ редактировать ]Устойчивость к стрептограмину опосредуется ферментативной инактивацией лекарственного средства, оттоком или активным транспортом лекарственного средства из клетки и, чаще всего, конформационными изменениями в сайтах связывания рибосомальных мишеней. [5] Ферментативная инактивация лекарств может происходить у стафилококков и энтерококков за счет продукции дальфопристин-инактивирующей ацетилтрансферазы или хинупристин-инактивирующей гидролазы. Отток или активный транспорт препарата может наблюдаться у коагулазонегативных стафилококков и Enterococcus faecium . Конститутивная модификация рибосом наблюдалась у стафилококков, при этом устойчивость наблюдалась только к хинупристину. [ нужна ссылка ]
В то время как устойчивость к далфопристину может быть обусловлена единственной точкой мутации, хинупристин/далфопристин имеет то преимущество, что требует множественных точек мутации, нацеленных как на компоненты далфопристина, так и на компоненты хинупристина, для придания устойчивости к лекарственному средству. [5] Для сравнения, только 2-5% изолятов стафилококка, собранных во Франции, проявляют устойчивость к родственному стрептограмину, пристинамицину , за более чем 35 лет использования. [ нужна ссылка ]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]И далфопристин, и хинупристин подвергаются интенсивному метаболизму в печени, выводятся с калом и служат ингибиторами ферментативного пути цитохрома P450 (CYP) 3A4. [5] Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP3A4 . Показано, что одновременное применение хинупристина/дальфопристина с циклоспорином в течение 2–5 дней приводит к двукратному повышению уровня циклоспорина. [ нужна ссылка ]
не наблюдалось побочных эффектов У пациентов с нарушением функции печени , и производитель не давал рекомендаций по снижению дозы хинупристина/дальфопристина в этой группе пациентов. [ нужна ссылка ]
Коммерциализация
[ редактировать ]Хотя имеется мало информации относительно нормативной базы и истории коммерциализации только Дальфопристина, Синерцид (хинупристин/дальфопристин), произведенный Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, был одобрен в 1999 году в качестве внутривенной инъекции для лечения ванкомицин-резистентного Enterococcus faecium и кожных и кожных заболеваний. инфекции кожных структур. [2] Дальфопристин можно купить отдельно в Интернете у различных производителей химической продукции в виде мезилатной соли. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Дальфопристин (в виде мезилата) (CAS 112362-50-2)» . Санта-Крус Биотехнология, Инк.
- ^ Jump up to: а б «Синерцид (Хинупристин/Дальфопристин) IV» Пакет разрешенного лекарственного препарата . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
- ^ Аллингтон Д.Р., член парламента Риви (январь 2001 г.). «Хинупристин/далфопристин: терапевтический обзор». Клиническая терапия . 23 (1): 24–44. дои : 10.1016/S0149-2918(01)80028-X . ПМИД 11219478 .
- ^ Jump up to: а б Барьер Ж.К., Берто Н., Бейер Д., Дутка-Мален С., Пэрис Ж.М., Денот Ж.Ф. (апрель 1998 г.). «Последние достижения в исследованиях стрептограмина». Текущий фармацевтический дизайн . 4 (2): 155–80. ПМИД 10197038 .
- ^ Jump up to: а б с д и Аллингтон Д.Р., член парламента Риви (январь 2001 г.). «Хинупристин/далфопристин: терапевтический обзор». Клиническая терапия . 23 (1): 24–44. дои : 10.1016/S0149-2918(01)80028-X . ПМИД 11219478 .