Телитромицин

Телитромицин
Клинические данные
Торговые названия	Кетек, другие
AHFS / Drugs.com	Монография
Медлайн Плюс	а604026
Данные лицензии	ЕС EMA : по INN ;
Маршруты ; администрация	Оральный
код АТС	J01FA15 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	Великобритания : POM (только по рецепту). ; США : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ только рецепт ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	57%
Связывание с белками	от 66% до 79%
Метаболизм	Печень (50% CYP3A4 -опосредованная)
Период полувыведения	10 часов
Экскреция	Желчные и почечные
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	191114-48-4 ;
ПабХим CID	5462516 ;
Лекарственный Банк	ДБ00976 ;
ХимическийПаук	2273373 ;
НЕКОТОРЫЙ	КИ8Х7Х19ВЛ ;
КЕГГ	D01078 ;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:29688 ;
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ1136 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID3046455 ;
Информационная карта ECHA	100.208.206
Химические и физические данные
Формула	С 43 Ч 65 Н 5 О 10
Молярная масса	812.018 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Температура плавления	177 ° С (351 ° F)
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(что это?) (проверять)

Телитромицин является первым кетолидным антибиотиком, который поступил в клиническую практику и продается под торговой маркой Кетек . Применяется для лечения внебольничной пневмонии легкой и средней степени тяжести. После серьезных проблем с безопасностью Управление по контролю за продуктами и лекарствами США резко сократило разрешенное использование препарата в начале 2007 года.

Телитромицин – полусинтетическое производное эритромицина . сахара на кетогруппу Он создается путем замены кладинозного и добавления карбаматного кольца в лактонное кольцо. К этому карбаматному кольцу присоединен алкиларильный фрагмент. Кроме того, кислород в положении 6 метилируется, как и в случае с кларитромицином , для достижения лучшей кислотоустойчивости.

Он был запатентован в 1994 году и одобрен для медицинского использования в 2001 году. ^[2]

Побочные эффекты

Наиболее распространенными побочными эффектами являются желудочно-кишечные, включая диарею, тошноту, боли в животе и рвоту. Также возникают головные боли и нарушения вкуса. Менее распространенные побочные эффекты включают учащенное сердцебиение, помутнение зрения и сыпь. Удлиненные интервалы QTc также могут быть вызваны телитромицином. ^[3]

В марте 2006 года первоначально сообщалось о редких, но серьезных побочных эффектах, включающих повреждение печени. ^[4] Сообщалось о трех различных инцидентах: один случай временного лекарственного гепатита , один закончился трансплантацией печени и один закончился смертью.

В Соединенных Штатах Управление эпидемиологии и надзора FDA выявило 12 случаев острой печеночной недостаточности, приведших к четырем смертельным случаям, и еще 23 случая острого серьезного повреждения печени среди 5,2 миллиона пациентов, принимавших телитромицин до апреля 2006 года. ^[5]^[6]

В 2010 году в опубликованном отчете был описан вероятный механизм действия, лежащий в основе не только случаев печеночной недостаточности, но также случаев нарушений зрения и обострений миастении. Исследование показало, что пиридиновый фрагмент, входящий в состав молекулы телитромицина, действует как антагонист на холинергические рецепторы, расположенные в нервно-мышечном соединении, цилиарном ганглии глаза и блуждающем нерве, иннервирующем печень. Другие макролиды, такие как азитромицин и кларитромицин, а также фторкетолид солитромицин , не содержат пиридинового фрагмента и не оказывают существенного антагонистического действия на эти холинергические рецепторы. ^[7]

Механизм действия

Телитромицин предотвращает рост бактерий , препятствуя синтезу их белка . Телитромицин связывается с субъединицей 50S бактериальной рибосомы . ^[8] и блокирует прогрессирование растущей полипептидной цепи. Телитромицин имеет более чем в 10 раз более высокое сродство к субъединице 50S, чем эритромицин. Кроме того, телитромицин прочно связывается одновременно с двумя доменами 23S РНК 50S субъединицы рибосомы, тогда как более старые макролиды прочно связываются только с одним доменом и слабо со вторым доменом. Как и многие другие ингибиторы синтеза белка, телитромицин также может ингибировать образование рибосомальных субъединиц 50S и 30S .

Фармакокинетика

В отличие от эритромицина, телитромицин кислотостабилен и поэтому может приниматься перорально, будучи защищенным от желудочной кислоты. Он довольно быстро всасывается и диффундирует в большинство тканей и фагоцитов . Благодаря высокой концентрации в фагоцитах телитромицин активно транспортируется к месту заражения. Во время активного фагоцитоза высвобождаются большие концентрации телитромицина. Концентрация телитромицина в тканях значительно выше, чем в плазме. Телитромицин выполняет роль, возникшую в связи с ростом резистентности микроорганизмов к существующим макролидам, и, по-видимому, эффективен против устойчивых к макролидам Streptococcus pneumoniae. Определяющей отличительной характеристикой кетолидов по сравнению с другими макролидами является удаление нейтрального сахара, L-кладинозы, из положения 3 макролидного кольца и последующее окисление 3-гидроксила до 3-кетофункциональной группы. ^[9]

Метаболизм

Телитромицин метаболизируется преимущественно в печени, основной путь выведения — с желчью, небольшая часть выводится также с мочой. Около трети выводится в неизмененном виде с желчью и мочой, причем предпочтительным является желчный путь. Период полувыведения телитромицина составляет около десяти часов.

История

Французская фармацевтическая компания Hoechst Marion Roussel (позже Sanofi-Aventis ) начала II/III клинические испытания телитромицина (HMR-3647) в 1998 году. Телитромицин был одобрен Европейской комиссией в июле 2001 года и впоследствии поступил в продажу в октябре 2001 года. В США телитромицин получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 1 апреля 2004 г.

Споры о безопасности и мошенничество

Сотрудники FDA публично жаловались, что проблемы безопасности и некоторые проблемы целостности данных были проигнорированы до одобрения, и Комитет Палаты представителей по энергетике и торговле провел слушания для рассмотрения этих жалоб. Один врач попал в тюрьму за фальсификацию данных в своей части клинических исследований (около 400 пациентов из 24 000). Кроме того, Кетек, по-видимому, вызывает проблемы с печенью, включая «печеночную недостаточность», в большей степени, чем можно было бы ожидать от антибиотика общего назначения. ^[10] Комитет Палаты представителей по энергетике и торговле провел слушания. ^[11]

Исследование 3014 было ключевым клиническим испытанием с участием примерно 24 000 пациентов, которое компания Sanofi-Aventis представила в FDA для получения одобрения на препарат Кетек. Врач, который лечил наибольшее количество пациентов в исследовании 3014 (около 400), Мария «Энн» Киркман Кэмпбелл, отбыла 57-месячный срок в федеральной тюрьме после того, как признала себя виновной в мошенничестве с использованием почты, обманув Авентиса и других. В обвинительном заключении говорится, что Кэмпбелл сфабриковала данные, которые она отправила в компанию. ^[12] Документы, в том числе внутренние электронные письма Sanofi-Aventis, показывают, что Aventis беспокоилась о Кэмпбелле в начале исследования 3014, но не сообщила об этом FDA до тех пор, пока собственные инспекторы агентства не обнаружили проблему самостоятельно. ^[13]

В январе 2006 года появилась статья ^[4] В мартовском выпуске журнала «Анналы внутренней медицины» были опубликованы три недавних случая лекарственного повреждения печени, вероятно, вызванного телитромицином, один из которых привел к трансплантации печени, а другой - к смерти.

В июле 2006 года, по данным New York Times , в неопубликованных электронных письмах от представителя FDA по безопасности Дэвида Грэма утверждалось, что безопасность телитромицина не доказана, что для тех же показаний доступны более безопасные препараты и что одобрение было ошибкой и должно быть немедленно одобрено. отозван. ^[14]

С момента начала продаж телитромицина в середине 2004 г. по сентябрь 2006 г. было зарегистрировано 13 случаев печеночной недостаточности, в том числе как минимум четыре случая смерти, проблемы со зрением, потеря сознания, обмороки и потенциально смертельные случаи миастении гравис . The Times сообщила, что FDA было втянуто в «ожесточенную битву» за одобрение, подогреваемую разоблачениями в прессе. Сенатор Чарльз Э. Грассли (республиканец от Айовы, председатель финансового комитета Сената), представители Эдвард Дж. Марки (демократ от штата Массачусетс) и Генри А. Ваксман (демократ от Калифорнии) провели слушания.

Предупреждение FDA

12 февраля 2007 г., после обсуждения и голосования консультативного комитета в декабре 2006 г., FDA объявило о пересмотре маркировки Кетека. Изменения включали исключение двух из трех ранее утвержденных показаний: острого бактериального синусита и острого бактериального обострения хронического бронхита. Агентство установило, что баланс пользы и рисков больше не поддерживает одобрение препарата по этим показаниям. Кетек оставался на рынке для лечения внебольничной бактериальной пневмонии легкой и средней степени тяжести (приобретенной вне больниц или учреждений длительного ухода). Кроме того, FDA работало с производителем над обновлением маркировки продукта, добавив в него « предупреждение о черном ящике » — самую сильную форму предупреждения. В предупреждении Кетека говорится, что его не следует применять пациентам с миастенией гравис — заболеванием, вызывающим мышечную слабость. ^[15] После этого решения Санофи-Авентис сняла препарат с активных продаж в США.

Доступные формы

Телитромицин принимают в виде таблеток. Стандартная доза составляет две таблетки по 400 мг, которые следует принимать ежедневно, независимо от еды.

Ссылки

^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 499. ИСБН 9783527607495 .
^ Бертрам Г. Кацунг, Сьюзен Б. Мастерс, Энтони Дж. Тревор Основная и клиническая фармакология, 11e McGraw-Hill 2009 через «accessmedicine.com»
^ Jump up to: ^а ^б Клей К.Д., Хэнсон Дж.С., Поуп С.Д., Рисмиллер Р.В., Пурдум П.П., Бэнкс П.М. (март 2006 г.). «Краткое сообщение: тяжелая гепатотоксичность телитромицина: три сообщения о случаях заболевания и обзор литературы» . Анналы внутренней медицины . 144 (6): 415–420. дои : 10.7326/0003-4819-144-6-200503210-00121 . ПМИД 16481451 .
^ Бринкер А. (декабрь 2006 г.). «Гепатотоксичность, связанная с телитромицином» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 17 мая 2017 г. Проверено 16 декабря 2019 г.
^ Мэтьюз А.В. (май 2006 г.). «Мошенничество и ошибки портят ключевое исследование широко используемого препарата Санофи - WSJ» . Уолл Стрит Джорнал .
^ Бертран Д., Бертран С., Неве Э., Фернандес П. (декабрь 2010 г.). «Молекулярная характеристика нецелевого действия телитромицина: потенциальная роль никотиновых рецепторов ацетилхолина» . Антимикробные средства и химиотерапия . 54 (12): 5399–5402. дои : 10.1128/aac.00840-10 . ПМК 2981250 . ПМИД 20855733 .
^ Эял З., Мацов Д., Крупкин М., Вексельман И., Паукнер С., Циммерман Е. и др. (октябрь 2015 г.). «Структурные представления о видоспецифичных особенностях рибосомы возбудителя Staphylococcus aureus» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (43): Е5805–Е5814. Бибкод : 2015PNAS..112E5805E . дои : 10.1073/pnas.1517952112 . ПМЦ 4629319 . ПМИД 26464510 .
^ Шейнфельд Н. (2004). «Телитромицин: краткий обзор нового кетолидного антибиотика». Журнал лекарств в дерматологии . 3 (4): 409–413. ПМИД 15303785 .
^ Сплит Х., Вахтер К. (март 2006 г.). «Токсичность печени зарегистрирована с помощью Кетека». Новости внутренней медицины .
^ «Комитет Палаты представителей по энергетике и торговле :: Слушания» . Архивировано из оригинала 26 апреля 2007 г. Проверено 20 апреля 2007 г. Палата представителей, Комитет Палаты представителей по энергетике и торговле, достопочтенный Джон Д. Дингелл, председатель подкомитета по надзору и расследованиям, «Адекватность усилий FDA по обеспечению безопасности поставок лекарств», 13 февраля 2007 г.
^ Болл Л (18 мая 2006 г.). «Уведомление о возбуждении процедуры дисквалификации и возможности объяснения (Нидпоэ)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США .
^ [1] Зараженные данные: мошенничество, ошибки искажают ключевое исследование широко используемого препарата Санофи. Несмотря на некоторые фальшивые результаты, FDA одобряет антибиотик; Употребление кокаина одним врачом; Компания защищает безопасность, АННА УАЙЛД МЭТЬЮС, Wall Street Journal, 1 мая 2006 г.
^ Харрис Дж. (19 июля 2006 г.). «Одобрение должностных лиц, обеспокоенных безопасностью антибиотиков» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 25 мая 2010 г.
^ «FDA объявляет об изменении этикетки и показаний к антибиотику Кетек» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 14 февраля 2007 г.

Внешние ссылки

[FDA-AllBoxedWarnings-1] «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.

[Fis2006-2] Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 499. ИСБН 9783527607495 .

[3] Бертрам Г. Кацунг, Сьюзен Б. Мастерс, Энтони Дж. Тревор Основная и клиническая фармакология, 11e McGraw-Hill 2009 через «accessmedicine.com»

[Clay_KD_2006-4] Jump up to: ^а ^б Клей К.Д., Хэнсон Дж.С., Поуп С.Д., Рисмиллер Р.В., Пурдум П.П., Бэнкс П.М. (март 2006 г.). «Краткое сообщение: тяжелая гепатотоксичность телитромицина: три сообщения о случаях заболевания и обзор литературы» . Анналы внутренней медицины . 144 (6): 415–420. дои : 10.7326/0003-4819-144-6-200503210-00121 . ПМИД 16481451 .

[5] Бринкер А. (декабрь 2006 г.). «Гепатотоксичность, связанная с телитромицином» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 17 мая 2017 г. Проверено 16 декабря 2019 г.

[6] Мэтьюз А.В. (май 2006 г.). «Мошенничество и ошибки портят ключевое исследование широко используемого препарата Санофи - WSJ» . Уолл Стрит Джорнал .

[7] Бертран Д., Бертран С., Неве Э., Фернандес П. (декабрь 2010 г.). «Молекулярная характеристика нецелевого действия телитромицина: потенциальная роль никотиновых рецепторов ацетилхолина» . Антимикробные средства и химиотерапия . 54 (12): 5399–5402. дои : 10.1128/aac.00840-10 . ПМК 2981250 . ПМИД 20855733 .

[8] Эял З., Мацов Д., Крупкин М., Вексельман И., Паукнер С., Циммерман Е. и др. (октябрь 2015 г.). «Структурные представления о видоспецифичных особенностях рибосомы возбудителя Staphylococcus aureus» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (43): Е5805–Е5814. Бибкод : 2015PNAS..112E5805E . дои : 10.1073/pnas.1517952112 . ПМЦ 4629319 . ПМИД 26464510 .

[9] Шейнфельд Н. (2004). «Телитромицин: краткий обзор нового кетолидного антибиотика». Журнал лекарств в дерматологии . 3 (4): 409–413. ПМИД 15303785 .

[10] Сплит Х., Вахтер К. (март 2006 г.). «Токсичность печени зарегистрирована с помощью Кетека». Новости внутренней медицины .

[11] «Комитет Палаты представителей по энергетике и торговле :: Слушания» . Архивировано из оригинала 26 апреля 2007 г. Проверено 20 апреля 2007 г. Палата представителей, Комитет Палаты представителей по энергетике и торговле, достопочтенный Джон Д. Дингелл, председатель подкомитета по надзору и расследованиям, «Адекватность усилий FDA по обеспечению безопасности поставок лекарств», 13 февраля 2007 г.

[12] Болл Л (18 мая 2006 г.). «Уведомление о возбуждении процедуры дисквалификации и возможности объяснения (Нидпоэ)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США .

[13] [1] Зараженные данные: мошенничество, ошибки искажают ключевое исследование широко используемого препарата Санофи. Несмотря на некоторые фальшивые результаты, FDA одобряет антибиотик; Употребление кокаина одним врачом; Компания защищает безопасность, АННА УАЙЛД МЭТЬЮС, Wall Street Journal, 1 мая 2006 г.

[Harris,_G-14] Харрис Дж. (19 июля 2006 г.). «Одобрение должностных лиц, обеспокоенных безопасностью антибиотиков» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 25 мая 2010 г.

[15] «FDA объявляет об изменении этикетки и показаний к антибиотику Кетек» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 14 февраля 2007 г.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]