Jump to content

Симпортер хлорида калия 5

SLC12A5
Идентификаторы
Псевдонимы SLC12A5 , KCC2, симпортер 5 хлорида калия, EIEE34, EIG14, hKCC2, член 5 семейства растворенных переносчиков 12, DEE34
Внешние идентификаторы Опустить : 606726 ; МГИ : 1862037 ; Гомологен : 10665 ; Генные карты : SLC12A5 ; OMA : SLC12A5 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_020708
НМ_001134771

НМ_020333
НМ_001355480
НМ_001355481

RefSeq (белок)

НП_001128243
НП_065759

НП_065066
НП_001342409
НП_001342410

Местоположение (UCSC) Чр 20: 46.02 – 46.06 Мб Chr 2: 164,8 – 164,84 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Член 5-переносчика хлорида калия (также известный как KCC2 и SLC12A5) представляет собой нейрон-специфичный симпортер хлорида калия, ответственный за создание градиента ионов хлорида в нейронах посредством поддержания низких внутриклеточных концентраций хлорида. [ 5 ] Это критический медиатор синаптического торможения , клеточной защиты от эксайтотоксичности. [ 6 ] [ 7 ] а также может действовать как модулятор нейропластичности . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Член 5-переносчика хлорида калия также известен под названиями: KCC2 (котранспортер хлорида калия 2) из-за его ионных субстратов и SLC12A5 из-за его генетического происхождения от гена SLC12A5 у человека. [ 5 ]

Животные со сниженной экспрессией этого транспортера демонстрируют выраженный двигательный дефицит, эпилептиформную активность и спастичность. [ 8 ] KCC2 Животные с нокаутом , у которых KCC2 полностью отсутствует, умирают постнатально из-за дыхательной недостаточности. [ 8 ]

Расположение

[ редактировать ]

KCC2 представляет собой нейрон-специфичный мембранный белок, экспрессирующийся во всей центральной нервной системе , включая гиппокамп, гипоталамус, ствол мозга и мотонейроны вентрального отдела спинного мозга. [ 10 ]

На субклеточном уровне KCC2 обнаружен в мембранах сомат и дендритах нейронов . [ 8 ] [ 12 ] без признаков экспрессии на аксонах . [ 8 ] Также было показано, что KCC2 колокализуется с ГАМК А рецепторами , которые служат лиганд-управляемыми ионными каналами, обеспечивая перемещение ионов хлора через клеточную мембрану. В нормальных условиях открытие рецепторов ГАМК А позволяет гиперполяризующему притоку ионов хлора ингибировать возбуждение постсинаптических нейронов. [ 7 ]

Как ни странно, также было показано, что KCC2 колокализуется в возбуждающих синапсах . [ 6 ] Одним из предполагаемых объяснений такой колокализации является потенциальная защитная роль KCC2 против эксайтотоксичности. [ 6 ] [ 7 ] Приток ионов из-за возбуждающей синаптической стимуляции ионных каналов в мембране нейронов вызывает осмотическое набухание клеток, поскольку вода втягивается вместе с ионами. KCC2 может помочь удалить лишние ионы из клетки, чтобы восстановить осмотический гомеостаз .

Структура

[ редактировать ]

KCC2 является членом катион-хлоридного котранспортера (CCC) . суперсемейства белков [ 13 ]

Как и все белки CCC, KCC2 представляет собой интегральный мембранный белок с 12 трансмембранными доменами и как N-, так и C-концевыми цитоплазматическими доменами. Концевые цитоплазматические домены могут фосфорилироваться киназами внутри нейрона для быстрой регуляции.

Две изоформы: KCC2a, KCC2b.

[ редактировать ]

Существует две изоформы KCC2: KCC2a и KCC2b. [ 8 ] [ 14 ] Две изоформы возникают в результате альтернативных промоторов гена SLC12A5 и дифференциального сплайсинга первого экзона мРНК. [ 8 ] [ 14 ] Изоформы различаются по своим N-концам, при этом форма KCC2a представляет собой больший из двух вариантов сплайсинга. [ 15 ]

Уровни KCC2a остаются относительно постоянными во время пре- и постнатального развития. [ 15 ]

KCC2b, с другой стороны, практически не присутствует во время пренатального развития и сильно активируется во время постнатального развития. Считается, что усиление экспрессии KCC2b ответственно за «сдвиг развития», наблюдаемый у млекопитающих, от деполяризующих постсинаптических эффектов тормозных синапсов в ранних нейронных сетях к гиперполяризующим эффектам в зрелых нейронных сетях. [ 8 ]

Мыши с нокаутом KCC2b могут выжить до 17-го дня постнатального развития (P17) благодаря наличию только функционального KCC2a, но у них наблюдается низкая масса тела, двигательный дефицит и генерализованные судороги. [ 8 ] Полный нокаут KCC2 (отсутствие KCC2a и KCC2b) умирает после рождения из-за дыхательной недостаточности. [ 8 ]

Олигомеризация

[ редактировать ]

Обе изоформы KCC2 могут образовывать гомомультимеры или гетеромультимеры с другими симпортерами K-Cl на клеточной мембране для поддержания гомеостаза хлоридов в нейронах. [ 5 ] Димеры, тримеры и тетрамеры, включающие KCC2, были идентифицированы в нейронах ствола мозга. [ 16 ] Олигомеризация может играть важную роль в функции и активации транспортера, поскольку было замечено, что соотношение олигомеров и мономеров увеличивается в корреляции с развитием градиента хлорид-ионов в нейронах. [ 16 ]

Изменения в выражении лица, связанные с развитием

[ редактировать ]

Уровни KCC2 низкие во время эмбрионального развития млекопитающих, когда нейронные сети еще формируются, а нейроны очень пластичны (изменяемы). На этом этапе внутриклеточные концентрации хлорид-ионов высоки из-за низкой экспрессии KCC2 и высоких уровней транспортера, известного как NKCC1 (Na + + котранспортер хлорида 1), который перемещает ионы хлорида в клетки. [ 17 ] Таким образом, во время эмбрионального развития градиент хлоридов таков, что стимуляция рецепторов ГАМК А и рецепторов глицина в тормозных синапсах вызывает выход ионов хлорида из клеток, делая внутреннюю среду нейронов менее негативной (т.е. более деполяризованной ), чем она была бы в состоянии покоя. . На этом этапе рецепторы ГАМК А и глициновые рецепторы действуют как возбуждающие, а не тормозящие эффекторы на постсинаптические нейроны, что приводит к деполяризации и гипервозбудимости нейронных сетей. [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]

Во время постнатального развития уровни KCC2 сильно повышаются, а уровни NKCC1 снижаются. [ 17 ] Это изменение экспрессии коррелирует со сдвигом концентрации ионов хлорида внутри нейронов в процессе развития от высокой к низкой внутриклеточной концентрации. Фактически, когда концентрация хлорид-ионов снижается, градиент хлорида через клеточную мембрану меняется на противоположный, так что стимуляция рецептора ГАМК А и рецептора глицина вызывает приток ионов хлорида, делая внутреннюю среду нейронов более негативной (т. е. более гиперполяризованной ), чем она была бы при отдых. Это сдвиг тормозных синапсов в процессе развития от возбуждающих постсинаптических реакций ранней фазы нервного развития к тормозным постсинаптическим реакциям, наблюдаемым на протяжении всей зрелости.

Текущая литература предполагает, что KCC2 выполняет три основные роли в нейронах:

  1. Установление градиента хлорид-ионов, необходимого для постсинаптического торможения.
  2. Защита нейронных сетей от эксайтотоксичности, вызванной стимуляцией
  3. Участие в морфогенезе дендритных шипов и глутаматергической синаптической функции.

Постсинаптическое торможение

[ редактировать ]

KCC2 представляет собой калий (K + )/хлорид (Cl ) симпортер, поддерживающий гомеостаз хлоридов в нейронах. Электрохимический градиент хлоридов, создаваемый активностью KCC2, имеет решающее значение для классического постсинаптического торможения через рецепторы ГАМК А и глициновые рецепторы в центральной нервной системе. KCC2 использует градиент калия, создаваемый Na + + насос, стимулирующий выведение хлоридов из нейронов. [ 8 ] Фактически, любое нарушение нейронального K + Градиент будет косвенно влиять на активность KCC2.

Потеря KCC2 вследствие повреждения нейронов (т. е. ишемии , повреждения спинного мозга, физической травмы центральной нервной системы) приводит к потере тормозной регуляции и последующему развитию нейрональной гипервозбудимости, двигательной спастичности и судорожной активности. [ 10 ] поскольку рецепторы ГАМК А и рецепторы глицина переходят от гиперполяризующих к деполяризующим постсинаптическим эффектам.

Сотовая защита

[ редактировать ]

Высокие уровни стимуляции и последующий приток ионов через активированные ионные каналы могут привести к набуханию клеток, поскольку осмотически необходимая вода всасывается в нейроны вместе с ионными растворенными веществами. Это явление известно как эксайтотоксичность. [ 6 ] Было показано, что KCC2 активируется при набухании клеток и, следовательно, может играть роль в устранении избыточных ионов после периодов высокой стимуляции, чтобы поддерживать постоянный объем нейронов и предотвращать разрыв клеток. [ 6 ]

Эта роль может также объяснить тот факт, что KCC2, как известно, колокализуется вблизи возбуждающих синапсов, хотя его основная роль заключается в создании градиента хлоридов для постсинаптического торможения. [ 6 ] [ 7 ]

Морфогенез и функция глутаматергических синапсов

[ редактировать ]

Помимо контроля эффективности ГАМКергических синапсов посредством хлоридного гомеостаза, KCC2 играет решающую роль в морфогенезе и функции глутаматергических синапсов в центральной нервной системе. Исследования ткани гиппокампа у животных с нокаутом KCC2 показали, что нейроны, лишенные KCC2, имеют задержку роста дендритов и деформированные дендритные отростки. [ 8 ] Недавние исследования показывают, что KCC2 играет решающую роль в структуре и функции дендритных шипиков. [ 9 ] в которых находится большинство возбуждающих синапсов в корковых нейронах. Посредством взаимодействия с актиновым цитоскелетом KCC2 образует молекулярный барьер для диффузии трансмембранных белков внутри дендритных шипиков, тем самым регулируя локальное ограничение АМРА-рецепторов и синаптическую активность. [ 9 ]

Было высказано предположение, что снижение регуляции KCC2, наблюдаемое после травмы нейронов, и последующий деполяризующий сдвиг ГАМК А -опосредованных синапсов может быть аспектом дедифференцировки нейронов. Дедифференцировка поврежденных частей нервной системы позволит нейронным сетям вернуться к более высокому уровню пластичности, чтобы перемонтировать выжившие нейроны для компенсации повреждений в сети. [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ] Кроме того, снижение глутаматергической передачи при подавлении KCC2 может служить гомеостатическим процессом, компенсирующим снижение передачи ГАМК из-за измененной экструзии хлоридов. [ 9 ]

Онкогенез

[ редактировать ]

Мутации в SLC12A5 связаны с раком толстой кишки . [ 18 ]

Регулирование

[ редактировать ]

Регуляция транскрипции: передача сигналов рецептора TrkB

[ редактировать ]

Транскрипция KCC2 снижается после повреждения центральной нервной системы каскадом передачи сигналов рецептора TrkB (активируемым BDNF и NT-4/5 ). [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

Посттрансляционная регуляция: фосфорилирование

[ редактировать ]

Принято считать, что фосфорилирование инактивирует или подавляет KCC2, однако недавно появились данные, позволяющие предположить, что фосфорилирование в разных сайтах белка KCC2 определяет разные результаты регуляции:

  • Фосфорилирование Wnk1 / Wnk3 и тирозинкиназы (т.е. TrkB ) подавляет активность KCC2. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]
  • PKC- фосфорилирование C-концевого остатка Ser940 белка KCC2 усиливает активность KCC2 за счет повышения стабильности поверхности. [ 8 ] И наоборот, дефосфорилирование Ser940 приводит к усилению мембранной диффузии и эндоцитозу KCC2. [ 23 ]

KCC2 имеет чрезвычайно высокую скорость оборота плазмалеммы (минуты), [ 8 ] предполагая, что фосфорилирование служит основным механизмом быстрой регуляции.

Подавление, зависящее от активности

[ редактировать ]

KCC2 подавляется возбуждающей активностью глутамата в отношении активности рецептора NMDA и Ca 2+ приток. [ 11 ] [ 22 ] Этот процесс включает быстрое дефосфорилирование Ser940 и расщепление KCC2 кальпаиновой протеазой, что приводит к усилению мембранной диффузии и эндоцитозу транспортера. [ 23 ] как продемонстрировано в экспериментах с использованием отслеживания одиночных частиц .

Высвобождение глутамата происходит не только в возбуждающих синапсах, но также известно, что оно происходит после повреждения нейронов или ишемического инсульта. [ 11 ] Таким образом, зависимое от активности подавление может быть основным механизмом, с помощью которого происходит снижение регуляции KCC2 после повреждения центральной нервной системы.

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000124140 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000017740 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Перейти обратно: а б с «Ген Энтрез: семейство 12 растворенных носителей SLC12A5, член 5 (переносчик хлорида калия)» .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ватанабэ М., Уэйк Х., Мурхаус А.Дж., Набекура Дж. (октябрь 2009 г.). «Кластеризация нейронов K + -Cl котранспортеры в липидных рафтах путем фосфорилирования тирозина» . J. Biol. Chem . 284 (41): 27980–8. : 10.1074 /jbc.M109.043620 . PMC   2788850. . PMID   19679663 doi
  7. ^ Перейти обратно: а б с д Гуляс А.И., Сик А., Пейн Дж.А., Кайла К., Фройнд Т.Ф. (июнь 2001 г.). «Котранспортер KCl, KCC2, высоко экспрессируется вблизи возбуждающих синапсов в гиппокампе крысы» . Евро. Дж. Нейроски . 13 (12): 2205–17. дои : 10.1046/j.0953-816x.2001.01600.x . ПМИД   11454023 . S2CID   22312687 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п Блассе П., Айраксинен М.С., Ривера С., Кайла К. (март 2009 г.). «Катион-хлоридные котранспортеры и функция нейронов» . Нейрон . 61 (6): 820–38. дои : 10.1016/j.neuron.2009.03.003 . ПМИД   19323993 . S2CID   10181096 .
  9. ^ Перейти обратно: а б с д Говен Дж., Чамма И., Чеви К., Кабесас К., Иринопулу Т., Бодруг Н., Карно М., Леви С., Понсер Дж.К. (сентябрь 2011 г.). «Нейрональный котранспортер K-Cl KCC2 влияет на содержание постсинаптических рецепторов AMPA и латеральную диффузию в дендритных шипиках» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 108 (37): 15474–9. Бибкод : 2011PNAS..10815474G . дои : 10.1073/pnas.1107893108 . ПМК   3174661 . ПМИД   21878564 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и Виней Л., Жан-Ксавье С. (январь 2008 г.). «Пластичность локомоторных сетей спинного мозга и вклад катион-хлорид-котранспортеров». Мозговой Res Rev. 57 (1): 103–10. дои : 10.1016/j.brainresrev.2007.09.003 . ПМИД   17949820 . S2CID   30698999 .
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и Гинзберг, доктор медицинских наук (сентябрь 2008 г.). «Нейропротекция при ишемическом инсульте: прошлое, настоящее и будущее» . Нейрофармакология . 55 (3): 363–89. doi : 10.1016/j.neuropharm.2007.12.007 . ПМЦ   2631228 . ПМИД   18308347 .
  12. ^ Балди Р., Варга С., Тамаш Г. (октябрь 2010 г.). «Дифференциальное распределение KCC2 вдоль аксо-сомато-дендритной оси главных клеток гиппокампа». Евро. Дж. Нейроски . 32 (8): 1319–25. дои : 10.1111/j.1460-9568.2010.07361.x . ПМИД   20880357 . S2CID   11676308 .
  13. ^ Ли Х.Х., Уокер Дж.А., Уильямс-младший, Гудьер Р.Дж., Пейн Дж.А., Мосс С.Дж. (октябрь 2007 г.). «Прямое фосфорилирование протеинкиназы C регулирует стабильность клеточной поверхности и активность котранспортера хлорида калия KCC2» . Ж. Биол. Хим . 282 (41): 29777–84. дои : 10.1074/jbc.M705053200 . ПМИД   17693402 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Стил А., Жан-Ксавье С., Лиабеф С., Брокар С., Дельпир Е., Виней Л., Вьемари Дж.К. (апрель 2011 г.). «Вклад котранспортера хлорида калия KCC2 в модуляцию пояснично-спинномозговых сетей у мышей». Евро. Дж. Нейроски . 33 (7): 1212–22. дои : 10.1111/j.1460-9568.2010.07592.x . ПМИД   21255132 . S2CID   9309418 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Уваров П., Людвиг А., Маркканен М., Сони С., Хюбнер К.А., Ривера С., Айраксинен М.С. (май 2009 г.). «Коэкспрессия и гетеромеризация двух нейрональных изоформ котранспортера K-Cl в мозге новорожденных» . Ж. Биол. Хим . 284 (20): 13696–704. дои : 10.1074/jbc.M807366200 . ПМЦ   2679471 . ПМИД   19307176 .
  16. ^ Перейти обратно: а б Бласс П., Гиймен И., Шиндлер Дж., Швейцер М., Дельпир Э., Хируга Л., Фриауф Э., Нотванг Х.Г. (октябрь 2006 г.). «Олигомеризация KCC2 коррелирует с развитием тормозной нейротрансмиссии» . Дж. Нейроски . 26 (41): 10407–19. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3257-06.2006 . ПМК   6674702 . ПМИД   17035525 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Стил А., Лиабеф С., Жан-Ксавье С., Брокар С., Виемари Х.К., Виней Л. (декабрь 2009 г.). «Повышающая регуляция развития котранспортера хлорида калия типа 2 в поясничном отделе спинного мозга крыс». Нейронаука . 164 (2): 809–21. doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.08.035 . ПМИД   19699273 . S2CID   41738829 .
  18. ^ Ю, С; Ю, Дж; Яо, Х; Ву, ВК; Лу, Ю; Тан, С; Ли, Х; Бао, Л; Ли, Х; Хоу, Ю; Ву, Р; Цзян, М; Чен, Р; Чжан, Ф; Сюй, Л; Фан, Ф; Он, Дж; Лян, Вопрос; Ван, Х; Ху, Х; Он, М; Чжан, X; Чжэн, Х; Ли, Кью; Ву, Х; Чен, Ю; Ян, Х; Чжу, С; Сюй, Х; и др. (2014). «Открытие биклонального происхождения и нового онкогена SLC12A5 при раке толстой кишки путем секвенирования отдельных клеток» . Клеточные исследования . 24 (6): 701–12. дои : 10.1038/cr.2014.43 . ПМК   4042168 . ПМИД   24699064 .
  19. ^ Перейти обратно: а б Ривера С., Ли Х., Томас-Круселс Дж., Лахтинен Х., Виитанен Т., Нанобашвили А., Кокая З., Айраксинен М.С., Войпио Дж., Кайла К., Саарма М. (декабрь 2002 г.). «BDNF-индуцированная активация TrkB снижает уровень K + -Cl котранспортер KCC2 и нарушает нейрональный Cl экструзия» . J. Cell Biol . 159 (5): 747–52. : 10.1083 /jcb.200209011 . PMC   2173387. . PMID   12473684 doi
  20. ^ Перейти обратно: а б Ривера С., Войпио Дж., Томас-Круселлс Дж., Ли Х., Эмри З., Сипиля С., Пейн Дж.А., Миникиелло Л., Саарма М., Кайла К. (май 2004 г.). «Механизм зависимого от активности подавления нейрон-специфического котранспортера K-Cl KCC2» . Дж. Нейроски . 24 (19): 4683–91. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5265-03.2004 . ПМК   6729393 . ПМИД   15140939 .
  21. ^ Перейти обратно: а б Ковальчук Ю., Холтхофф К., Коннерт А. (октябрь 2004 г.). «Действие нейротрофинов в кратчайшие сроки». Курс. Мнение. Нейробиол . 14 (5): 558–63. дои : 10.1016/j.conb.2004.08.014 . ПМИД   15464888 . S2CID   41037789 .
  22. ^ Перейти обратно: а б Ли Х.Х., Диб Т.З., Уокер Дж.А., Дэвис П.А., Мосс С.Дж. (май 2011 г.). «Активность рецептора NMDA подавляет KCC2, что приводит к деполяризации токов, опосредованных рецептором ГАМК (А)» . Нат Нейроски . 14 (6): 736–43. дои : 10.1038/nn.2806 . ПМК   3102766 . ПМИД   21532577 .
  23. ^ Перейти обратно: а б Чамма I, Heubl M, Chevy Q, Реннер М, Муткин I, Эжен Э, Понсер Дж. К., Леви С (сентябрь 2013 г.). «Зависимая от активности регуляция мембранной диффузии, кластеризации и функции транспортера K/Cl KCC2 в нейронах гиппокампа» . Дж. Нейроски . 33 (39): 15488–503. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5889-12.2013 . ПМК   6618451 . ПМИД   24068817 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: bf1a5930eff5c011507ae64f1690d3ba__1710030360
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/bf/ba/bf1a5930eff5c011507ae64f1690d3ba.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Chloride potassium symporter 5 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)