Солитромицин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Солитера |
| Другие имена | СЕМ-101; ОП-1068 |
| Маршруты администрация | Перорально, внутривенно |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 43 Ч 65 Ж Н 6 О 10 |
| Молярная масса | 845.023 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Солитромицин (торговое название «Солитера» ) — кетолидный антибиотик, находящийся на стадии клинических исследований для лечения внебольничной пневмонии. [1] и другие инфекции. [2]
Солитромицин проявляет превосходную активность in vitro в отношении широкого спектра грамположительных дыхательных путей патогенов . [3] [4] включая штаммы, устойчивые к макролидам. [5] Солитромицин активен в отношении наиболее распространенных респираторных грамположительных и прихотливых грамотрицательных патогенов. [6] [7] и в настоящее время оценивается его полезность при лечении гонореи .
Доклинические исследования
[ редактировать ]Доклиническое исследование in vivo, проведенное Джеффри Киланом на овцах, может обеспечить профилактический подход к внутриутробным инфекциям во время беременности. Это исследование проводилось путем введения солитромицина беременным овцам, что привело к достижению эффективных концентраций, превышающих 30 нг/мл в плазме плода, материнской плазме и околоплодных водах. Однократная доза матери сохраняла эти концентрации более 12 часов. [8]
Клинические испытания
[ редактировать ]- Май 2011 г.: солитромицин проходит фазу 2 клинических испытаний при тяжелой внебольничной бактериальной пневмонии и фазу 1 клинических испытаний с внутривенной формой. [9]
- Сентябрь 2011 г.: солитромицин продемонстрировал эффективность, сравнимую с левофлоксацином, с меньшим количеством побочных эффектов в исследовании фазы 2 у людей с внебольничной пневмонией. [10]
- Январь 2015 г.: в клиническом исследовании фазы 3 внебольничной бактериальной пневмонии солитромицин, вводимый перорально, продемонстрировал статистическую не уступающую фторхинолону моксифлоксацину . [11]
- Июль 2015 г.: завершен набор пациентов для второго клинического исследования фазы 3 (Solitaire IV) по внебольничной бактериальной пневмонии, результаты ожидаются в четвертом квартале 2015 г. [12]
- Октябрь 2015 г.: внутривенное введение солитромицина для перорального применения продемонстрировало статистическую не уступающую внутривенному введению перорального моксифлоксацина у взрослых с внебольничной бактериальной пневмонией. [13]
- форм солитеры (солитромицина) для внутривенного и перорального Июль 2016 г.: компания Cempra объявила о принятии FDA новых лекарственных применения для лечения внебольничной бактериальной пневмонии. [14]
Структура
[ редактировать ]Рентгеновские кристаллографические исследования показали, что солитромицин, первый фторкетолид, находящийся в клинической разработке, имеет третью область взаимодействия с бактериальной рибосомой, [15] по сравнению с двумя сайтами связывания для других кетолидов .
Единственный ранее поступивший на рынок кетолид , телитромицин , страдает от редких, но серьезных побочных эффектов . Недавние исследования [16] показали, что это, вероятно, связано с наличием пиридин - имидазольной группы боковой цепи телитромицина, действующей как антагонист по отношению к различным никотиновым ацетилхолиновым рецепторам . Солитромицин отличается от телитромицина тем, что боковая цепь не оказывает существенного антагонизма никотиновым рецепторам ацетилхолина. [17] Вместо пиридин-имидазольной группы, используемой в телитромицине, эта молекула имеет триазол-фениламиновую группу. [ нужна ссылка ]
Механизм действия
[ редактировать ]Солитромицин ингибирует бактериальную трансляцию, связываясь с 23S рибосомальной РНК , не позволяя бактериям-нарушителям синтезировать белки. [18]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Во время клинического исследования у некоторых пациентов отмечалось повышение уровня ферментов печени, что может свидетельствовать или не свидетельствовать о гепатотоксичности . Это побудило Консультативный комитет FDA по противомикробным препаратам проголосовать за то, что риск для печени недостаточно охарактеризован и необходимо провести дальнейшие исследования. В связи с этим FDA требует провести исследование безопасности на 9000 пациентов, а также ограничить препарат.
Разработка
[ редактировать ]В 2008 году были поданы заявки на новые исследуемые препараты солитромицина в капсулах и для внутривенного введения. В ходе исследований фармакокинетики , безопасности и эффективности было обнаружено несколько проблем. Абсорбция варьируется, что может привести к субтерапевтическим концентрациям препарата и даже к неэффективности терапии. Кроме того, существуют значительные лекарственные взаимодействия, влияющие на концентрации солитромицина, а также на концентрации препаратов-возбудителей. Существует также узкий терапевтический диапазон, что может затруднить дозировку этого препарата. [19]
Коммерческие аспекты
[ редактировать ]Общий план Cempra состоит в том, чтобы разрабатывать продукты солитромицина на поздних стадиях клинических испытаний и продавать их своим торговым представителям в больницах или через партнерские отношения, для чего потребуются переговоры с более крупными фармацевтическими компаниями. [20] Используется несколько производственных предприятий, таких как Wockhardt Limited и Hospira Incorporated, а также Uquifa Laboratories, альтернативное предприятие GMP. [21]
Интеллектуальная собственность
[ редактировать ]Поскольку вывод на рынок новых продуктов требует значительных затрат времени и денег, компании придают большое значение патентной защите новых продуктов. Солитромицин — это новое химическое вещество из библиотеки соединений макролидов , лицензированное компанией Optimer . На него распространяется ряд патентов и патентных заявок, в которых утверждается состав солитромицина. [22] Существуют также патенты на синтез и очистку этого вещества. Например, патент EP3190122 A1 представляет новый эффективный путь синтеза, который позволяет избежать необходимости хроматографической очистки и экономит время. [23]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Райнерт Р.Р. (июнь 2004 г.). «Клиническая эффективность кетолидов при лечении инфекций дыхательных путей» . Журнал антимикробной химиотерапии . 53 (6): 918–927. дои : 10.1093/jac/dkh169 . ПМИД 15117934 .
- ^ «Солитромицин» . Чемпра . Архивировано из оригинала 18 марта 2012 года.
- ^ Вусли Л.Н., Кастанейра М. , Джонс Р.Н. (май 2010 г.). «Активность CEM-101 в отношении грамположительных микроорганизмов» . Антимикробные средства и химиотерапия . 54 (5): 2182–2187. дои : 10.1128/AAC.01662-09 . ПМЦ 2863667 . ПМИД 20176910 .
- ^ Фаррелл DJ, Садер Х.С., Кастанейра М., Биденбах DJ, Ромберг PR, Джонс Р.Н. (июнь 2010 г.). «Антимикробная характеристика активности CEM-101 в отношении возбудителей респираторных путей, включая изоляты пневмококка серогруппы 19А с множественной лекарственной устойчивостью». Международный журнал противомикробных средств . 35 (6): 537–543. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2010.01.026 . ПМИД 20211548 .
- ^ МакГи П., Кларк С., Косовска-Шик К.М., Нагай К., Девасс Б., Бичел Л., Аппельбаум ПК (январь 2010 г.). «Активность CEM-101 in vitro против Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes с определенными механизмами устойчивости к макролидам» . Антимикробные средства и химиотерапия . 54 (1): 230–238. дои : 10.1128/AAC.01123-09 . ПМЦ 2798494 . ПМИД 19884376 .
- ^ Патнэм С.Д., Кастанейра М., Моет Дж.Дж., Фаррелл Д.Д., Джонс Р.Н. (апрель 2010 г.). «CEM-101, новый фторкетолид: антимикробная активность в отношении разнообразной коллекции грамположительных и грамотрицательных бактерий». Диагностическая микробиология и инфекционные болезни . 66 (4): 393–401. doi : 10.1016/j.diagmicrobio.2009.10.013 . ПМИД 20022192 .
- ^ Патнэм С.Д., Садер Х.С., Фаррелл DJ, Биденбах DJ, Кастанейра М (январь 2011 г.). «Антимикробная характеристика солитромицина (CEM-101), нового фторкетолида: активность против стафилококков и энтерококков». Международный журнал противомикробных средств . 37 (1): 39–45. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2010.08.021 . ПМИД 21075602 .
- ^ Килан Дж.А., Кемп М.В., Пейн М.С., Джонсон Д., Сток С.Дж., Сайто М. и др. (4 ноября 2013 г.). «Введение матери солитромицина, нового мощного фторкетолидного антибиотика широкого спектра действия, обеспечивает антимикробную защиту плода и внутриамниотической среды на модели беременной овцы» . Антимикробные средства и химиотерапия . 58 (1): 447–454. дои : 10.1128/AAC.01743-13 . ПМЦ 3910757 . ПМИД 24189250 .
- ^ «Внутривенное (внутривенное) введение солитромицина (CEM-101) компании Cempra Pharmaceutical демонстрирует отличную системную переносимость в клиническом исследовании фазы 1» . 7 мая 2011 г.
- ^ «Антибиотик Цемпра столь же эффективен и безопасен, как левофлоксацин» . 15 сентября 2011 г.
- ^ http://investor.cempra.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=889300 . 4 января 2015 г. Архивировано 25 марта 2015 г. в Wayback Machine.
- ^ http://investor.cempra.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=920866 . 7 июля 2015 г. Архивировано 8 сентября 2015 г. в Wayback Machine.
- ^ «Cempra объявляет о положительных клинических результатах фазы 3 внутривенного введения солитромицина при лечении внебольничной бактериальной пневмонии (NASDAQ:CEMP)» . Архивировано из оригинала 05 января 2016 г. Проверено 3 марта 2016 г.
- ^ «Cempra объявляет о принятии FDA нового препарата Solithera™ для лечения внебольничной бактериальной пневмонии (NASDAQ:CEMP)» . Архивировано из оригинала 9 июля 2016 г. Проверено 9 июля 2016 г.
- ^ Ллано-Сотело Б., Данкл Дж., Клепаки Д., Чжан В., Фернандес П., Кейт Дж. Х., Манкин А.С. (декабрь 2010 г.). «Связывание и действие CEM-101, нового фторкетолидного антибиотика, ингибирующего синтез белка» . Антимикробные средства и химиотерапия . 54 (12): 4961–4970. дои : 10.1128/AAC.00860-10 . ПМЦ 2981243 . ПМИД 20855725 .
- ^ Бертран Д., Бертран С., Неве Э., Фернандес П. (декабрь 2010 г.). «Молекулярная характеристика нецелевого действия телитромицина: потенциальная роль никотиновых рецепторов ацетилхолина» . Антимикробные средства и химиотерапия . 54 (12): 5399–5402. дои : 10.1128/AAC.00840-10 . ПМК 2981250 . ПМИД 20855733 .
- ^ Фернандес П., Мартенс Э., Бертран Д., Перейра Д. (декабрь 2016 г.). «Путешествие с солитромицином: все дело в химии» . Биоорганическая и медицинская химия . 24 (24): 6420–6428. дои : 10.1016/j.bmc.2016.08.035 . ПМИД 27595539 .
- ^ Оуэнс Б. (март 2017 г.). «Отказ от солитромицина охлаждает сектор антибиотиков». Природная биотехнология . 35 (3): 187–188. дои : 10.1038/nbt0317-187 . ПМИД 28267725 . S2CID 3648650 .
- ^ «Информационный документ FDA, совещание Консультативного комитета по противомикробным препаратам (AMDAC) по пероральным капсулам и инъекциям солитромицина» (PDF) . www.fda.gov . Проверено 31 октября 2017 г.
- ^ «Годовой отчет компании Cempra» . www.cempra.com . Архивировано из оригинала 5 октября 2015 г. Проверено 30 октября 2017 г.
- ^ «Cemпра получает полный ответ от FDA на соглашение о неразглашении солитромицина (NASDAQ:CEMP)» . www.cempra.com . Архивировано из оригинала 4 июля 2017 г. Проверено 31 октября 2017 г.
- ^ «Семпра, Инк. — Годовой отчет» . www.cempra.com . Архивировано из оригинала 5 октября 2015 г. Проверено 30 октября 2017 г.
- ^ EP 3190122 , «Новый синтетический путь получения солитромицина и его очистка», опубликовано 12 июля 2017 г.