Ингибитор синтеза белка

Ингибитор синтеза белка — это соединение, которое останавливает или замедляет рост или пролиферацию клеток, нарушая процессы, которые непосредственно приводят к образованию новых белков . ^[1]

Рибосома , — это биологическая машина которая использует динамику белков на наномасштабах для перевода РНК в белки.

Хотя широкая интерпретация этого определения может использоваться для описания практически любого соединения в зависимости от концентрации, на практике оно обычно относится к соединениям, которые действуют на молекулярном уровне на механизм трансляции (либо сама рибосома, либо фактор трансляции). ^[2] используя преимущества основных различий между прокариот и эукариот . структурами рибосом ^{[ нужна ссылка ]}

Механизм

В целом, ингибиторы синтеза белка действуют на разных стадиях трансляции бактериальной мРНК в белки, таких как инициация, элонгация (включая вход аминоацил-тРНК , корректура , перенос пептидила и бактериальная транслокация ) и терминация:

Ранние стадии

Рифамицин ингибирует транскрипцию бактериальной ДНК в мРНК путем ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы путем связывания ее бета-субъединицы. ^{[ нужна ссылка ]}
альфа-аманитин является мощным ингибитором транскрипционного аппарата эукариотической ДНК. ^{[ нужна ссылка ]}

Инициация

Линезолид действует на стадии инициации, ^[3] вероятно, предотвращая образование инициирующего комплекса , хотя механизм до конца не изучен. ^[4]

Сборка рибосомы

Аминогликозиды бактерий предотвращают сборку рибосом путем связывания с субъединицей 30S рибосомы . ^[5]

Запись аминоацил-тРНК

Тетрациклины и Тигециклин ^[6] ( глицилциклин, родственный тетрациклинам) блокирует сайт А на рибосоме, предотвращая связывание аминоацил-тРНК .

Корректура

Аминогликозиды , среди других потенциальных механизмов действия, мешают процессу корректуры , вызывая увеличение количества ошибок в синтезе с преждевременным завершением. ^[7]

Пептидиловый перенос

Хлорамфеникол блокирует стадию переноса пептидила при удлинении 50S рибосомальной субъединицы как в бактериях, так и в митохондриях .
Макролиды (а также ингибирующие рибосомальную транслокацию ^[8] и другие потенциальные механизмы) связываются с 50-ми субъединицами рибосом, ингибируя перенос пептидила .
Хинупристин/далфопристин действуют синергично, при этом дальфопристин усиливает связывание хинупристина, а также ингибирует перенос пептидила . ^[9] Хинупристин связывается с близлежащим участком 50S субъединицы рибосомы и предотвращает удлинение полипептида . ^[9] а также вызывает освобождение неполных цепочек. ^[9]
Генетицин , также называемый G418, ингибирует стадию элонгации как в прокариотических, так и в эукариотических рибосомах. ^[10]
Трихотеценовые микотоксины являются мощными и неселективными ингибиторами элонгации пептидов. ^[11]

Рибосомальная транслокация

Макролиды , ^[8] клиндамицин ^[12] и аминогликозиды ^[7] (все эти три препарата имеют и другие потенциальные механизмы действия) имеют доказательства ингибирования рибосомальной транслокации .
Фузидовая кислота предотвращает выход фактора элонгации G ( EF-G ) из рибосомы .
Рицин ингибирует удлинение путем ферментативной модификации рРНК эукариот 60S рибосомальной субъединицы . ^[13]^[14]

Прекращение действия

Макролиды ^[15]^[16] и клиндамицин ^[15]^[16] (оба также имеют другие потенциальные механизмы) вызывают преждевременную диссоциацию пептидил -тРНК от рибосомы.
Пуромицин имеет структуру, аналогичную структуре тирозиниламиноацил - тРНК. Таким образом, он связывается с участком рибосомы А и участвует в образовании пептидной связи, продуцируя пептидилпуромицин. Однако он не участвует в транслокации и быстро диссоциирует от рибосомы, вызывая преждевременное прекращение синтеза полипептида.
Стрептограмины также вызывают преждевременное высвобождение пептидной цепи. ^[17]

Ингибиторы синтеза белка неустановленного механизма

Связывающий сайт

Следующие антибиотики связываются с 30S-субъединицей рибосомы :

Следующие антибиотики связываются с 50S субъединицей рибосомы:

См. также

Ссылки

^ Фрэнк Лоуи. «Ингибиторы синтеза белка» (PDF) . Колумбийский университет . Проверено 27 января 2021 г.
^ «7.344 Антибиотики, токсины и белковая инженерия, весна 2007 г.» . MIT OpenCourseWare .
^ Суэйни С.М., Аоки Х., Ганоза М.К., Шинабаргер Д.Л. (декабрь 1998 г.). «Оксазолидинон линезолид ингибирует инициацию синтеза белка в бактериях» . Антимикроб. Агенты Чематер . 42 (12): 3251–3255. дои : 10.1128/AAC.42.12.3251 . ПМК 106030 . ПМИД 9835522 .
^ Скрипкин Э., МакКоннелл Т.С., ДеВито Дж. и др. (октябрь 2008 г.). «Rχ-01, новое семейство оксазолидинонов, преодолевающее резистентность к линезолиду на основе рибосом» . Антимикробные средства и химиотерапия . 52 (10): 3550–3557. дои : 10.1128/AAC.01193-07 . ПМЦ 2565890 . ПМИД 18663023 .
^ Мехта, Рупал; Чампни, В. Скотт (2003). «Неомицин и паромомицин ингибируют сборку 30S рибосомальной субъединицы у Staphylococcus aureus». Современная микробиология . 47 (3): 237–43. дои : 10.1007/s00284-002-3945-9 . ПМИД 14570276 . S2CID 23170091 .
^ Словер К.М., Родволд К.А., Данцигер Л.Х. (июнь 2007 г.). «Тигециклин: новый противомикробный препарат широкого спектра действия» . Энн Фармакотер . 41 (6): 965–972. дои : 10.1345/aph.1H543 . ПМИД 17519296 . S2CID 5686856 . Проверено 19 декабря 2009 г.
^ Jump up to: ^а ^б Флавио Гусман (12 августа 2008 г.). «Ингибиторы синтеза белка: механизм действия аминогликозидов. Классификация средств» . Фармамоушен . Архивировано из оригинала 12 марта 2010 г.
^ Jump up to: ^а ^б Ингибиторы синтеза белка: механизм действия макролидов. Классификация средств Фармамоушен. Автор: Гэри Кайзер. Общественный колледж округа Балтимор. Проверено 31 июля 2009 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Страница 212 в:Название: Фармацевтическая микробиология Хьюго и Рассела.Авторы: Уильям Барри Хьюго, Стивен П. Денайер, Норман А. Ходжес, Шон П. ГорманИздание: 7, иллюстрированноеИздательство: Вили-Блэквелл, 2004 г. ISBN 0-632-06467-6 Объем: 481 страница.
^ «Генетицин» . Термо Фишер Сайентифик .
^ Шифрин, Виктор И.; Андерсон, Пол (1999). «Трихотеценовые микотоксины вызывают риботоксический стрессовый ответ, который активирует N-концевую киназу c-Jun и митоген-активируемую протеинкиназу p38 и индуцирует апоптоз» . Журнал биологической химии . 274 (20): 13985–13992. дои : 10.1074/jbc.274.20.13985 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 10318810 .
^ Случаи Вистерия Лейн → КЛИНДАМИЦИН. Архивировано 18 июля 2012 г. в archive.today Университета Мичигана. Проверено 31 июля 2009 г.
^ Леонард Дж. Э., Гротхаус CD, Тэтле Р. (октябрь 1988 г.). «Связывание рицина и ингибирование синтеза белка в линиях гемопоэтических клеток человека» . Кровь . 72 (4): 1357–1363. дои : 10.1182/blood.V72.4.1357.1357 . ПМИД 3167211 .
^ Терао К., Утиуми Т., Эндо Ю., Огата К. (июнь 1988 г.). «Рицин и альфа-сарцин изменяют конформацию субъединиц рибосомы 60S в соседних, но разных сайтах» . Евро. Дж. Биохим . 174 (3): 459–463. дои : 10.1111/j.1432-1033.1988.tb14120.x . ПМИД 3391162 .
^ Jump up to: ^а ^б Меннингер-младший (1995). «Механизм ингибирования синтеза белка макролидными и линкозамидными антибиотиками». J Basic Clin Physiol Pharmacol . 6 (3–4): 229–250. дои : 10.1515/JBCPP.1995.6.3-4.229 . ПМИД 8852269 . S2CID 36166592 .
^ Jump up to: ^а ^б Тенсон Т., Ловмар М., Эренберг М. (июль 2003 г.). «Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B раскрывает путь выхода зарождающегося пептида из рибосомы». Дж. Мол. Биол . 330 (5): 1005–1014. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00662-4 . ПМИД 12860123 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Левинсон, Уоррен (2008). Обзор медицинской микробиологии и иммунологии . Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-149620-9 .
^ Jump up to: ^а ^б Drugbank.ca > Показ карты препарата для ретапамулина (DB01256). Дата обновления: 23 июня 2009 г.

[1] Фрэнк Лоуи. «Ингибиторы синтеза белка» (PDF) . Колумбийский университет . Проверено 27 января 2021 г.

[urlMIT_OpenCourseWare_|_Biology_|_7.344_Antibiotics,_Toxins,_and_Protein_Engineering,_Spring_2007_|_Lecture_Notes-2] «7.344 Антибиотики, токсины и белковая инженерия, весна 2007 г.» . MIT OpenCourseWare .

[pmid9835522-3] Суэйни С.М., Аоки Х., Ганоза М.К., Шинабаргер Д.Л. (декабрь 1998 г.). «Оксазолидинон линезолид ингибирует инициацию синтеза белка в бактериях» . Антимикроб. Агенты Чематер . 42 (12): 3251–3255. дои : 10.1128/AAC.42.12.3251 . ПМК 106030 . ПМИД 9835522 .

[Skripkin-4] Скрипкин Э., МакКоннелл Т.С., ДеВито Дж. и др. (октябрь 2008 г.). «Rχ-01, новое семейство оксазолидинонов, преодолевающее резистентность к линезолиду на основе рибосом» . Антимикробные средства и химиотерапия . 52 (10): 3550–3557. дои : 10.1128/AAC.01193-07 . ПМЦ 2565890 . ПМИД 18663023 .

[5] Мехта, Рупал; Чампни, В. Скотт (2003). «Неомицин и паромомицин ингибируют сборку 30S рибосомальной субъединицы у Staphylococcus aureus». Современная микробиология . 47 (3): 237–43. дои : 10.1007/s00284-002-3945-9 . ПМИД 14570276 . S2CID 23170091 .

[6] Словер К.М., Родволд К.А., Данцигер Л.Х. (июнь 2007 г.). «Тигециклин: новый противомикробный препарат широкого спектра действия» . Энн Фармакотер . 41 (6): 965–972. дои : 10.1345/aph.1H543 . ПМИД 17519296 . S2CID 5686856 . Проверено 19 декабря 2009 г.

[Flavio-7] Jump up to: ^а ^б Флавио Гусман (12 августа 2008 г.). «Ингибиторы синтеза белка: механизм действия аминогликозидов. Классификация средств» . Фармамоушен . Архивировано из оригинала 12 марта 2010 г.

[pharmamotion-8] Jump up to: ^а ^б Ингибиторы синтеза белка: механизм действия макролидов. Классификация средств Фармамоушен. Автор: Гэри Кайзер. Общественный колледж округа Балтимор. Проверено 31 июля 2009 г.

[hugo-9] Jump up to: ^а ^б ^с Страница 212 в:Название: Фармацевтическая микробиология Хьюго и Рассела.Авторы: Уильям Барри Хьюго, Стивен П. Денайер, Норман А. Ходжес, Шон П. ГорманИздание: 7, иллюстрированноеИздательство: Вили-Блэквелл, 2004 г. ISBN 0-632-06467-6 Объем: 481 страница.

[In-10] «Генетицин» . Термо Фишер Сайентифик .

[ShifrinAnderson1999-11] Шифрин, Виктор И.; Андерсон, Пол (1999). «Трихотеценовые микотоксины вызывают риботоксический стрессовый ответ, который активирует N-концевую киназу c-Jun и митоген-активируемую протеинкиназу p38 и индуцирует апоптоз» . Журнал биологической химии . 274 (20): 13985–13992. дои : 10.1074/jbc.274.20.13985 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 10318810 .

[12] Случаи Вистерия Лейн → КЛИНДАМИЦИН. Архивировано 18 июля 2012 г. в archive.today Университета Мичигана. Проверено 31 июля 2009 г.

[pmid3167211-13] Леонард Дж. Э., Гротхаус CD, Тэтле Р. (октябрь 1988 г.). «Связывание рицина и ингибирование синтеза белка в линиях гемопоэтических клеток человека» . Кровь . 72 (4): 1357–1363. дои : 10.1182/blood.V72.4.1357.1357 . ПМИД 3167211 .

[pmid3391162-14] Терао К., Утиуми Т., Эндо Ю., Огата К. (июнь 1988 г.). «Рицин и альфа-сарцин изменяют конформацию субъединиц рибосомы 60S в соседних, но разных сайтах» . Евро. Дж. Биохим . 174 (3): 459–463. дои : 10.1111/j.1432-1033.1988.tb14120.x . ПМИД 3391162 .

[menninger-15] Jump up to: ^а ^б Меннингер-младший (1995). «Механизм ингибирования синтеза белка макролидными и линкозамидными антибиотиками». J Basic Clin Physiol Pharmacol . 6 (3–4): 229–250. дои : 10.1515/JBCPP.1995.6.3-4.229 . ПМИД 8852269 . S2CID 36166592 .

[lovmar-16] Jump up to: ^а ^б Тенсон Т., Ловмар М., Эренберг М. (июль 2003 г.). «Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B раскрывает путь выхода зарождающегося пептида из рибосомы». Дж. Мол. Биол . 330 (5): 1005–1014. дои : 10.1016/S0022-2836(03)00662-4 . ПМИД 12860123 .

[lange2008-17] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Левинсон, Уоррен (2008). Обзор медицинской микробиологии и иммунологии . Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-149620-9 .

[drugbank-18] Jump up to: ^а ^б Drugbank.ca > Показ карты препарата для ретапамулина (DB01256). Дата обновления: 23 июня 2009 г.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]