Котранспортер Na–K–Cl
| Семья переносчиков растворенных веществ 12, член 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | SLC12A1 | ||
| Альт. символы | НКСС2 | ||
| ген NCBI | 6557 | ||
| HGNC | 10910 | ||
| МОЙ БОГ | 600839 | ||
| Ортологи | 286 | ||
| RefSeq | НМ_000338 | ||
| ЮниПрот | Q13621 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 15 q21.1 | ||
| |||
| Семья переносчиков растворенных веществ 12, член 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | SLC12A2 | ||
| Альт. символы | НКСС1 | ||
| ген NCBI | 6558 | ||
| HGNC | 10911 | ||
| МОЙ БОГ | 600840 | ||
| Ортологи | 20283 | ||
| RefSeq | НМ_001046 | ||
| ЮниПрот | P55011 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 5 q23.3 | ||
| |||
Котранспортер Na-K-Cl транспортный NKCC ) представляет собой белок , который способствует вторичному активному транспорту натрия ( , калия и хлоридов в клетки . [ 1 ] У человека существуют две изоформы этого белка мембранного транспорта , NKCC1 и NKCC2 , кодируемые двумя разными генами ( SLC12A2 и SLC12A1 соответственно). Две изоформы гена NKCC1/Slc12a2 возникают в результате сохранения (изоформа 1) или пропуска (изоформа 2) экзона 21 в конечном генном продукте. [ 2 ]
NKCC1 широко распространен в организме человека; он выполняет важные функции в органах, выделяющих жидкости . Он обнаруживается именно в почках , где он извлекает натрий, калий и хлорид из мочи , чтобы они могли реабсорбироваться в кровь .
Функция
[ редактировать ]Белки NKCC представляют собой мембранные транспортные белки , которые транспортируют натрия (Na), калия (K) и хлорида ионы (Cl) через клеточную мембрану . Поскольку они перемещают каждое растворенное вещество в одном направлении, их называют симпортерами . Они поддерживают электронейтральность, перемещая два положительно заряженных растворенных вещества (натрия и калия) рядом с двумя частями отрицательно заряженного растворенного вещества (хлорида). Таким образом, стехиометрия транспортируемых растворенных веществ составляет 1Na:1K:2Cl. Хотя гигантские аксоны кальмаров являются единственным заметным исключением со стехиометрией 2Na:1K:3Cl, электронейтральность белка-переносчика все еще сохраняется. [ 3 ]
НКСС1
[ редактировать ]NKCC1 широко распространен по всему организму, особенно в органах, секретирующих жидкости, называемых экзокринными железами . [ 4 ] В клетках этих органов NKCC1 обычно обнаруживается в базолатеральной мембране . [ 5 ] часть клеточной мембраны, ближайшая к кровеносным сосудам . Его базолатеральное расположение дает NKCC1 способность транспортировать натрий, калий и хлорид из крови в клетку. Другие транспортеры помогают выводить эти растворенные вещества из клетки через ее апикальную поверхность. Конечным результатом является то, что растворенные вещества из крови, особенно хлориды, секретируются в просвет этих экзокринных желез, увеличивая концентрацию растворенных веществ в просвете и вызывая выделение воды путем осмоса .
Помимо экзокринных желез, NKCC1 необходим для образования богатой калием эндолимфы , которая омывает часть улитки , органа, необходимого для слуха. Ингибирование NKCC1, как и при применении фуросемида или других петлевых диуретиков , может привести к глухоте . [ 5 ]
NKCC1 также экспрессируется во многих областях мозга на ранних стадиях развития, но не во взрослом возрасте. [ 6 ] Это изменение присутствия NKCC1, по-видимому, ответственно за изменение ответов на нейротрансмиттеры ГАМК и глицин с возбуждающего на тормозящий, что, как предполагается, важно для раннего развития нейронов. Пока транспортеры NKCC1 преимущественно активны, внутренние концентрации хлоридов в нейронах повышаются по сравнению с концентрациями зрелых хлоридов, что важно для ответов ГАМК и глицина, поскольку соответствующие лиганд-управляемые анионные каналы проницаемы для хлоридов. При более высоких внутренних концентрациях хлоридов увеличивается направленная наружу движущая сила для этих ионов, и, таким образом, открытие каналов приводит к тому, что хлорид покидает клетку, тем самым деполяризуя ее. Другими словами, увеличение внутренней концентрации хлоридов увеличивает потенциал обращения хлоридов, определяемый уравнением Нернста . Позже в процессе развития экспрессия NKCC1 снижается, в то время как экспрессия котранспортера KCC2 K-Cl увеличивается, что приводит к снижению внутренней концентрации хлоридов в нейронах до значений взрослых. [ 7 ]
НКСС2
[ редактировать ]NKCC2 специфически обнаруживается в клетках толстого отдела петли Генле и плотного пятна нефронов восходящего , основных функциональных единиц почки . Внутри этих клеток NKCC2 находится в апикальной мембране. [ 8 ] нефрона примыкает к просвету , который представляет собой полость, содержащую мочу . Таким образом, он способствует как абсорбции натрия, так и канальцево-гломерулярной обратной связи .
Толстая восходящая часть петли Генле начинается в более глубокой части наружного мозгового вещества почки. Здесь моча имеет относительно высокую концентрацию натрия. Когда моча движется к более поверхностной части толстого восходящего колена, NKCC2 является основным транспортным белком, с помощью которого натрий реабсорбируется из мочи. Это движение натрия наружу и отсутствие водопроницаемости в толстом восходящем колене приводит к более разбавленной моче. [ 9 ] Согласно стехиометрии, изложенной выше, каждый реабсорбированный ион натрия приносит один ион калия и два иона хлорида. Натрий затем реабсорбируется в кровь , где способствует поддержанию кровяного давления .
Фуросемид и другие петлевые диуретики ингибируют активность NKCC2, тем самым ухудшая реабсорбцию натрия в толстом восходящем отделе петли Генле. Действие этих петлевых диуретиков также снижает реабсорбцию калия через котранспортер NKCC2 и, следовательно, увеличивает скорость канальцевого кровотока, что усиливает секрецию калия и усиливает гипокалиемический эффект.
Нарушение реабсорбции натрия увеличивает диурез по трем механизмам:
- Увеличивает количество активных осмолитов в моче за счет снижения всасывания натрия.
- Стирает папиллярный градиент
- Ингибирует тубулогломерулярную обратную связь
Таким образом, петлевые диуретики в конечном итоге приводят к снижению артериального давления.
Гормон вазопрессин также стимулирует активность NKCC2 . Вазопрессин стимулирует реабсорбцию хлорида натрия в толстом восходящем отделе нефрона путем активации сигнальных путей. Вазопрессин увеличивает транспорт NKCC2 к мембране и фосфорилирует некоторые сайты серина и треонина на цитоплазматическом N-конце NKCC2, расположенного в мембране, увеличивая его активность. Повышенная активность NKCC2 способствует реабсорбции воды в собирательных трубочках через каналы аквапорина 2 за счет создания гипоосмотического фильтрата. [ 10 ] [ 11 ]
Генетика
[ редактировать ]NKCC1 и NKCC2 кодируются генами на длинных плечах хромосом 5. [ 12 ] и 15 , [ 13 ] соответственно. Мутация потери функции NKCC2 приводит к синдрому Бартера , аутосомно-рецессивному заболеванию, характеризующемуся гипокалиемическим метаболическим алкалозом с нормальным или низким кровяным давлением. [ 13 ]
Кинетика
[ редактировать ]Энергия , необходимая для перемещения растворенных веществ через клеточную мембрану, обеспечивается электрохимическим градиентом натрия. Электрохимический градиент натрия устанавливается Na/K-АТФазой , которая является АТФ -зависимым ферментом . Поскольку белки NKCC используют градиент натрия, их активность косвенно зависит от АТФ; по этой причине считается, что белки NKCC перемещают растворенные вещества посредством вторичного активного транспорта . Существует три изоформы NKCC2, созданные путем альтернативного сплайсинга (NKCC2A, B и F). Каждая из этих изоформ экспрессируется в разных частях толстого восходящего колена и имеет различное сродство к натрию, что коррелирует с его локализацией. Изоформа F преобладает в более глубокой части толстого восходящего колена, где концентрация натрия очень высока. NKCC2F — это изоформа с наименьшим сродством к натрию, что позволяет котранспортеру работать в среде, богатой натрием. И наоборот, NKCC2B экспрессируется в более поверхностной части толстого восходящего колена и плотного пятна и имеет самое высокое сродство к натрию. Это позволяет NKCC2B функционировать в среде с низким содержанием натрия без насыщения. Изоформа NKCC2A демонстрирует промежуточное распределение и сродство к натрию. [ 14 ] Таким образом, NKCC2 способен правильно функционировать в диапазоне концентраций натрия, обнаруженном вдоль толстого восходящего колена.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хаас М. (октябрь 1994 г.). «Котранспортеры Na-K-Cl». Являюсь. Дж. Физиол . 267 (4 ч. 1): C869–85. дои : 10.1152/ajpcell.1994.267.4.C869 . ПМИД 7943281 . S2CID 22680398 .
- ^ Хеберт, Южная Каролина; Маунт, БД; Гамба, Дж. (февраль 2004 г.). «Молекулярная физиология катион-связанного Cl − котранспорт: семейство SLC12». Архив Pflügers: Европейский журнал физиологии . 447 (5): 580–593. : 10.1007 /s00424-003-1066-3 . PMID 12739168. . S2CID 21998913 doi
- ^ Рассел, Дж. М. (январь 2000 г.). «Котранспорт натрия-калия-хлорида». Физиологические обзоры . 80 (1): 211–276. дои : 10.1152/physrev.2000.80.1.211 . ISSN 0031-9333 . ПМИД 10617769 . S2CID 8909659 .
- ^ Хаас М., Форбуш Б. (2000). «Котранспортер Na-K-Cl секреторного эпителия». Анну. Преподобный физиол . 62 : 515–34. дои : 10.1146/annurev.phyol.62.1.515 . ПМИД 10845101 .
- ^ Перейти обратно: а б Дельпир Э., Лу Дж., Англия Р., Далл С., Торн Т. (июнь 1999 г.). «Глухота и дисбаланс, связанные с инактивацией секреторного котранспортера Na-K-2Cl». Нат. Жене . 22 (2): 192–5. дои : 10.1038/9713 . ПМИД 10369265 . S2CID 23779936 .
- ^ Джала В.И., Талос Д.М., Сдрулла Д.А., Брамбек А.С., Мэтьюз Г.К., Бенке Т.А., Дельпир Э., Дженсен Ф.Е., Стейли К.Дж. (ноябрь 2005 г.). «Транспортер NKCC1 облегчает судороги в развивающемся мозге». Нат. Мед . 11 (11): 1205–13. дои : 10.1038/nm1301 . ПМИД 16227993 . S2CID 25348736 .
- ^ Бен-Ари Ю., Гайарса Дж.Л., Тизио Р., Хазипов Р. (октябрь 2007 г.). «ГАМК: пионер-передатчик, который возбуждает незрелые нейроны и генерирует примитивные колебания». Физиол. Преподобный . 87 (4): 1215–84. doi : 10.1152/physrev.00017.2006 . ПМИД 17928584 .
- ^ Литл С., Сюй Дж.С., Бимесдерфер Д., Форбуш Б. (декабрь 1995 г.). «Распределение и разнообразие белков-котранспортеров Na-K-Cl: исследование с моноклональными антителами». Являюсь. Дж. Физиол . 269 (6, часть 1): C1496–505. дои : 10.1152/ajpcell.1995.269.6.C1496 . ПМИД 8572179 .
- ^ Гамба Г., Фридман П.А. (май 2009 г.). «Толстая восходящая конечность: котранспортер Na(+):K(+):2Cl(-), NKCC2, и кальций-чувствительный рецептор CaSR» . Арка Пфлюгерса . 458 (1): 61–76. дои : 10.1007/s00424-008-0607-1 . ПМЦ 3584568 . ПМИД 18982348 .
- ^ Риг Т., Тан Т., Учида С., Хаммонд Х.К., Фентон Р.А., Валлон В. (январь 2013 г.). «Аденилатциклаза 6 усиливает экспрессию NKCC2 и опосредует индуцированное вазопрессином фосфорилирование NKCC2 и NCC» . Являюсь. Дж. Патол . 182 (1): 96–106. дои : 10.1016/j.ajpath.2012.09.014 . ПМЦ 3532715 . ПМИД 23123217 .
- ^ Арес Г.Р., Касерес П.С., Ортис П.А. (декабрь 2011 г.). «Молекулярная регуляция NKCC2 в толстой восходящей конечности» . Являюсь. Дж. Физиол. Почечная физиол . 301 (6): F1143–59. дои : 10.1152/ajprenal.00396.2011 . ПМЦ 3233874 . ПМИД 21900458 .
- ^ Пейн Дж.А., Сюй Дж.К., Хаас М., Литл С.И., Уорд Д., Форбуш Б. (июль 1995 г.). «Первичная структура, функциональное выражение и хромосомная локализация чувствительного к буметаниду котранспортера Na-K-Cl в толстой кишке человека» . Ж. Биол. Хим . 270 (30): 17977–85. дои : 10.1074/jbc.270.30.17977 . ПМИД 7629105 .
- ^ Перейти обратно: а б Саймон Д.Б., Карет Ф.Е., Хамдан Дж.М., ДиПьетро А., Санджад С.А., Лифтон Р.П. (июнь 1996 г.). «Синдром Бартера, гипокалиемический алкалоз с гиперкальциурией, вызван мутациями в котранспортере Na-K-2Cl NKCC2». Нат. Жене 13 (2): 183–8. дои : 10.1038/ng0696-183 . ПМИД 8640224 . S2CID 42296304 .
- ^ Плата С., Мид П., Васкес Н., Хеберт С.К., Гамба Г. (март 2002 г.). «Функциональные свойства апикальных изоформ котранспортера Na+-K+-2Cl-» . Ж. Биол. Хим . 277 (13): 11004–12. дои : 10.1074/jbc.M110442200 . ПМИД 11790783 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Натрий-калий-хлорид+симпортеры в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)