✖


Jump to content

Макролид

Эритромицин . Макролидное кольцо представляет собой лактон (циклический эфир ) вверху слева.
Кларитромицин
Рокситромицин

Макролиды представляют собой класс преимущественно натуральных продуктов с большим макроциклическим лактоновым кольцом, к которому может быть присоединен один или несколько дезоксисахаров , обычно кладиноза и дезозамин . Лактонные кольца обычно 14-, 15- или 16-членные. Макролиды относятся к классу поликетидных натуральных продуктов. Некоторые макролиды обладают антибиотической или противогрибковой активностью и используются в качестве фармацевтических препаратов . Рапамицин также является макролидом и первоначально был разработан как противогрибковое средство, но с тех пор используется в качестве иммунодепрессанта и исследуется в качестве потенциального средства для продления жизни . [1]

Макролиды обладают бактериостатическим действием , поскольку подавляют или ингибируют рост бактерий, а не полностью убивают бактерии.

Определение

[ редактировать ]

В общем, кандидатами в этот класс являются любые макроциклические лактоны, имеющие более 8-членных колец. Макроцикл может содержать аминный азот, амидный азот (но его следует отличать от циклопептидов ), оксазольное кольцо или тиазольное кольцо. Бензольные кольца исключены, чтобы отличить их от танинов . Также лактамы вместо лактонов (как в семействе ансамицинов исключены ). Включены не только 12-16-членные макроциклы, но и более крупные кольца, как у такролимуса . [2]

История

[ редактировать ]

Первым обнаруженным макролидом был эритромицин , который впервые был использован в 1952 году. Эритромицин широко использовался в качестве заменителя пенициллина в случаях, когда у пациентов была аллергия на пенициллин или были заболевания, устойчивые к пенициллину. Позже были разработаны макролиды, в том числе азитромицин и кларитромицин , основанные на химической модификации эритромицина; эти соединения были разработаны так, чтобы легче всасываться и иметь меньше побочных эффектов (эритромицин вызывал побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта у значительной части пользователей). [3]

Использование

[ редактировать ]

Антибиотики-макролиды используются для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями (например, Streptococcus pneumoniae ) и ограниченными грамотрицательными бактериями (например, Bordetella pertussis , Haemophilus influenzae ), а также некоторыми инфекциями дыхательных путей и мягких тканей. [4] Антимикробный спектр макролидов несколько шире, чем у пенициллина , поэтому макролиды являются частой заменой для пациентов с аллергией на пенициллин. Бета-гемолитические стрептококки , пневмококки , стафилококки и энтерококки обычно чувствительны к макролидам. В отличие от пенициллина, макролиды показали свою эффективность против Legionella pneumophila , микоплазмы , микобактерий , некоторых риккетсий и хламидий .

Макролиды не следует применять у нежвачных травоядных животных, таких как лошади и кролики. Они быстро вызывают реакцию, вызывающую фатальное расстройство пищеварения. [5] Его можно применять у лошадей в возрасте до одного года, но необходимо соблюдать осторожность, чтобы другие лошади (например, кобыла жеребенка) не контактировали с препаратом макролидом.

Макролиды можно назначать различными способами, включая таблетки, капсулы, суспензии, инъекции и местно. [6]

Механизм действия

[ редактировать ]

Антибактериальный

[ редактировать ]

Макролиды – ингибиторы синтеза белка . Механизм действия макролидов заключается в ингибировании биосинтеза бактериального белка , и считается, что они делают это, предотвращая пептидилтрансферазой добавление растущего пептида, прикрепленного к тРНК , к следующей аминокислоте. [7] (аналогично хлорамфениколу [8] ), а также ингибирование трансляции бактериальных рибосом . [7] Другим потенциальным механизмом является преждевременная диссоциация пептидил -тРНК от рибосомы. [9]

Макролидные антибиотики обратимо связываются с участком P на субъединице 50S бактериальной рибосомы . Это действие считается бактериостатическим . Макролиды активно концентрируются в лейкоцитах и ​​таким образом транспортируются в очаг инфекции. [10]

Иммуномодуляция

[ редактировать ]

Диффузный панбронхиолит

[ редактировать ]

Макролидные антибиотики эритромицин, кларитромицин и рокситромицин доказали свою эффективность в долгосрочном лечении идиопатического , распространенного в Азии заболевания легких, диффузного панбронхиолита (ДПБ). [11] [12] Успешные результаты применения макролидов при ДПБ обусловлены контролем симптомов посредством иммуномодуляции (регулирования иммунного ответа). [12] с дополнительным преимуществом требований к низким дозам . [11]

При терапии макролидами при ДПБ значительное уменьшение воспаления и повреждения бронхиол достигается за счет подавления не только пролиферации нейтрофильных гранулоцитов , но также активности лимфоцитов и обструктивного секрета в дыхательных путях. [11] Однако считается, что противомикробное и антибиотическое действие макролидов не влияет на их благоприятное воздействие на лечение ДПБ. [13] Это очевидно, поскольку лечебная дозировка слишком мала для борьбы с инфекцией, а в случаях ДПБ с появлением устойчивой к макролидам бактерии Pseudomonas aeruginosa терапия макролидами все же дает существенные противовоспалительные результаты. [11]

Примеры

[ редактировать ]

Антибиотики макролиды

[ редактировать ]

Одобрено FDA США:

Азитромицин капсулы

Не одобрено FDA в США, но одобрено в других странах соответствующими национальными органами:

Не одобрены в качестве препарата для медицинского применения:

Кетолиды

[ редактировать ]

Кетолиды представляют собой класс антибиотиков, структурно родственных макролидам. Их применяют для лечения инфекций дыхательных путей, вызванных бактериями, устойчивыми к макролидам. Кетолиды особенно эффективны, поскольку имеют два сайта связывания с рибосомами.

Кетолиды включают:

Фторокетолиды

[ редактировать ]

Фторокетолиды представляют собой класс антибиотиков, структурно родственных кетолидам. Фторкетолиды имеют три сайта рибосомального взаимодействия.

К фторокетолидам относятся:

  • Солитромицин – первый и пока единственный фторкетолид (еще не одобрен).

Макролиды, не являющиеся антибиотиками

[ редактировать ]

Макролидами также являются препараты такролимус , пимекролимус и сиролимус , которые используются в качестве иммунодепрессантов или иммуномодуляторов. Они имеют схожую с циклоспорином активность .

Противогрибковые препараты

[ редактировать ]

Полиеновые антимикотики , такие как амфотерицин В , нистатин и др., относятся к подгруппе макролидов. [17] Круентарен – еще один пример противогрибкового макролида. [18]

Токсичные макролиды

[ редактировать ]

Были выделены и охарактеризованы различные токсичные макролиды, продуцируемые бактериями, такие как миколактоны .

Сопротивление

[ редактировать ]

Основным способом устойчивости бактерий к макролидам является посттранскрипционное метилирование 23S бактериальной рибосомальной РНК. Эта приобретенная устойчивость может быть либо плазмидно -опосредованной, либо хромосомной, т.е. посредством мутации, и приводит к перекрестной устойчивости к макролидам, линкозамидам и стрептограминам (фенотип устойчивости к MLS). [19]

Две другие формы приобретенной резистентности включают выработку ферментов, инактивирующих лекарства (эстераз). [20] [21] или киназы [22] ), а также выработку активных АТФ-зависимых белков оттока, которые транспортируют лекарство за пределы клетки. [23]

Азитромицин использовался для лечения фарингита ( стрептококковой инфекции группы А (GAS), вызванной Streptococcus pyogenes ) у пациентов, чувствительных к пенициллину; однако штаммы GAS, устойчивые к макролидам, встречаются с умеренной частотой. Цефалоспорин является еще одним вариантом для этих пациентов. [24]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

2008 года В статье Британского медицинского журнала подчеркивается, что комбинация некоторых макролидов и статинов (используемых для снижения уровня холестерина) не рекомендуется и может привести к изнурительной миопатии . [25] Это связано с тем, что некоторые макролиды (кларитромицин и эритромицин, но не азитромицин) являются мощными ингибиторами системы цитохрома P450 , особенно CYP3A4 . Макролиды, главным образом эритромицин и кларитромицин, также обладают классовым эффектом удлинения интервала QT , что может привести к тахикардии типа «пируэт» . Макролиды демонстрируют энтерогепатическую рециркуляцию ; то есть лекарство всасывается в кишечнике и отправляется в печень только для того, чтобы выводится из печени в двенадцатиперстную кишку с желчью. Это может привести к накоплению продукта в организме, вызывая тем самым тошноту. У младенцев применение эритромицина было связано со стенозом привратника. [26] [27]

Также известно, что некоторые макролиды вызывают холестаз — состояние, при котором желчь не может течь из печени в двенадцатиперстную кишку. [28] Исследование, опубликованное в 2019 году, выявило связь между использованием эритромицина в младенчестве и развитием IHPS (инфантильного гипертрофического пилоростеноза) у младенцев. [29] Однако значимой связи между применением макролидов во время беременности и грудного вскармливания обнаружено не было. [29]

Кокрейновский обзор показал, что желудочно-кишечные симптомы являются наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщается в литературе. [30]

Взаимодействия

[ редактировать ]

CYP3A4 — это фермент, который метаболизирует многие лекарства в печени. Макролиды ингибируют CYP3A4, то есть снижают его активность и повышают уровень в крови препаратов, выведение которых зависит от него. Это может привести к побочным эффектам или лекарственному взаимодействию. [31]

Макролиды имеют циклическую структуру с лактонным кольцом и сахарными фрагментами. Они могут ингибировать CYP3A4 с помощью механизма, называемого ингибированием на основе механизма (MBI), который включает образование реактивных метаболитов, которые ковалентно и необратимо связываются с ферментом, делая его неактивным. MBI является более серьезным и длительным явлением, чем обратимое ингибирование, поскольку для восстановления активности требуется синтез новых молекул фермента. [14]

Степень МБИ макролидами зависит от размера и структуры их лактонного кольца. Кларитромицин и эритромицин имеют 14-членное лактоновое кольцо, которое более склонно к деметилированию с помощью CYP3A4 и последующему образованию нитрозоалкенов, реактивных метаболитов, вызывающих MBI. Азитромицин , напротив, имеет 15-членное лактонное кольцо, которое менее подвержено деметилированию и образованию нитрозоалкенов. Таким образом, азитромицин является слабым ингибитором CYP3A4, тогда как кларитромицин и эритромицин являются сильными ингибиторами, которые увеличивают значение площади под кривой (AUC) одновременно принимаемых препаратов более чем в пять раз. [14] AUC – это мера воздействия препарата в организме с течением времени. Ингибируя CYP3A4, макролидные антибиотики, такие как эритромицин и кларитромицин , но не азитромицин, могут значительно увеличивать AUC препаратов, клиренс которых зависит от него, что может привести к более высокому риску побочных эффектов или лекарственного взаимодействия. Азитромицин выделяется среди других антибиотиков-макролидов, поскольку является слабым ингибитором CYP3A4 и незначительно увеличивает значение AUC одновременно принимаемых препаратов. [32]

Разница в ингибировании CYP3A4 макролидами имеет клиническое значение, например, для пациентов, принимающих статины , которые представляют собой препараты, снижающие уровень холестерина, которые в основном метаболизируются CYP3A4. Совместное применение кларитромицина или эритромицина со статинами может увеличить риск статин-индуцированной миопатии — состояния, которое вызывает мышечную боль и повреждение. Однако азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику статинов и считается более безопасной альтернативой. Другой вариант — использовать флувастатин, статин, который метаболизируется CYP2C9, ферментом, который не ингибируется кларитромицином. [14]

Макролиды, включая азитромицин, не следует принимать с колхицином, поскольку это может привести к токсичности колхицина. Симптомы токсичности колхицина включают желудочно-кишечные расстройства, лихорадку, миалгию, панцитопению и органную недостаточность. [33] [34]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Арриола Апело С.И., Ламминг Д.В. (июль 2016 г.). «Апамицин: ингибитор старения, полученный из почвы острова Пасхи» . J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 71 (7): 841–9. дои : 10.1093/gerona/glw090 . ПМЦ   4906330 . ПМИД   27208895 . Проверено 17 июля 2022 г.
  2. ^ Омура С., изд. (2002). Макролидные антибиотики: химия, биология и практика (2-е изд.). Академическая пресса. ISBN  978-0-12-526451-8 .
  3. ^ Кляйн Дж. О. (апрель 1997 г.). «История применения макролидов в педиатрии». Журнал детских инфекционных заболеваний . 16 (4): 427–31. дои : 10.1097/00006454-199704000-00025 . ПМИД   9109154 .
  4. ^ «Сравнение макролидных антибиотиков: эритромицин, кларитромицин, азитромицин» . Проверено 22 марта 2017 г.
  5. ^ Жигер С., Прескотт Дж. Ф., Бэггот Дж. Д., Уокер Р. Д., Доулинг П. М., ред. (2006). Антимикробная терапия в ветеринарной медицине (4-е изд.). Уайли-Блэквелл. ISBN  978-0-8138-0656-3 .
  6. ^ «ДейлиМед» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США) . Проверено 22 марта 2017 г.
  7. ^ Jump up to: а б Ингибиторы синтеза белка: механизм действия макролидов. Классификация средств Фармамоушен. Автор: Гэри Кайзер. Общественный колледж округа Балтимор. Проверено 31 июля 2009 г.
  8. ^ Дринас Д., Калпаксис Д.Л., Кутсогеоргопулос К. (апрель 1987 г.). «Ингибирование рибосомальной пептидилтрансферазы хлорамфениколом. Кинетические исследования». Европейский журнал биохимии . 164 (1): 53–8. дои : 10.1111/j.1432-1033.1987.tb10991.x . ПМИД   3549307 .
  9. ^ Тенсон Т., Ловмар М., Эренберг М. (июль 2003 г.). «Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B раскрывает путь выхода зарождающегося пептида из рибосомы». Журнал молекулярной биологии . 330 (5): 1005–14. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00662-4 . ПМИД   12860123 .
  10. ^ Байи С., Посидало Дж. Дж., Фэй М., Гужеро-Посидало М. А. (октябрь 1991 г.). «Дифференциальная модуляция продукции цитокинов макролидами: продукция интерлейкина-6 увеличивается спирамицином и эритромицином» . Антимикробные средства и химиотерапия . 35 (10): 2016–9. дои : 10.1128/AAC.35.10.2016 . ПМК   245317 . ПМИД   1759822 .
  11. ^ Jump up to: а б с д Кейчо Н., Кудо С. (2002). «Диффузный панбронхиолит: роль макролидов в терапии». Американский журнал респираторной медицины . 1 (2): 119–31. дои : 10.1007/BF03256601 . ПМИД   14720066 . S2CID   7634677 .
  12. ^ Jump up to: а б Лопес-Боадо Ю.С., Рубин Б.К. (июнь 2008 г.). «Макролиды как иммуномодулирующие препараты для терапии хронических заболеваний легких». Современное мнение в фармакологии . 8 (3): 286–91. дои : 10.1016/j.coph.2008.01.010 . ПМИД   18339582 .
  13. ^ Шульц MJ (июль 2004 г.). «Активность макролидов, выходящая за рамки их противомикробного действия: макролиды при диффузном панбронхиолите и муковисцидозе» . Журнал антимикробной химиотерапии . 54 (1): 21–8. дои : 10.1093/jac/dkh309 . ПМИД   15190022 .
  14. ^ Jump up to: а б с д Хугард Кристенсен М.М., Брюун Хааструп М., Оленшлегер Т., Эсбех П., Арнспанг Педерсен С., Бах Дунвальд AC, Бьеррегаард Стадж Т, Пилсгаард Хенриксен Д., Теструп Педерсен А.Дж. (апрель 2020 г.). «Потенциал взаимодействия между кларитромицином и отдельными статинами - систематический обзор». Базовый токсикол Clin Pharmacol . 126 (4): 307–317. дои : 10.1111/bcpt.13343 . PMID   31628882 .
  15. ^ Резанка Т., Сиглер К. (февраль 2008 г.). «Биологически активные соединения полуметаллов». Фитохимия . 69 (3): 585–606. Бибкод : 2008PChem..69..585R . doi : 10.1016/j.phytochem.2007.09.018 . ПМИД   17991498 .
  16. ^ Нгуен М., Чунг Э.П. (август 2005 г.). «Телитромицин: первый кетолидный противомикробный препарат». Клиническая терапия . 27 (8): 1144–63. doi : 10.1016/j.clinthera.2005.08.009 . ПМИД   16199242 .
  17. ^ Гамильтон-Миллер Дж. М. (июнь 1973 г.). «Химия и биология полиеновых макролидных антибиотиков» . Бактериологические обзоры . 37 (2): 166–96. дои : 10.1128/бр.37.3.166-196.1973 . ПМК   413810 . ПМИД   4578757 .
  18. ^ Кунце Б., Сассе Ф., Вечорек Х., Хусс М. (июль 2007 г.). «Круэнтарен А, высокоцитотоксичный бензолактон из миксобактерий, является новым селективным ингибитором митохондриальных F1-АТФаз» . Письма ФЭБС . 581 (18): 3523–7. Бибкод : 2007FEBSL.581.3523K . дои : 10.1016/j.febslet.2007.06.069 . ПМИД   17624334 .
  19. ^ Мунита Дж. М., Ариас, Калифорния (апрель 2016 г.). «Механизмы устойчивости к антибиотикам» . Микробиологический спектр . 4 (2): 481–511. doi : 10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015 . ISBN  978-1-55581-927-9 . ПМЦ   4888801 . ПМИД   27227291 .
  20. ^ Морар М., Пенгелли К., Котева К., Райт Г.Д. (28 февраля 2012 г.). «Механизм и разнообразие ферментов семейства эритромициноэстеразы» . Биохимия . 51 (8): 1740–1751. дои : 10.1021/bi201790u . ISSN   1520-4995 . ПМИД   22303981 .
  21. ^ Дхиндвал П., Томпсон С., Кос Д., Планедин К., Джайн Р., Елински М., Руццини А. (21 февраля 2023 г.). «Забытый и новый ген устойчивости к противомикробным препаратам кодирует серин-зависимую макролид-эстеразу» . Труды Национальной академии наук . 120 (8): e2219827120. Бибкод : 2023PNAS..12019827D . дои : 10.1073/pnas.2219827120 . ISSN   0027-8424 . ПМЦ   9974460 . ПМИД   36791107 .
  22. ^ Фонг Д.Х., Берк Д.Л., Бланше Дж., Ян А.Ю., Бергюс А.М. (2 мая 2017 г.). «Структурная основа киназно-опосредованной резистентности к макролидным антибиотикам» . Структура . 25 (5): 750–761.e5. doi : 10.1016/j.str.2017.03.007 . ISSN   1878-4186 . ПМИД   28416110 .
  23. ^ Роланд Леклерк (15 февраля 2002 г.). «Механизмы резистентности к макролидам и линкозамидам: природа элементов резистентности и их клиническое значение» . Клинические инфекционные болезни . 34 (4): 482–492. дои : 10.1086/324626 . ПМИД   11797175 .
  24. ^ Чобы Б.А. (2009). «Диагностика и лечение стрептококкового фарингита» . Американский семейный врач . 79 (5): 383–390. ПМИД   19275067 . Проверено 25 января 2024 г.
  25. ^ Сатхасивам С., Леки Б. (ноябрь 2008 г.). «Статиновая миопатия». БМЖ . 337 : а2286. дои : 10.1136/bmj.a2286 . ПМИД   18988647 . S2CID   3239804 .
  26. ^ СанФилиппо А (апрель 1976 г.). «Детский гипертрофический стеноз привратника, связанный с приемом эсталата эритромицина: отчет о пяти случаях». Журнал детской хирургии . 11 (2): 177–80. дои : 10.1016/0022-3468(76)90283-9 . ПМИД   1263054 .
  27. ^ Хонейн М.А., Паулоцци Л.Дж., Химелрайт И.М., Ли Б., Крейган Дж.Д., Паттерсон Л., Корреа А., Холл С., Эриксон Дж.Д. (1999). «Детский гипертрофический пилоростеноз после профилактики коклюша эритромцином: обзор случая и когортное исследование». Ланцет . 354 (9196): 2101–5. дои : 10.1016/S0140-6736(99)10073-4 . ПМИД   10609814 . S2CID   24160212 .
  28. ^ Хаутеките М.Л. (1995). «Гепатотоксичность антибиотиков». Acta Gastro-Enterologica Belgica . 58 (3–4): 290–6. ПМИД   7491842 .
  29. ^ Jump up to: а б Абделлатиф М., Гози С., Камель М.Г., Элавади С.С., Гораб М.М., Аттиа А.В., Ле Хуен Т.Т., Дуй Д.Т., Хираяма К., Хай Н.Т. (март 2019 г.). «Связь между воздействием макролидов и развитием детского гипертрофического пилоростеноза: систематический обзор и метаанализ». Европейский журнал педиатрии . 178 (3): 301–314. дои : 10.1007/s00431-018-3287-7 . ПМИД   30470884 . S2CID   53711818 .
  30. ^ Хансен, член парламента, Скотт А.М., Маккалоу А., Торнинг С., Аронсон Дж.К., Беллер Э.М., Гласиу П.П., Хоффманн Т.К., Кларк Дж., Дель Мар CB (18 января 2019 г.). «Неблагоприятные события у людей, принимающих макролидные антибиотики, по сравнению с плацебо по любым показаниям» . Кокрейновская база данных систематических обзоров . 1 (1): CD011825. дои : 10.1002/14651858.CD011825.pub2 . ПМК   6353052 . ПМИД   30656650 .
  31. ^ Чжан Л., Сюй Х, Бадави С., Ихсан А., Лю З., Се С., Ван Х., Тао Ю. (2020). «Обзор: Влияние макролидов на ферменты CYP450». Метатаблица лекарств Curr . 21 (12): 928–937. дои : 10.2174/1389200221666200817113920 . ПМИД   32807049 . S2CID   221162650 .
  32. ^ Вестфаль Дж. Ф. (октябрь 2000 г.). «Макролид-индуцированные клинически значимые лекарственные взаимодействия с цитохромом P-450A (CYP) 3A4: обновленная информация, посвященная кларитромицину, азитромицину и диритромицину» . Бр Дж Клин Фармакол . 50 (4): 285–95. дои : 10.1046/j.1365-2125.2000.00261.x . ПМК   2015000 . ПМИД   11012550 .
  33. ^ Джон Р. Хорн, Филип Д. Ханстен (2006). «Угрожающее жизни взаимодействие колхицина с лекарственными средствами. Взаимодействие с лекарственными средствами: идеи и наблюдения» (PDF) .
  34. ^ Тан М.С., Гомес-Лумбрерас А., Вилла-Сапата Л., Мэлоун, округ Колумбия (декабрь 2022 г.). «Колхицин и макролиды: когортное исследование риска неблагоприятных исходов, связанных с сопутствующим воздействием» . Ревматол Int . 42 (12): 2253–2259. дои : 10.1007/s00296-022-05201-5 . ПМЦ   9473467 . ПМИД   36104598 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Macrolide&oldid=1233638294"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 5648f35e4800cc1ce02c6aaddac5d2c3__1720574160
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/56/c3/5648f35e4800cc1ce02c6aaddac5d2c3.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Macrolide - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)