Глициновый рецептор

Рецептор глицина сокращенно GlyR или GLR ) представляет собой рецептор аминокислотного глицина нейромедиатора ( . GlyR — это ионотропный рецептор , действие которого осуществляется посредством хлоридных токов . Это один из наиболее широко распространенных тормозных рецепторов в центральной нервной системе , который играет важную роль в различных физиологических процессах, особенно в обеспечении тормозной нейротрансмиссии в спинном мозге и стволе головного мозга . ^[1]

Рецептор может быть активирован рядом простых аминокислот, включая глицин, β-аланин и таурин , и может избирательно блокироваться высокоаффинным конкурентным антагонистом стрихнином . ^[2] Кофеин является конкурентным антагонистом GlyR. ^[3] Каннабиноиды усиливают эту функцию. ^[4]

белок гефирин необходим для кластеризации GlyR в тормозных синапсах. Было показано, что ^[5]^[6] Известно, что GlyR колокализуется с ГАМК _А рецептором на некоторых гиппокампа нейронах . ^[5] Тем не менее, некоторые исключения могут иметь место в центральной нервной системе, где субъединица GlyR α1 и гефирин, ее якорный белок, не обнаруживаются в ганглиев дорсальных корешков нейронах несмотря на наличие ГАМК _А. рецепторов , ^[7]

История

Впервые было высказано предположение, что глицин и его рецептор играют роль в ингибировании клеток в 1965 году. ^[8] Два года спустя эксперименты показали, что глицин оказывает гиперполяризующее действие на мотонейроны спинного мозга. ^[9] из-за увеличения проводимости хлоридов через рецептор. ^[10] Затем, в 1971 году, с помощью авторадиографии было обнаружено, что глицин локализуется в спинном мозге. ^[11] Все эти открытия привели к выводу, что глицин является основным тормозным нейромедиатором спинного мозга, действующим через его рецептор.

Расположение подразделений

Чувствительные к стрихнину GlyR относятся к семейству лиганд-управляемых ионных каналов . Рецепторы этого семейства расположены в виде пяти субъединиц, окружающих центральную пору, причем каждая субъединица состоит из четырех α-спиральных трансмембранных сегментов. ^[12] В настоящее время известны четыре изоформы лиганд - связывающей α-субъединицы (α _1-4 ) GlyR ( GLRA1 , GLRA2 , GLRA3 , GLRA4 ) и одной β-субъединицы ( GLRB ). Взрослая форма GlyR представляет собой гетеромерный рецептор α ₁ β, который, как полагают, имеет стехиометрию (пропорцию) трех субъединиц α ₁ и двух субъединиц β. ^[13] или четыре субъединицы α1 _и одну субъединицу β. ^[14] С другой стороны, эмбриональная форма состоит из пяти субъединиц α2. ^[15] α-Субъединицы также способны образовывать функциональные гомопентамеры в гетерологичных системах экспрессии в африканской шпорцевой лягушки ооцитах млекопитающих или клеточных линиях , которые полезны для изучения фармакокинетики и фармакодинамики каналов . ^[14] β-субъединица не способна формировать функциональные каналы без α-субъединицы, но определяет синаптическую локализацию GlyR и фармакологический профиль глицинергических токов. ^[16]

Функция

Взрослые

У зрелых взрослых глицин является тормозным нейромедиатором, обнаруженным в спинном мозге и областях головного мозга. ^[15] Когда он связывается с глициновым рецептором, индуцируются конформационные изменения, и канал, созданный рецептором, открывается. ^[17] Когда канал открывается, ионы хлорида могут проникать в клетку, что приводит к гиперполяризации . В дополнение к этой гиперполяризации, которая снижает вероятность распространения потенциала действия, глицин также отвечает за уменьшение высвобождения как тормозных, так и возбуждающих нейротрансмиттеров при связывании со своим рецептором. ^[18] Это называется эффектом «шунтирования» и объясняется законом Ома . Когда рецептор активируется, проводимость мембраны увеличивается, а сопротивление мембраны снижается. Согласно закону Ома, с уменьшением сопротивления уменьшается и напряжение. Снижение постсинаптического напряжения приводит к снижению высвобождения нейромедиаторов. ^[18]

Эмбрионы

На развивающиеся эмбрионы глицин оказывает противоположный эффект, чем на взрослых. Это возбуждающий нейромедиатор. ^[18] Это связано с тем, что хлориды имеют более положительный равновесный потенциал на ранних стадиях жизни из-за высокой экспрессии NKCC1 . При этом один ион натрия, один ион калия и два иона хлорида перемещаются в клетку, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации хлоридов. Когда глицин связывается со своим рецептором, в результате происходит отток хлоридов, а не приток, как это происходит у зрелых взрослых. Отток хлоридов приводит к тому, что мембранный потенциал становится более положительным или деполяризуется. По мере созревания клеток экспрессируется котранспортер K+-Cl- 2 ( KCC2 ), который выводит калий и хлорид из клетки, снижая внутриклеточную концентрацию хлоридов. Это позволяет рецептору переключиться на тормозной механизм, как описано выше для взрослых. ^[18]

Глициновые рецепторы при заболеваниях

Нарушение поверхностной экспрессии GlyR или снижение способности экспрессированных GlyR проводить ионы хлорида приводит к редкому неврологическому заболеванию — гиперэкплексии . Расстройство характеризуется усиленной реакцией на неожиданные раздражители, за которой следует временная, но полная мышечная ригидность, часто приводящая к незащищенному падению. Симптомами заболевания являются хронические травмы в результате падений. ^[1] Мутация GLRA1 ответственна за некоторые случаи синдрома скованности . ^[19]

Лиганды

Агонисты

Положительные аллостерические модуляторы

Антагонисты

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Линч Дж.В. (октябрь 2004 г.). «Молекулярная структура и функция хлоридного канала глицинового рецептора». Физиологические обзоры . 84 (4): 1051–95. CiteSeerX 10.1.1.326.8827 . doi : 10.1152/physrev.00042.2003 . ПМИД 15383648 .
^ Раджендра С., Линч Дж.В., Шофилд П.Р. (1997). «Глициновый рецептор». Фармакология и терапия . 73 (2): 121–146. дои : 10.1016/S0163-7258(96)00163-5 . ПМИД 9131721 .
^ Дуань Л., Ян Дж., Слотер М.М. (август 2009 г.). «Кофеин ингибирует ионотропные глициновые рецепторы» . Журнал физиологии . 587 (Часть 16): 4063–75. дои : 10.1113/jphysicalol.2009.174797 . ПМК 2756438 . ПМИД 19564396 .
^ Сюн, Вэй (2011). «Каннабиноидное усиление глициновых рецепторов способствует анальгезии, вызванной каннабисом» . Химическая биология природы . 7 (5): 296–303. дои : 10.1038/nchembio.552 . ПМЦ 3388539 . ПМИД 21460829 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Леви С., Логан С.М., Товар КР, Крейг А.М. (январь 2004 г.). «Гефирин имеет решающее значение для кластеризации рецепторов глицина, но не для формирования функциональных ГАМКергических синапсов в нейронах гиппокампа» . Журнал неврологии . 24 (1): 207–17. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1661-03.2004 . ПМК 6729579 . ПМИД 14715953 .
^ Фэн Г., Тинтруп Х., Кирш Дж., Никол М.К., Кухсе Дж., Бетц Х., Санес Дж.Р. (ноябрь 1998 г.). «Двойная потребность в гефирине при кластеризации глициновых рецепторов и активности молибдофермента». Наука . 282 (5392): 1321–4. Бибкод : 1998Sci...282.1321F . дои : 10.1126/science.282.5392.1321 . ПМИД 9812897 .
^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Ван Ф., Сен-Луи М., Карбонетто С., Уайзман П.В. и др. (июнь 2014 г.). «Кластеры гефирина отсутствуют в первичных афферентных окончаниях малого диаметра, несмотря на наличие рецепторов ГАМК (А)» . Журнал неврологии . 34 (24): 8300–17. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0159-14.2014 . ПМК 6608243 . ПМИД 24920633 .
^ Априсон, штат Миннесота; Верман, Р. (ноябрь 1965 г.). «Распределение глицина в спинном мозге и корешках кошки» . Науки о жизни . 4 (21): 2075–2083. дои : 10.1016/0024-3205(65)90325-5 . ПМИД 5866625 .
^ Верман, Р.; Давидофф, РА; Априсон, Миннесота (май 1967 г.). «Является ли глицин нейротрансмиттером?: Ингибирование мотонейронов с помощью ионтофореза глицина» . Природа . 214 (5089): 681–683. Бибкод : 1967Natur.214..681W . дои : 10.1038/214681a0 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 4292803 . S2CID 4198837 .
^ Верман, Р; Давидофф, РА; Априсон, Миннесота (январь 1968 г.). «Ингибирование глицина в спинномозговых нейронах кошки» . Журнал нейрофизиологии . 31 (1): 81–95. дои : 10.1152/jn.1968.31.1.81 . ISSN 0022-3077 . ПМИД 4384497 .
^ Хекфельт, Томас; Люнгдал, Оке (сентябрь 1971 г.). «Световая и электронно-микроскопическая авторадиография на срезах спинного мозга после инкубации с меченым глицином» . Исследования мозга . 32 (1): 189–194. дои : 10.1016/0006-8993(71)90163-6 . ПМИД 4329648 .
^ Миядзава А., Фудзиёси Ю., Анвин Н. (июнь 2003 г.). «Структура и механизм открытия поры рецептора ацетилхолина». Природа . 423 (6943): 949–55. Бибкод : 2003Natur.423..949M . дои : 10.1038/nature01748 . ПМИД 12827192 . S2CID 205209809 .
^ Кузе Дж., Лаубе Б., Магалей Д., Бетц Х. (декабрь 1993 г.). «Сборка ингибирующего рецептора глицина: идентификация мотивов аминокислотной последовательности, регулирующих стехиометрию субъединиц». Нейрон . 11 (6): 1049–56. дои : 10.1016/0896-6273(93)90218-G . ПМИД 8274276 . S2CID 25411536 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Кузе Дж., Бетц Х., Кирш Дж. (июнь 1995 г.). «Тормозной глициновый рецептор: архитектура, синаптическая локализация и молекулярная патология постсинаптического комплекса ион-канал». Современное мнение в нейробиологии . 5 (3): 318–23. дои : 10.1016/0959-4388(95)80044-1 . ПМИД 7580154 . S2CID 42056647 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Раджендра, Сундран; Линч, Джозеф В.; Шофилд, Питер Р. (январь 1997 г.). «Глициновый рецептор» . Фармакология и терапия . 73 (2): 121–146. дои : 10.1016/S0163-7258(96)00163-5 . ПМИД 9131721 .
^ Галаз П., Барра Р., Фигероа Х., Марико Т. (август 2015 г.). «Достижения в фармакологии вспомогательных субъединиц LGIC» (PDF) . Фармакол. Рез 101 (101): 65–73. дои : 10.1016/J.phrs.2015.07.026 . ПМИД 26255765 .
^ Брайтингер, Ханс-Георг; Беккер, Корд-Майкл (2002). «Ингибирующий глициновый рецептор — простой взгляд на сложный канал» . ХимБиоХим . 3 (11): 1042–1052. doi : 10.1002/1439-7633(20021104)3:11<1042::AID-CBIC1042>3.0.CO;2-7 . ISSN 1439-7633 . ПМИД 12404628 . S2CID 41022948 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сюй, Тянь-Лэ; Гонг, Ненг (август 2010 г.). «Передача сигналов глицина и глициновых рецепторов в нейронах гиппокампа: разнообразие, функции и регуляция» . Прогресс нейробиологии . 91 (4): 349–361. doi : 10.1016/j.pneurobio.2010.04.008 . ПМИД 20438799 . S2CID 247871 .
^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): СИНДРОМ ЖЕСТКОГО ЧЕЛОВЕКА; СПС - 184850
^ Шан К., Хэддрилл Дж.Л., Линч Дж.В. (апрель 2001 г.). «Ивермектин, нетрадиционный агонист хлоридного канала глицинового рецептора» . Журнал биологической химии . 276 (16): 12556–64. дои : 10.1074/jbc.M011264200 . ПМИД 11278873 .

Внешние ссылки

Глицин + рецепторы Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[Lynch2004-1] Перейти обратно: ^а ^б Линч Дж.В. (октябрь 2004 г.). «Молекулярная структура и функция хлоридного канала глицинового рецептора». Физиологические обзоры . 84 (4): 1051–95. CiteSeerX 10.1.1.326.8827 . doi : 10.1152/physrev.00042.2003 . ПМИД 15383648 .

[Rajendra-2] Раджендра С., Линч Дж.В., Шофилд П.Р. (1997). «Глициновый рецептор». Фармакология и терапия . 73 (2): 121–146. дои : 10.1016/S0163-7258(96)00163-5 . ПМИД 9131721 .

[3] Дуань Л., Ян Дж., Слотер М.М. (август 2009 г.). «Кофеин ингибирует ионотропные глициновые рецепторы» . Журнал физиологии . 587 (Часть 16): 4063–75. дои : 10.1113/jphysicalol.2009.174797 . ПМК 2756438 . ПМИД 19564396 .

[4] Сюн, Вэй (2011). «Каннабиноидное усиление глициновых рецепторов способствует анальгезии, вызванной каннабисом» . Химическая биология природы . 7 (5): 296–303. дои : 10.1038/nchembio.552 . ПМЦ 3388539 . ПМИД 21460829 .

[Levi_2004-5] Перейти обратно: ^а ^б Леви С., Логан С.М., Товар КР, Крейг А.М. (январь 2004 г.). «Гефирин имеет решающее значение для кластеризации рецепторов глицина, но не для формирования функциональных ГАМКергических синапсов в нейронах гиппокампа» . Журнал неврологии . 24 (1): 207–17. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1661-03.2004 . ПМК 6729579 . ПМИД 14715953 .

[6] Фэн Г., Тинтруп Х., Кирш Дж., Никол М.К., Кухсе Дж., Бетц Х., Санес Дж.Р. (ноябрь 1998 г.). «Двойная потребность в гефирине при кластеризации глициновых рецепторов и активности молибдофермента». Наука . 282 (5392): 1321–4. Бибкод : 1998Sci...282.1321F . дои : 10.1126/science.282.5392.1321 . ПМИД 9812897 .

[Lorenzo_2014-7] Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Ван Ф., Сен-Луи М., Карбонетто С., Уайзман П.В. и др. (июнь 2014 г.). «Кластеры гефирина отсутствуют в первичных афферентных окончаниях малого диаметра, несмотря на наличие рецепторов ГАМК (А)» . Журнал неврологии . 34 (24): 8300–17. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0159-14.2014 . ПМК 6608243 . ПМИД 24920633 .

[8] Априсон, штат Миннесота; Верман, Р. (ноябрь 1965 г.). «Распределение глицина в спинном мозге и корешках кошки» . Науки о жизни . 4 (21): 2075–2083. дои : 10.1016/0024-3205(65)90325-5 . ПМИД 5866625 .

[9] Верман, Р.; Давидофф, РА; Априсон, Миннесота (май 1967 г.). «Является ли глицин нейротрансмиттером?: Ингибирование мотонейронов с помощью ионтофореза глицина» . Природа . 214 (5089): 681–683. Бибкод : 1967Natur.214..681W . дои : 10.1038/214681a0 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 4292803 . S2CID 4198837 .

[10] Верман, Р; Давидофф, РА; Априсон, Миннесота (январь 1968 г.). «Ингибирование глицина в спинномозговых нейронах кошки» . Журнал нейрофизиологии . 31 (1): 81–95. дои : 10.1152/jn.1968.31.1.81 . ISSN 0022-3077 . ПМИД 4384497 .

[11] Хекфельт, Томас; Люнгдал, Оке (сентябрь 1971 г.). «Световая и электронно-микроскопическая авторадиография на срезах спинного мозга после инкубации с меченым глицином» . Исследования мозга . 32 (1): 189–194. дои : 10.1016/0006-8993(71)90163-6 . ПМИД 4329648 .

[Miyazawa-12] Миядзава А., Фудзиёси Ю., Анвин Н. (июнь 2003 г.). «Структура и механизм открытия поры рецептора ацетилхолина». Природа . 423 (6943): 949–55. Бибкод : 2003Natur.423..949M . дои : 10.1038/nature01748 . ПМИД 12827192 . S2CID 205209809 .

[Kuhse-13] Кузе Дж., Лаубе Б., Магалей Д., Бетц Х. (декабрь 1993 г.). «Сборка ингибирующего рецептора глицина: идентификация мотивов аминокислотной последовательности, регулирующих стехиометрию субъединиц». Нейрон . 11 (6): 1049–56. дои : 10.1016/0896-6273(93)90218-G . ПМИД 8274276 . S2CID 25411536 .

[Kuhse_95-14] Перейти обратно: ^а ^б Кузе Дж., Бетц Х., Кирш Дж. (июнь 1995 г.). «Тормозной глициновый рецептор: архитектура, синаптическая локализация и молекулярная патология постсинаптического комплекса ион-канал». Современное мнение в нейробиологии . 5 (3): 318–23. дои : 10.1016/0959-4388(95)80044-1 . ПМИД 7580154 . S2CID 42056647 .

[:12-15] Перейти обратно: ^а ^б Раджендра, Сундран; Линч, Джозеф В.; Шофилд, Питер Р. (январь 1997 г.). «Глициновый рецептор» . Фармакология и терапия . 73 (2): 121–146. дои : 10.1016/S0163-7258(96)00163-5 . ПМИД 9131721 .

[Galaz-16] Галаз П., Барра Р., Фигероа Х., Марико Т. (август 2015 г.). «Достижения в фармакологии вспомогательных субъединиц LGIC» (PDF) . Фармакол. Рез 101 (101): 65–73. дои : 10.1016/J.phrs.2015.07.026 . ПМИД 26255765 .

[17] Брайтингер, Ханс-Георг; Беккер, Корд-Майкл (2002). «Ингибирующий глициновый рецептор — простой взгляд на сложный канал» . ХимБиоХим . 3 (11): 1042–1052. doi : 10.1002/1439-7633(20021104)3:11<1042::AID-CBIC1042>3.0.CO;2-7 . ISSN 1439-7633 . ПМИД 12404628 . S2CID 41022948 .

[:02-18] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сюй, Тянь-Лэ; Гонг, Ненг (август 2010 г.). «Передача сигналов глицина и глициновых рецепторов в нейронах гиппокампа: разнообразие, функции и регуляция» . Прогресс нейробиологии . 91 (4): 349–361. doi : 10.1016/j.pneurobio.2010.04.008 . ПМИД 20438799 . S2CID 247871 .

[19] Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): СИНДРОМ ЖЕСТКОГО ЧЕЛОВЕКА; СПС - 184850

[20] Шан К., Хэддрилл Дж.Л., Линч Дж.В. (апрель 2001 г.). «Ивермектин, нетрадиционный агонист хлоридного канала глицинового рецептора» . Журнал биологической химии . 276 (16): 12556–64. дои : 10.1074/jbc.M011264200 . ПМИД 11278873 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]