Стрептограмин А
Стрептограмин А представляет собой группу антибиотиков более крупного семейства антибиотиков, известных как стрептограмины . Их синтезируют бактерии Streptomyces Virginiae . [1] Семейство антибиотиков стрептограминов состоит из двух отдельных групп: антибиотики группы А содержат 23-членное ненасыщенное кольцо с лактонными и пептидными связями, тогда как группы В антибиотики представляют собой депсипептиды (лактон-циклизованные пептиды). Несмотря на структурные различия, эти две группы антибиотиков действуют синергично, обеспечивая большую антибиотическую активность, чем совокупная активность отдельных компонентов. Эти антибиотики до недавнего времени коммерчески производились в качестве кормовых добавок в сельском хозяйстве, хотя сегодня наблюдается повышенный интерес к их способности бороться с бактериями, устойчивыми к антибиотикам, особенно бактериями, устойчивыми к ванкомицину. [2]
Биосинтез
[ редактировать ]Стрептограмин А по своей природе является поликетидом , но также содержит некоторые аминокислотные компоненты. Его кластер генов кодирует гибридный белок PKS-NRPS, который состоит из восьми модулей PKS и двух модулей NRPS. Для адаптации стрептограмина А необходимы другие ферменты, особенно для необычной реакции метилирования . На рисунке ниже показано происхождение синтетических компонентов стрептограмина А. [ нужна ссылка ]
Стрептограмин А PKS-NRPS состоит из 6 белков: VirA содержит модули с 1 по 6; VirF, VirG и VirH содержат модули с 6 по 10; VirI — это домен AT, который действует для каждого модуля PKS; а VirJ содержит домен TE. Стартовой единицей биосинтеза стрептограмина А является изобутирил-КоА , который образуется из аминокислоты валин после того, как она подверглась трансаминированию и дегидрированию кетокислот с разветвленной цепью. Далее следуют два раунда расширения цепи с помощью малоната . Модуль NRPS вводит остаток глицина в растущую поликетидную цепь, после чего следует еще два раунда удлинения цепи с помощью малоната. На этом этапе четыре фермента используют ацетил-КоА для добавления метильной группы в положение 12 макромолекулы. Механизм реакции предложен ниже. VirC и HMG-CoA-синтаза имеют поразительное структурное сходство, и хотя механизм VirC неизвестен, можно предположить, что он аналогичен механизму HMG-CoA-синтазы. [3]
Такой сложный механизм метилирования необходим, поскольку SAM не способен вставлять метильную группу в карбонильный углерод. Происходит еще один раунд удлинения малоната, за которым следует реакция малоната с соседним сериновым удлинителем с образованием оксазольного кольца. Эта реакция катализируется доменом циклизации модуля Ser9 NRPS. На диаграмме ниже показан биогенез оксазольного кольца из серина и малоната. [4]
Наконец, D - пролина к цепи добавляется остаток с последующим гидроксилированием и дегидратацией с образованием дегидропролина , который, как полагают, происходит посредством обратной реакции типа Михаэля. [3]
Способ действия
[ редактировать ]Сами по себе стрептограмины А и В обладают бактериостатическим действием . Однако при совместном использовании стрептограмины могут ингибировать рост бактерий и обладают бактерицидным действием. Стрептограмин А сначала связывается с пептидилтрансферазным доменом 50-й субъединицы рибосомы, предотвращая ранние события элонгации. Связывание стрептограмина А вызывает конформационные изменения, которые увеличивают рибосомальную связывающую активность стрептограмина В в 100 раз. При связывании рибосомы (которое стрептограмин B может выполнять на любой стадии синтеза белка) стрептограмин B предотвращает удлинение белковой цепи и может инициировать высвобождение неполных пептидов. Когда оба стрептограмина связываются с рибосомой, они образуют чрезвычайно стабильный тройной комплекс. [5]
Недавно сообщалось, что ингибирование митохондриальной рибосомы стрептограминами А (отдельно или в сочетании со стрептограминами В) может блокировать рост стволовых клеток глиобластомы, что позволяет потенциально повторно использовать эти антибиотики в качестве противоопухолевых средств. [6] [7]
В 1999 году FDA одобрило Синерцид, препарат, содержащий стрептограмины А и В в соотношении 7:3 соответственно. Этот внутривенно вводимый препарат используется для лечения пациентов с бактериемией, вызванной устойчивым к ванкомицину Enterococcus faecium . [2]
Устойчивость к стрептограминам
[ редактировать ]Несмотря на относительно недавнюю разработку Синерцида, возникли многочисленные механизмы резистентности к стрептограмину. Три основных механизма резистентности включают активный отток, ковалентную модификацию мишени и ферменты, инактивирующие антибиотики. [2]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «СОЕДИНЕНИЕ БОЧКИ: C11299» . www.genome.jp .
- ^ Jump up to: а б с Мухтар, Т.А.; Райт, Джорджия (2005). «Стрептграмины, оксазолидиноны и другие ингибиторы синтеза бактериального белка». хим. Преподобный . 105 (2): 529–542. CiteSeerX 10.1.1.460.6691 . дои : 10.1021/cr030110z . ПМИД 15700955 .
- ^ Jump up to: а б Дьюик, Пол. Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход , 2009, John Wiley & Sons Ltd., стр. 450-451.
- ^ Кингстон, Д.; Колпак, М.; ЛеФевр, Дж.; Боруп-Грохтман, И. (1983). «Биосинтез антибиотиков семейства вирджиниамицина. 3. Биосинтез вирджиниамицина М1». Дж. Ам. хим. Соц . 105 (15): 5106–5110. дои : 10.1021/ja00353a041 .
- ^ Ваннуфель, П.; Косито, К. (1996). «Механизм действия стрептограминов и макролидов». Наркотики . 51 : 20–30. дои : 10.2165/00003495-199600511-00006 . ПМИД 8724813 . S2CID 37305530 .
- ^ Сигел, Дениз; Нотаранжело, Микела; Айбара, Синтаро; Король, Анджела; Риччи, Джанлука; Гид Марианна; Солдано, Алессия; Адами, Валентина; Амброзини, Кьяра; Бросо, Франческа; Розатти, Эмануэле Филиберто; Лонги, Сара; Буккарелли, Мариакьяра; д'Алессандрис, Квинтино Г.; Джаннетти, Стефано; Пачони, Симона; Риччи-Витиани, Люсия; Рорбах, Джоанна; Паллини, Роберто; Руллан, Сандрин; Амунц, Алексей; Манчини, Инес; Модельска, Анжелика; Кватрон, Алессандро (2021). «Ингибирование митохондриальной трансляции подавляет рост стволовых клеток глиобластомы» . Отчеты по ячейкам . 35 (4). дои : 10.1016/j.celrep.2021.109024 . ПМЦ 8097689 . ПМИД 33910005 .
- ^ Сигел, Дениз; Баттистини, Джулия; Розатти, Эмануэле Филиберто; Винья, Якопо; Паван, Маттео; Белли, Ромина; Перони, Даниэле; Алессандрини, Федерика; Лонги, Сара; Панчер, Майкл; Рорбах, Джоанна; Моро, Стефано; Кваттрон, Алессандро; Манчини, Инес (2023). «Производные стрептограмина а как ингибиторы митохондриальной трансляции для подавления роста стволовых клеток глиобластомы». Европейский журнал медицинской химии . 246 . дои : 10.1016/j.ejmech.2022.114979 . hdl : 11572/364207 . ПМИД 36495628 . S2CID 254336666 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- ЛеФевр, Дж.; Гласс, Т.; Колпак, М.; Кингстон, Д. (1983). «Биосинтез антибиотиков семейства вирджиниамицина, 2. Присвоение спектров 13C-ЯМР вирджиниамицина M1 и антибиотика A2315A». Дж. Нэт. Прод . 46 (4): 475–480. дои : 10.1021/np50028a008 .