✖


Jump to content

Колхицин

Колхицин
Скелетная формула колхицина
Шаровидная модель молекулы колхицина.
Клинические данные
Произношение / ˈ k ɒ l tʃ ɪ s iː n / KOL -chiss-een
Торговые названия Колкрис, Митигаре и другие
AHFS / Drugs.com Монография
Медлайн Плюс а682711
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АУ : Д
Маршруты
администрация 		Через рот
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 45%
Связывание с белками 35-44%
Метаболизм Метаболизм, частично посредством CYP3A4.
Период полувыведения 26,6-31,2 часа
Экскреция Фекалии (65%)
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЕМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.000.544 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 22 Н 25 Н О 6
Молярная масса 399.443  g·mol −1
3D model ( JSmol )
  (проверять)

Колхицин – препарат, используемый для профилактики и лечения подагры . [3] [4] для лечения семейной средиземноморской лихорадки [5] и болезнь Бехчета , [6] и снизить риск инфаркта миокарда . [7] Американский колледж ревматологии рекомендует колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или стероиды . при лечении подагры [8] [9] Другие применения колхицина включают лечение перикардита . [10]

Колхицин принимают внутрь . [11] Парентеральный ( инъекционный ) путь введения колхицина может быть смертельным , и в 2008 году FDA удалило весь инъекционный колхицин с рынка США. [12]

Колхицин имеет узкий терапевтический индекс , поэтому передозировка представляет собой значительный риск. Общие побочные эффекты колхицина включают желудочно-кишечные расстройства, особенно при высоких дозах. [13] Серьезные побочные эффекты могут включать панцитопению (низкое количество клеток крови) и рабдомиолиз (повреждение скелетных мышц ), а передозировка препарата может быть смертельной. [11] безопасно ли использование колхицина во время беременности Неясно, , но его использование во время грудного вскармливания представляется безопасным. [11] [14] Колхицин уменьшает воспаление посредством нескольких механизмов. [15]

Колхицин в форме безвременника ( Colchicum Autumnale ) использовался еще в 1500 году до нашей эры для лечения отеков суставов. [16] Он был одобрен для медицинского использования в США в 1961 году. [2] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [14] В 2021 году это было 184-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 2   миллионов рецептов. [17] [18]

Колхицин широко используется в селекции растений для индукции полиплоидии , при которой число хромосом в растительных клетках удваивается. Это часто приводит к появлению более крупных, выносливых, быстрорастущих и в целом более желательных растений, чем обычно диплоидные родители. [19]

Медицинское использование ​ ​

Подагра [ править ]

Колхицин является альтернативой для тех, кто не переносит НПВП при лечении подагры. [20] [21] [22] [23] Низкие дозы (1,2 мг через час, а затем 0,6 мг через час), по-видимому, хорошо переносятся и могут уменьшить симптомы подагры и боль, возможно, так же эффективно, как и НПВП. [24] При более высоких дозах побочные эффекты (в первую очередь диарея, тошнота или рвота) ограничивают его применение. [24]

Для лечения симптомов подагры колхицин принимают внутрь, независимо от еды, при первом появлении симптомов. [25] Последующие дозы могут потребоваться, если симптомы ухудшаются. [25]

Имеются предварительные данные о том, что ежедневный колхицин (0,6 мг два раза в день) может быть эффективен в качестве долгосрочной профилактики при использовании с аллопуринолом для снижения риска повышения уровня мочевой кислоты и острых приступов подагры; [26] побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта , могут возникнуть [27] хотя в целом риск серьезных побочных эффектов невелик. [28] [29]

Риск сердечно - заболеваний сосудистых

В июне 2023 года FDA США одобрило режим низких доз колхицина (торговое название LODOCO ). [30] для снижения риска дальнейших нарушений у взрослых с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями . [31] [32] В качестве противовоспалительного препарата Лодоко в дозе 0,5 мг в сутки снижал частоту сердечно-сосудистых событий на 31% у людей с установленным атеросклерозом и на 23% у людей, перенесших недавно инфаркт миокарда . [32] Колхицин оказался наиболее эффективным в комбинированной терапии с гиполипидемическими и противовоспалительными препаратами. [32] Механизм этого эффекта колхицина неизвестен. [31]

Прочие условия [ править ]

Колхицин также используется в качестве противовоспалительного средства при длительном лечении болезни Бехчета . [33] По-видимому, он имеет ограниченный эффект при рецидивирующем полихондрите , поскольку может быть полезен только для лечения хондрита и легких кожных симптомов. [34] Он является компонентом терапии ряда других состояний, включая перикардит, фиброз легких, билиарный цирроз печени, различные васкулиты, псевдоподагра, спондилоартропатию , кальциноз, склеродермию и амилоидоз. [33] [35] [36] Исследования эффективности колхицина при многих из этих заболеваний не проводились. [36] Его также используют при лечении семейной средиземноморской лихорадки . [33] в котором он уменьшает приступы и долгосрочный риск амилоидоза . [37]

Колхицин эффективен для профилактики фибрилляции предсердий после операций на сердце . [38] Потенциальное применение противовоспалительного действия колхицина изучалось в отношении атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца (например, стабильной ишемической болезни сердца). [39] Было обнаружено, что у людей, недавно перенесших инфаркт миокарда (недавний сердечный приступ), он снижает риск будущих сердечно-сосудистых событий. Его клиническое применение может расшириться и включить это показание. [40] [41]

Противопоказания [ править ]

Длительные ( профилактические ) схемы перорального приема колхицина абсолютно противопоказаны людям с выраженной почечной недостаточностью (в том числе тем, кто находится на диализе ). [25] Около 10–20% дозы колхицина выводится почками в неизмененном виде; он не удаляется с помощью гемодиализа . В данной клинической ситуации высока вероятность кумулятивной токсичности, что может привести к тяжелой нейромиопатии . Симптомы включают прогрессирующее начало проксимальной слабости, повышение уровня креатинкиназы и сенсомоторную полиневропатию . Токсичность колхицина может усиливаться при одновременном применении препаратов, снижающих уровень холестерина . [25]

Побочные эффекты [ править ]

Смертельные случаи – как случайные, так и преднамеренные – произошли в результате передозировки колхицина. [25] Типичные побочные эффекты умеренных доз могут включать желудочно-кишечные расстройства, диарею и нейтропению . [21] Высокие дозы могут также повредить костный мозг , привести к анемии и вызвать выпадение волос. Все эти побочные эффекты могут быть результатом ингибирования митоза . [42] которые могут включать нервно-мышечную токсичность и рабдомиолиз . [25]

Токсичность [ править ]

Согласно одному обзору, отравление колхицином при передозировке (диапазон острых доз от 7 до 26 мг) начинается с желудочно-кишечной фазы, наступающей через 10–24 часа после приема, за которой следует полиорганная дисфункция, возникающая через 24 часа – 7 дней после приема, после чего У пострадавшего либо развивается полиорганная недостаточность, либо выздоравливает в течение нескольких недель. [43]

Колхицин может быть токсичным при проглатывании, вдыхании или попадании в глаза. [21] Он может вызвать временное помутнение роговицы и всасываться в организм, вызывая системную токсичность. Симптомы передозировки колхицина начинаются через 2–24 часа после приема токсичной дозы и включают жжение во рту и горле, лихорадку , рвоту , диарею и боль в животе . [25] Это может вызвать гиповолемический шок из-за сильного повреждения сосудов и потери жидкости через желудочно-кишечный тракт , что может привести к летальному исходу. [43] [44]

Если пострадавшие переживут желудочно-кишечную фазу токсичности, у них может возникнуть полиорганная недостаточность и критическое заболевание. Сюда входит повреждение почек, которое приводит к снижению диуреза и кровавой моче ; низкое количество лейкоцитов , которое может сохраняться в течение нескольких дней; анемия ; мышечная слабость; печеночная недостаточность ; гепатомегалия ; подавление костного мозга ; тромбоцитопения ; и восходящий паралич, приводящий к потенциально смертельной дыхательной недостаточности . Также очевидны неврологические симптомы, включая судороги , спутанность сознания и делирий ; у детей могут возникнуть галлюцинации . Выздоровление может начаться в течение шести-восьми дней и начинается с восстановления лейкоцитоза и алопеции по мере возвращения функций органов к норме. [42] [43]

Длительное воздействие колхицина может привести к токсичности, особенно для костного мозга , почек и нервов . Эффекты долгосрочной токсичности колхицина включают агранулоцитоз , тромбоцитопению, низкое количество лейкоцитов, апластическую анемию , алопецию, сыпь , пурпуру , везикулярный дерматит , поражение почек, анурию , периферическую нейропатию и миопатию . [42]

Специфический антидот колхицина неизвестен, но в случае передозировки применяется поддерживающая терапия. В ближайший период после передозировки целесообразно наблюдение за желудочно-кишечными симптомами, нарушениями сердечного ритма и угнетением дыхания. [42] и может потребоваться обеззараживание желудочно-кишечного тракта активированным углем или промывание желудка . [43] [44]

Поскольку колхицин настолько токсичен, химики продолжают попытки синтезировать производные этой молекулы, которые уменьшают токсичность. Наиболее важным аспектом этих производных является то, что они сохраняют трополоновое кольцо (кольцо с метоксигруппой и карбонилом) неповрежденным, чтобы сохранить механистические свойства молекулы. [45]

Механизм токсичности [ править ]

При передозировке колхицин становится токсичным, поскольку его клеточный механизм действия является продолжением связывания с тубулином. [43] В пораженных таким образом клетках нарушается сборка белка со снижением эндоцитоза , экзоцитоза , клеточной подвижности и прерыванием функции клеток сердца , что приводит к полиорганной недостаточности. [15] [43]

Эпидемиология [ править ]

В США ежегодно сообщается о нескольких сотнях случаев токсичности колхицина, около 10% из которых заканчиваются серьезной заболеваемостью или смертностью. Многие из этих случаев являются преднамеренной передозировкой, но другие были случайными; например, если дозировка препарата не соответствует функции почек. Большинство случаев токсичности колхицина встречается у взрослых. Многие из этих нежелательных явлений были результатом внутривенного введения колхицина. [36]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Колхицин взаимодействует с P-гликопротеина переносчиком и CYP3A4, ферментом участвующим в метаболизме лекарств и токсинов. [25] [43] Фатальные лекарственные взаимодействия наблюдались при приеме колхицина с другими препаратами, ингибирующими P-гликопротеин и CYP3A4, такими как эритромицин или кларитромицин . [25]

Людям, принимающим макролидные антибиотики , кетоконазол или циклоспорин , а также тем, у кого есть заболевания печени или почек, не следует принимать колхицин, поскольку эти препараты и состояния могут влиять на метаболизм колхицина и повышать его уровень в крови, потенциально резко увеличивая его токсичность. [25] [43] Симптомы токсичности включают желудочно-кишечные расстройства, лихорадку, мышечные боли , снижение количества клеток крови и недостаточность органов. [21] [25] Люди с ВИЧ/СПИДом, принимающие атазанавир , дарунавир , фосампренавир , индинавир , лопинавир , нелфинавир , ритонавир или саквинавир , могут испытывать токсичность колхицина. [25] Грейпфрутовый сок и статины также могут увеличивать концентрацию колхицина. [25] [46]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

При подагре воспаление суставов возникает в результате осаждения мочевой кислоты в виде игольчатых кристаллов урата мононатрия в синовиальной жидкости и мягких тканях суставов и вокруг них. [15] Эти отложения кристаллов вызывают воспалительный артрит, который инициируется и поддерживается механизмами, включающими различные провоспалительные медиаторы, такие как цитокины . [15] Колхицин накапливается в лейкоцитах и ​​воздействует на них разнообразно — уменьшая подвижность, мобилизацию (особенно хемотаксис ) и адгезию. [36]

В стадии предварительных исследований находятся различные механизмы, с помощью которых колхицин может влиять на воспаление подагры:

В целом, колхицин, по-видимому, ингибирует несколько провоспалительных механизмов, одновременно обеспечивая повышение уровня противовоспалительных медиаторов. [15] Помимо ингибирования митоза, колхицин ингибирует подвижность и активность нейтрофилов, что приводит к суммарному противовоспалительному эффекту, который эффективен для ингибирования или предотвращения воспаления подагры. [15] [25]

Фармакокинетика [ править ]

Колхицин, по-видимому, является периферически селективным препаратом с ограниченным захватом в мозге из-за связывания с P-гликопротеином . [47] [48] [49]

История [ править ]

Растительный источник колхицина, безвременник осенний ( Colchicum Autumnale ), был описан для лечения ревматизма и отеков в папирусе Эберса ( около 1500 г. до н.э.), египетском медицинском тексте. [50] Это токсичный алкалоид и вторичный метаболит . [21] [51] [25] Экстракт безвременника был впервые описан как средство для лечения подагры в De Materia Medica Педанием Диоскоридом в первом веке нашей эры. Использование луковичных клубнелуковиц безвременника для лечения подагры , вероятно, датируется примерно 550 годом нашей эры, как «гермодактиль», рекомендованный Александром Траллесским . Клубнелуковицы безвременника использовались персидским врачом Авиценной , были рекомендованы Амбруазом Паре в 16 веке и появились в Лондонской фармакопее 1618 года. [52] [36] Использование безвременника со временем уменьшилось, вероятно, из-за серьезных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. В 1763 году безвременник был записан как средство от водянки (теперь называемой отеком ) среди других болезней. [36] Растения безвременника были завезены в Северную Америку Бенджамином Франклином , который сам болел подагрой и написал юмористические статьи об этой болезни во время своего пребывания на посту посла США во Франции . [53]

Колхицин был впервые выделен в 1820 году французскими химиками П. С. Пеллетье и Ж. Б. Каванту . [54] В 1833 г. П. Л. Гейгер выделил действующее вещество, которое назвал колхицином. [55] Оно быстро стало популярным средством от подагры. [36] Для определения структуры колхицина потребовались десятилетия, хотя в 1945 году Майкл Дьюар внес важный вклад, предположив, что среди трех колец молекулы два являются семичленными. [56] Его обезболивающее и противовоспалительное действие при подагре было связано с его способностью связываться с тубулином.

Полный синтез колхицина был осуществлен швейцарским химиком-органиком Альбертом Эшенмозером в 1959 году. [57]

США [ править ]

Colcrys, Инициатива по неутвержденным противоречия лекарствам и

США В 2006 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) разработало программу безопасности под названием «Инициатива по неутвержденным лекарствам» , посредством которой FDA стремилось к более тщательному тестированию эффективности и безопасности колхицина и других неутвержденных лекарств. [58] Эта программа была ответом на многочисленные случаи смерти, вызванные «неодобренными продуктами». [59] [60] [61] После того, как 24 июня 1938 года был подписан Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметике , FDA получило регулирующие полномочия, предписывающие проводить проверку лекарств на предмет безопасности перед их одобрением. Лекарства, одобренные до 24 июня 1938 года, были упразднены при условии, что их производство, ингредиенты и маркировка остались неизменными. В 1962 году поправка Кефовера-Харриса к Закону о FD&C дала FDA право также требовать эффективности в качестве условия для утверждения лекарства. Лекарства, одобренные после 24 июня 1938 года, но до 1962 года имели ограниченное время для проверки эффективности, чтобы оставаться на рынке. Это было известно как « Внедрение исследования эффективности лекарств» (DESI). На сегодняшний день в списке DESI осталось лишь несколько препаратов. [62] а в 2006 году FDA заявило, что ему не известно о каких-либо устаревших лекарствах. [63]

К 2006 году URL Pharma решила провести исследование колхицина, чтобы выяснить, сможет ли этот неутвержденный продукт получить юридическое одобрение FDA. Колхицин был препаратом с узким терапевтическим индексом , который был причастен к многочисленным смертям, что привело к тому, что FDA принудительно удалило инъекционный колхицин с рынка США. [64] [65] В то время пероральный колхицин использовался для лечения приступов подагры . В единственном плацебо-контроле, проведенном с использованием колхицина при острых приступах подагры, врачам предписывалось назначать колхицин до тех пор, пока не пройдет боль или не появится токсичность. [66] У всех пациентов, принимавших колхицин, наблюдались нежелательные явления. Несмотря на свою токсичность, неутвержденный колхицин для перорального применения по-прежнему назначался с использованием этого режима дозирования. Кроме того, в это время пероральный колхицин также использовался для лечения часто смертельного заболевания — семейной средиземноморской лихорадки (СЛЛ).

В июле 2009 года FDA одобрило колхицин в качестве монотерапии для лечения трех различных показаний ( семейная средиземноморская лихорадка , острые обострения подагры и профилактика обострений подагры). [67] ). Это привело к 3-летнему эксклюзивному правовому рынку для показаний к острой и хронической подагре и 7-летнему эксклюзивному праву на показание FMF. Кроме того, на колхицин имеется 17 патентов, занесенных в Оранжевую книгу FDA. [68] что может дать дополнительную эксклюзивность.

На момент одобрения в США не было одобренных FDA однокомпонентных препаратов колхицина (фирменных или дженериков). Несанкционированные, незаконно продаваемые продукты колхицина были принудительно удалены FDA в октябре 2010 года.

Споры [ править ]

События, которые привели к одобрению Colcrys, разрешению к незаконной продаже колхициновых продуктов, не одобренных FDA, ценообразованию Colcrys и продаже URL Pharma, до сих пор вызывают споры.

До одобрения Colcrys неутвержденные препараты колхицина незаконно продавались в Соединенных Штатах по цене менее 10 центов за таблетку. Эти продукты также были маркированы небезопасным образом и не производились под контролем FDA. [69] URL провел один этап 3 [70] клинические испытания и как минимум 12 других исследований для получения одобрения Colcrys. URL Pharma оценила Colcrys в 4,85 доллара за таблетку, что вызвало гнев многих групп. [71] [72]

В 2012 году крупнейший в Азии производитель лекарств Takeda Pharmaceutical Co. приобрел URL Pharma за 800 миллионов долларов, включая права на Colcrys.

Источники и использование [ править ]

Физические свойства [ править ]

Колхицин имеет температуру плавления 142-150°С. Его молекулярная масса составляет 399,4 грамма на моль. [73]

Структура [ править ]

Колхицин имеет один стереоцентр, расположенный у углерода 7. Естественная конфигурация этого стереоцентра — S. Молекула также содержит одну хиральную ось — одинарную связь между кольцами А и С. Естественная конфигурация этой оси — aS. Хотя колхицин имеет четыре стереоизомера, в природе встречается только один из них — конфигурация aS,7s. [74]

Светочувствительность [ править ]

Колхицин является светочувствительным соединением, поэтому его следует хранить в темной бутылке. Под воздействием света колхицин подвергается фотоизомеризации и превращается в структурные изомеры, называемые люмиколхицином. После этой трансформации колхицин больше не эффективен в механическом связывании с тубулином, поэтому неэффективен в качестве лекарственного средства. [75]

Регламент [ править ]

оно классифицируется как чрезвычайно опасное вещество В Соединенных Штатах , как это определено в разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве общества на информацию (42 USC 11002), и на него распространяются строгие требования к отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят или использовать его в значительных количествах. [76]

Составы и дозировка [ править ]

Торговые названия колхицина — Colcrys или Mitigare, которые производятся в виде темно- и светло-синих капсул в дозе 0,6 мг. [25] [77] ) белого, желтого или фиолетового цвета Колхицин также выпускают в виде таблеток ( таблеток в дозе 0,6 мг. [77]

Колхицин обычно назначают для смягчения или предотвращения возникновения подагры или ее продолжающихся симптомов и боли, используя низкие дозы от 0,6 до 1,2 мг в день или высокие дозы до 4,8 мг в первые 6 часов. эпизода подагры. [13] [25] При пероральном приеме 0,6 мг пиковые уровни в крови достигаются в течение одного-двух часов. [51] При лечении подагры начальный эффект колхицина проявляется в течение 12–24 часов с пиком в течение 48–72 часов. [25] Он имеет узкое терапевтическое окно, требующее наблюдения за субъектом на предмет потенциальной токсичности. [25] Колхицин не является обезболивающим препаратом общего действия и не используется для лечения боли при других заболеваниях. [25]

Биосинтез [ править ]

По данным лабораторных исследований, в биосинтезе колхицина участвуют аминокислоты фенилаланин и тирозин в качестве предшественников . Введение радиоактивного фенилаланина-2- 14 C до C. byzantinum , другого растения семейства Colchicaceae, привело к его включению в колхицин. [78] Однако трополоновое кольцо колхицина возникло в результате расширения тирозинового кольца. с радиоактивным Эксперименты кормлением C. Autumnale показали, что колхицин можно синтезировать биосинтетически из (S) -осеннего. Этот путь биосинтеза происходит главным образом посредством реакции фенольного сочетания с участием промежуточного изоандроцимбина. Полученная молекула подвергается O -метилированию под действием S-аденозилметионина. Две стадии окисления с последующим расщеплением циклопропанового кольца приводят к образованию трополонового кольца, содержащегося N- формилдемеколцином. Затем N -формилдемеколцин гидролизуется с образованием молекулы демеколцина, которая также подвергается окислительному деметилированию, в результате которого образуется деацетилколхицин. Молекула колхицина появляется окончательно после присоединения ацетилкофермента А к деацетилколхицину. [79] [80]

А

Очищение [ править ]

Колхицин можно получить из безвременника осеннего (безвременника осеннего) или Gloriosa superba (лилии славной). Концентрация колхицина в C. Autumnale достигает максимума летом и колеблется от 0,1% в цветках до 0,8% в луковицах и семенах. [36]

Ботаническое использование и косточек без плоды

Колхицин широко используется в селекции растений , вызывая полиплоидию в растительных клетках для создания новых или улучшенных сортов, штаммов и сортов. [19] При использовании для индукции полиплоидии у растений крем с колхицином обычно наносят на точку роста растения, например, на верхушку, побег или присоску. Перед посадкой семена можно замочить в растворе колхицина. Поскольку сегрегация хромосом осуществляется микротрубочками, колхицин изменяет деление клеток , ингибируя сегрегацию хромосом во время митоза ; половина образующихся дочерних клеток, следовательно, не содержит хромосом, тогда как другая половина содержит вдвое больше обычного числа хромосом (т. е. тетраплоидное вместо диплоидного ) и приводит к образованию ядер клеток с удвоенным обычным числом хромосом (т. е. тетраплоидным вместо диплоидного). диплоидный). [19] Хотя для большинства клеток высших животных это было бы фатально, в растительных клетках это не только обычно хорошо переносится, но и часто приводит к появлению более крупных, выносливых, быстрорастущих и в целом более желательных растений, чем обычно диплоидные родители. По этой причине этот тип генетических манипуляций часто используется при коммерческой селекции растений. [19]

Когда такое тетраплоидное растение скрещивают с диплоидным растением, триплоидное потомство обычно оказывается стерильным (неспособным давать плодородные семена или споры ), хотя многие триплоидные растения можно размножать вегетативно . Производители однолетних триплоидных растений, которые не размножаются вегетативно, не могут получить урожай второго поколения из семян (если таковые имеются) триплоидных культур, и им приходится каждый год покупать триплоидные семена у поставщика. Многие стерильные триплоидные растения, в том числе некоторые деревья и кустарники , приобретают все большее значение в садоводстве и ландшафтном дизайне , поскольку они не становятся инвазивными видами и не оставляют нежелательных плодов и семян. У некоторых видов триплоидия, вызванная колхицином, использовалась для создания «бессемянных» фруктов, таких как арбузы без косточек ( Citrullus lanatus ). Поскольку большинство триплоидов сами по себе не производят пыльцу, такие растения обычно требуют перекрестного опыления с диплоидным родителем, чтобы вызвать образование бессемянных плодов.

Способность колхицина индуцировать полиплоидию также можно использовать для придания бесплодных гибридов фертильности, например, при селекции тритикале (× Triticosecale ) из пшеницы ( Triticum spp.) и ржи ( Secale зерновых ) . Пшеница обычно тетраплоидная, а рожь диплоидная, а их триплоидный гибрид бесплоден; обработка триплоидного тритикале колхицином дает фертильный гексаплоидный тритикале. [81]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Основные продукты для здоровья 2021 года: приложения к продуктам, одобренным в 2021 году» . Здоровье Канады . 3 августа 2022 г. Проверено 25 марта 2024 г.
  2. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б «Колхициновая капсула» . ДейлиМед . Проверено 27 марта 2019 г.
  3. ^ «Drugs@FDA: препараты, одобренные FDA» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 29 мая 2024 г.
  4. ^ «Drugs@FDA: препараты, одобренные FDA» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 29 мая 2024 г.
  5. ^ «Drugs@FDA: препараты, одобренные FDA» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 29 мая 2024 г.
  6. ^ Шахнер Л.А., Хансен Р.К. (2011). Электронная книга по детской дерматологии . Elsevier Науки о здоровье. п. 177. ИСБН  978-0-7234-3665-2 .
  7. ^ «Drugs@FDA: препараты, одобренные FDA» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 29 мая 2024 г.
  8. ^ Ханна Д., Фицджеральд Дж.Д., Ханна П.П., Бае С., Сингх М.К., Неоги Т. и др. (октябрь 2012 г.). «Руководство Американского колледжа ревматологии по лечению подагры, 2012 г. Часть 1: систематические нефармакологические и фармакологические терапевтические подходы к гиперурикемии» . Уход и исследование артрита . 64 (10): 1431–1446. дои : 10.1002/acr.21772 . ПМЦ   3683400 . ПМИД   23024028 .
  9. ^ Ханна Д., Ханна П.П., Фицджеральд Дж.Д., Сингх М.К., Бэ С., Неоги Т. и др. (октябрь 2012 г.). «Руководство Американского колледжа ревматологии по лечению подагры, 2012 г. Часть 2: терапия и противовоспалительная профилактика острого подагрического артрита» . Уход и исследование артрита . 64 (10): 1447–1461. дои : 10.1002/acr.21773 . ПМЦ   3662546 . ПМИД   23024029 .
  10. ^ Хатчисон С.Дж. (2009). Заболевания перикарда: Атлас клинических диагностических изображений с DVD . Elsevier Науки о здоровье. п. 58. ИСБН  978-1-4160-5274-6 .
  11. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с «Колхицин Монография для профессионалов» . Наркотики.com . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 27 марта 2019 г.
  12. ^ «Правоприменение FDA в отношении инъекционного колхицина» . Ревматолог. Май 2008 года . Проверено 29 мая 2024 г.
  13. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б «Колхицин при острой подагре: обновленная информация о дозировке и взаимодействии лекарств» . Национальная служба рецептов, Австралия. 14 мая 2010 года. Архивировано из оригинала 30 июня 2012 года . Проверено 14 мая 2010 г.
  14. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. С. 1085–1086. ISBN  978-0-85711-338-2 . «Колхицин» . Британский национальный формуляр . Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) . Проверено 26 января 2024 г. Доступно онлайн только в Великобритании.
  15. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Далбет Н. , Лаутерио Т.Дж., Вулф Х.Р. (октябрь 2014 г.). «Механизм действия колхицина при лечении подагры» . Клиническая терапия . 36 (10): 1465–1479. doi : 10.1016/j.clinthera.2014.07.017 . ПМИД   25151572 .
  16. ^ Уолл WJ (2015). Поиск человеческих хромосом: история открытия . Спрингер. п. 88. ИСБН  978-3-319-26336-6 .
  17. ^ «Топ-300 2021 года» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  18. ^ «Колхицин – статистика применения препарата» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  19. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д Гриффитс А.Дж., Гелбарт В.М., Миллер Дж.Х. (1999). «Современный генетический анализ: изменения числа хромосом» . Современный генетический анализ . WH Фриман, Нью-Йорк.
  20. ^ Чен LX, Schumacher HR (октябрь 2008 г.). «Подагра: научно обоснованный обзор». Журнал клинической ревматологии . 14 (5 доп.): S55–S62. дои : 10.1097/RHU.0b013e3181896921 . ПМИД   18830092 . S2CID   6644013 .
  21. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и «Колкрис (колхицин, USP) таблетки 0,6 мг. Разрешительный пакет лекарств» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 17 февраля 2010 г. Проверено 19 августа 2018 г.
  22. ^ «Информация для медицинских работников: новая информация о безопасности колхицина (продаваемого как Colcrys)» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США .
  23. ^ Лаубшер Т., Дюмон З., Режье Л., Йенсен Б. (декабрь 2009 г.). «Снятие стресса при лечении подагры» . Канадский семейный врач . 55 (12): 1209–1212. ПМЦ   2793228 . ПМИД   20008601 .
  24. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Маккензи Б.Дж., Вечалекар, доктор медицинских наук, Джонстон Р.В., Шлезингер Н., Бухбиндер Р. (август 2021 г.). «Колхицин при острой подагре» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2021 (8): CD006190. дои : 10.1002/14651858.CD006190.pub3 . ПМЦ   8407279 . ПМИД   34438469 .
  25. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v «Колхицин» . Наркотики.com. 1 января 2017 года . Проверено 19 августа 2018 г.
  26. ^ Шекеле П.Г., Ньюберри С.Дж., Фитцджеральд Дж.Д., Мотала А., О'Хэнлон К.Э., Тарик А. и др. (январь 2017 г.). «Лечение подагры: систематический обзор в поддержку рекомендаций по клинической практике Американского колледжа врачей» . Анналы внутренней медицины . 166 (1): 37–51. дои : 10.7326/M16-0461 . ПМИД   27802478 .
  27. ^ Касим А., Харрис Р.П., Форсиа М.А., Денберг Т.Д., Барри М.Дж., Бойд С. и др. (январь 2017 г.). «Лечение острой и рецидивирующей подагры: Руководство по клинической практике Американского колледжа врачей» . Анналы внутренней медицины . 166 (1): 58–68. дои : 10.7326/M16-0570 . ПМИД   27802508 .
  28. ^ Родди Э., Баджпай Р., Форрестер Х., Партингтон Р.Дж., Маллен К.Д., Кларсон Л.Е. и др. (декабрь 2023 г.). «Безопасность профилактики колхицином и НПВП при начале уратснижающей терапии подагры: когортные исследования с сопоставлением показателей предрасположенности в системе данных исследований клинической практики Великобритании» . Анналы ревматических болезней . 82 (12): 1618–1625. дои : 10.1136/ard-2023-224154 . ПМЦ   10646835 . ПМИД   37788904 .
  29. ^ «Насколько распространены побочные эффекты лечения с целью предотвращения обострений подагры при начале приема аллопуринола?» . Доказательства НИХР . 6 февраля 2024 г. doi : 10.3310/nihrevidence_62005 . S2CID   267539627 .
  30. ^ "Дом" . ЛОДОКО . Проверено 29 мая 2024 г.
  31. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б «Лодоко» . Наркотики.com. 23 июня 2023 г. Проверено 19 февраля 2024 г.
  32. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Нельсон К., Фустер В., Ридкер П.М. (август 2023 г.). «Низкие дозы колхицина для вторичной профилактики ишемической болезни сердца: тема недели обзора JACC». Журнал Американского колледжа кардиологов . 82 (7): 648–660. дои : 10.1016/j.jacc.2023.05.055 . ПМИД   37558377 . S2CID   260715494 .
  33. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Кокко Дж., Чу, округ Колумбия, Пандольфи С. (декабрь 2010 г.). «Колхицин в клинической медицине. Руководство для врачей-терапевтов». Европейский журнал внутренней медицины . 21 (6): 503–508. дои : 10.1016/j.ejim.2010.09.010 . ПМИД   21111934 .
  34. ^ Пюешаль Х, терьер Б, Мутон Л, Костедоа-Шалюмо Н, Гийвен Л, Ле Женн С (март 2014 г.). «Рецидивирующий полихондрит». Суставные кости позвоночника . 81 (2): 118–124. дои : 10.1016/j.jbspin.2014.01.001 . ПМИД   24556284 . S2CID   205754989 .
  35. ^ Алабед С., Кабельо Дж.Б., Ирвинг Г.Дж., Кинтар М., Берлс А., Нельсон Л. (август 2014 г.). «Колхицин при перикардите» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2014 (8): CD010652. дои : 10.1002/14651858.CD010652.pub2 . ПМЦ   10645160 . ПМИД   25164988 .
  36. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Хоффман Р.С., Нельсон Л.С., Голдфранк Л.Р., Хоуленд М.А., Левин Н.А., Смит С.В. (11 апреля 2019 г.). Токсикологические чрезвычайные ситуации Голдфранка (Одиннадцатое изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN  978-1-259-85961-8 . OCLC   1020416505 .
  37. ^ Портинкаса П (2016). «Колхицин, биологические агенты и многое другое для лечения семейной средиземноморской лихорадки. Старое, новое и редкое». Современная медицинская химия . 23 (1): 60–86. дои : 10.2174/0929867323666151117121706 . ПМИД   26572612 .
  38. ^ Леннерц С., Барман М., Тантави М., Софер М., Уиттакер П. (декабрь 2017 г.). «Колхицин для первичной профилактики фибрилляции предсердий после операций на открытом сердце: систематический обзор и метаанализ» (PDF) . Международный журнал кардиологии . 249 : 127–137. дои : 10.1016/j.ijcard.2017.08.039 . ПМИД   28918897 .
  39. ^ Малик Дж., Джавед Н., Исхак У., Хан У., Лайк Т. (май 2020 г.). «Имеет ли роль колхицин при острых коронарных синдромах? Обзор литературы» . Куреус . 12 (5): е8166. дои : 10.7759/cureus.8166 . ПМК   7296886 . ПМИД   32550081 .
  40. ^ Имацио М, Андрейс А, Брукато А, Адлер Ю, генеральный директор Де Феррари (октябрь 2020 г.). «Колхицин при острых и хронических коронарных синдромах» . Сердце . 106 (20): 1555–1560. doi : 10.1136/heartjnl-2020-317108 . ПМИД   32611559 . S2CID   220305546 .
  41. ^ Нидорф С.М., Фиолет А.Т., Мостерд А., Эйкельбум Дж.В., Шут А., Опстал Т.С. и др. (ноябрь 2020 г.). «Колхицин у больных хронической ишемической болезнью сердца» . Медицинский журнал Новой Англии . 383 (19): 1838–1847. дои : 10.1056/NEJMoa2021372 . hdl : 2066/229130 . ПМИД   32865380 .
  42. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д «CDC - База данных по безопасности и здоровью при реагировании на чрезвычайные ситуации: биотоксин: кохицин» . Центры по контролю и профилактике заболеваний Министерства здравоохранения и социальных служб США . Проверено 31 декабря 2015 г.
  43. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и ж г час Финкельштейн Ю., Акс С.Е., Хатсон Дж.Р., Юурлинк Д.Н., Нгуен П., Дубнов-Раз Г. и др. (июнь 2010 г.). «Отравление колхицином: темная сторона древнего препарата». Клиническая токсикология . 48 (5): 407–414. дои : 10.3109/15563650.2010.495348 . ПМИД   20586571 . S2CID   33905426 .
  44. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Дуг М (2014). «Колхицин – чрезвычайно токсичен при передозировке» (PDF) . Совет здравоохранения округов Крайстчерч и Кентербери, Новая Зеландия . Проверено 23 августа 2018 г.
  45. ^ Янковски В., Курек Дж., Барчиньски П., Хоффманн М. (апрель 2017 г.). «Квантово-химические, ЯМР, ИК-Фурье и ЭСИ-МС исследования комплексов колхицина с Zn(II)» . Журнал молекулярного моделирования . 23 (4): 127. дои : 10.1007/s00894-017-3306-z . ПМК   5393104 . ПМИД   28321655 .
  46. ^ Швир, Северная Каролина, Корнелио К.К., Бойлан, премьер-министр (апрель 2022 г.). «Систематический обзор лекарственного взаимодействия между статинами и колхицином: характеристики пациентов, этиология и стратегии клинического ведения». Фармакотерапия . 42 (4): 320–333. дои : 10.1002/фар.2674 . ПМИД   35175631 . S2CID   246903117 .
  47. ^ Ниль Э., Шеррманн Дж. М. (декабрь 2006 г.). «Колхицин сегодня». Суставные кости позвоночника . 73 (6): 672–8. дои : 10.1016/j.jbspin.2006.03.006 . ПМИД   17067838 .
  48. ^ Дрион Н., Лемэр М., Лефоконье Ж.М., Шеррманн Ж.М. (октябрь 1996 г.). «Роль P-гликопротеина в гематоэнцефалическом транспорте колхицина и винбластина». Дж. Нейрохем . 67 (4): 1688–93. дои : 10.1046/j.1471-4159.1996.67041688.x . ПМИД   8858954 . S2CID   38446612 .
  49. ^ Чистернино С., Руссель С., Дебре М., Шеррманн Дж. М. (октябрь 2003 г.). «In vivo насыщение транспорта винбластина и колхицина P-гликопротеином через гематоэнцефалический барьер крыс». Фарм Рес . 20 (10): 1607–11. дои : 10.1023/а:1026187301648 . ПМИД   14620515 . S2CID   10193442 .
  50. ^ Грэм В., Робертс Дж. Б. (март 1953 г.). «Внутривенное введение колхицина в лечении подагрического артрита» . Анналы ревматических болезней . 12 (1): 16–19. дои : 10.1136/ard.12.1.16 . ПМЦ   1030428 . ПМИД   13031443 .
  51. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б «Колкрис (колхицин). Краткий обзор нормативных постановлений» (PDF) . Центр оценки и исследования лекарственных средств Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. 30 июля 2009 года . Проверено 19 августа 2018 г.
  52. ^ Хартунг Э.Ф. (сентябрь 1954 г.). «История применения безвременника и родственных ему препаратов при подагре; с предложениями по дальнейшим исследованиям» . Анналы ревматических болезней . 13 (3): 190–200. дои : 10.1136/ard.13.3.190 . ПМЦ   1006735 . ПМИД   13198053 . (требуется бесплатная регистрация BMJ)
  53. ^ Эбади М.С. (2007). Фармакодинамические основы фитотерапии . ЦРК Пресс. ISBN  978-0-8493-7050-2 .
  54. ^ Пеллетье PS, Кавенту Ж.Б. (1820). «Химическое исследование нескольких растений семейства безвременниковых и содержащихся в них активных веществ. [Cevadilla (veratrum sabadilla); чемерица белая (veratrum album); безвременник обыкновенный (colchicum Autumnale)]» [Химическое исследование нескольких растений луга семейство шафрана и содержащееся в них активное начало.]. Анналы химии и физики . 14 :69–81.
  55. ^ Скрипач П.Л. (1833). «О некоторых новых ядовитых органических щелочах» ( PDF) . Анналы аптеки (на немецком языке). 7 (3): 269–280. дои : 10.1002/jlac.18330070312 . ; колхицин обсуждается на страницах 274-276.
  56. ^ Дьюар MJ (3 февраля 1945 г.). «Структура колхицина». Письма в редакцию. Природа . 155 (3927): 141–142. Бибкод : 1945Natur.155..141D . дои : 10.1038/155141d0 . S2CID   4074312 . Дьюар не доказал структуру колхицина; он просто предположил, что он содержит два семичленных кольца. Структура колхицина была определена методом рентгеновской кристаллографии в 1952 году. Кинг М.В., де Врис Дж.Л., Пепинский Р. (июль 1952 г.). «Рентгеноструктурное определение химической структуры колхицина» . Акта Кристаллографика . 5 (4): 437–440. Бибкод : 1952AcCry...5..437K . дои : 10.1107/S0365110X52001313 . Его полный синтез был впервые осуществлен в 1959 году. Эшенмозер А (1959). «Синтез колхицина». Прикладная химия . 71 (20): 637–640. Бибкод : 1959АнгЧ..71..637С . дои : 10.1002/anie.19590712002 .
  57. ^ Альберт Эшенмозер Институт Франклина. fi.edu . По состоянию на 24 сентября 2023 г.
  58. ^ «Инициатива FDA по неодобренным лекарствам» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами .
  59. ^ «FDA вступает в борьбу с неодобренными гидрокодоновыми средствами для подавления кашля» . www.medicalnewstoday.com . 29 сентября 2007 года . Проверено 29 мая 2024 г.
  60. ^ «Неутвержденные препараты, называемые угрозой » . Вашингтон Пост . 31 января 2024 г. ISSN   0190-8286 . Проверено 29 мая 2024 г.
  61. ^ «AP: Миллионы потрачены на неутвержденные лекарства — CBS News» . www.cbsnews.com . 24 ноября 2008 года . Проверено 29 мая 2024 г.
  62. ^ Центр оценки и исследований лекарств (16 мая 2024 г.). «Внедрение исследования эффективности лекарств (DESI)» . FDA .
  63. ^ Наср А., Лаутерио Т.Дж., Дэвис М.В. (октябрь 2011 г.). «Неутвержденные лекарства в США и Управлении по контролю за продуктами и лекарствами». Достижения в терапии . 28 (10): 842–856. дои : 10.1007/s12325-011-0059-4 . ПМИД   21894470 .
  64. ^ «Смерть от внутривенного введения колхицина в результате усугубляющейся аптечной ошибки — Орегон и Вашингтон, 2007 г.» . www.cdc.gov . Проверено 29 мая 2024 г.
  65. ^ «Федеральный реестр / Том 73, № 27 / Стр. 7565» (PDF) . govinfo.gov . 8 февраля 2008 года . Проверено 29 мая 2024 г.
  66. ^ Ахерн М.Дж., Рид С., Гордон Т.П., МакКреди М., Брукс П.М., Джонс М. (июнь 1987 г.). «Действует ли колхицин? Результаты первого контролируемого исследования при острой подагре». Австралийский и новозеландский медицинский журнал . 17 (3): 301–304. дои : 10.1111/j.1445-5994.1987.tb01232.x . ПМИД   3314832 .
  67. ^ «FDA одобряет колхицин с указанием лекарственного взаимодействия и предупреждениями о дозах» . Июль 2009.
  68. ^ «Оранжевая книга: одобренные лекарственные препараты, прошедшие оценку терапевтической эквивалентности» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 30 мая 2024 г.
  69. ^ Центр оценки и исследований лекарств (2009). «Информация о колхицине (продаваемом как Colcrys)» . FDA .
  70. ^ Теркельтауб Р.А., Ферст Д.Э., Беннетт К., Кук К.А., Крокетт Р.С., Дэвис М.В. (апрель 2010 г.). «Высокие и низкие дозы перорального колхицина при раннем обострении подагры: 24-часовой результат первого многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования колхицина в параллельных группах». Артрит и ревматизм . 62 (4): 1060–1068. дои : 10.1002/арт.27327 . ПМИД   20131255 . S2CID   205424044 .
  71. ^ Кессельхайм А.С., Соломон Д.Х. (июнь 2010 г.). «Стимулы для разработки лекарств - любопытный случай колхицина». Медицинский журнал Новой Англии . 362 (22): 2045–2047. дои : 10.1056/NEJMp1003126 . ПМИД   20393164 .
  72. ^ Лангрет Р., Кунс С. (6 октября 2015 г.). «Рост цен на лекарства на 2000% является побочным эффектом программы безопасности FDA» . Bloomberg.com . Блумберг . Проверено 27 октября 2015 г.
  73. ^ «Колхицин» . ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 7 ноября 2021 г.
  74. ^ Сапра С., Бхалла И., Шарма С., Сингх Г., Непали К., Будхираджа А. и др. (13 мая 2012 г.). «Колхицин и его различные физико-химические и биологические аспекты» . Медицинские химические исследования . 22 (2): 531. doi : 10.1007/s00044-012-0077-z . S2CID   13211030 . Проверено 7 ноября 2021 г.
  75. ^ Сагорин С., Эртель Н.Х., Уоллес С.Л. (март 1972 г.). «Фотоизомеризация колхицина. Потеря значительной антимитотической активности в лимфоцитах человека». Артрит и ревматизм . 15 (2): 213–217. дои : 10.1002/арт.1780150213 . ПМИД   5027606 .
  76. ^ «Приложение A 40 CFR к части 355, Список чрезвычайно опасных веществ и их пороговые плановые количества» . ЛИИ/Институт правовой информации . Проверено 11 марта 2018 г.
  77. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б «Колхициновые образы» . Наркотики.com. 6 августа 2018 года . Проверено 21 августа 2018 г.
  78. ^ Иит Э (1963). «Биосинтез алкалоидов безвременника: включение фенилалалина-2-C14 в колхицин и демеколцин». Дж. Ам. хим. Соц . 85 (22): 3666–3669. дои : 10.1021/ja00905a030 .
  79. ^ Герберт Р.Б. (февраль 2001 г.). «Биосинтез растительных алкалоидов и азотистых микробных метаболитов». Отчеты о натуральных продуктах . 18 (1): 50–65. дои : 10.1039/A809393H . ПМИД   11245400 .
  80. ^ Дьюик ПМ (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход . Уайли. стр. 360–362.
  81. ^ Дермен Х, Эмсвеллер С.Л. (1961). «Применение колхицина в селекции растений» . archive.org . Проверено 26 апреля 2016 г.

Внешние ссылки [ править ]

Викискладе есть медиафайлы по теме колхицина .
  • «Колхицин: Биотоксин» . База данных по безопасности и здоровью при реагировании на чрезвычайные ситуации . 8 ноября 2017 г.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Colchicine&oldid=1229866660"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 78228870df89b8019df2ab58fb7b204f__1718758500
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/78/4f/78228870df89b8019df2ab58fb7b204f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Colchicine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)