Транспортер моноаминов через плазматическую мембрану
Переносчик моноаминов плазматической мембраны ( PMAT с низким сродством переносчик моноаминов ) представляет собой белок- , который у человека кодируется SLC29A4 геном . [ 1 ] Альтернативно он известен как человеческий равновесный переносчик нуклеозидов-4 (hENT4). Он был обнаружен в 2004 году. [ 2 ] и был идентифицирован как потенциальная альтернативная мишень для лечения различных состояний. [ 3 ] [ 4 ]
| SLC29A4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SLC29A4 , ENT4, PMAT, семейство переносчиков растворенных веществ 29, член 4, переносчик моноаминов на плазматической мембране | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 609149 ; МГИ : 2385330 ; Гомологен : 71345 ; Генные карты : SLC29A4 ; OMA : SLC29A4 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Структура и функции
[ редактировать ]Переносчик моноаминов плазматической мембраны представляет собой интегральный мембранный белок, который транспортирует моноаминовые нейротрансмиттеры ( серотонин , дофамин , норадреналин ), а также аденозин . [ 9 ] из синаптических пространств в пресинаптические нейроны или соседние глиальные клетки . [ 10 ] Он обильно выражен в человеческом мозге, [ 11 ] сердечной ткани и скелетных мышцах, а также в почках, печени и тонком кишечнике. [ 12 ] Он относительно нечувствителен к высокоаффинным ингибиторам (таким как СИОЗС) транспортеров моноаминов SLC6A (SERT, DAT, NET), а также слабо чувствителен к ингибитору транспорта аденозина дипиридамолу .
PMAT особенно распространен в дендритах с плотным моноаминергическим входом. [ 13 ] и оказывает значительное влияние на синаптический клиренс моноаминов, особенно в негомеостатических условиях. [ 10 ] [ 14 ] Транспорт PMAT является электрогенным: он использует естественную отрицательную внутреннюю часть клеток для привлечения катионных моноаминов, тем самым увеличивая его V max (без изменения сродства) при все более отрицательных мембранных потенциалах. [ 12 ] [ 15 ]
PMAT преимущественно транспортирует 5-HT и DA, [ 14 ] с эффективностью транспортировки , сравнимой с SERT и DAT, но с меньшим K m . [ 3 ] PMAT и подобные транспортеры, такие как OCT3, обычно называют транспортерами поглощения 2 . Транспорт поглощения 2 относится к транспорту биогенных аминов через переносчики с низким сродством и высокой пропускной способностью. [ 3 ] При низком pH (диапазон 5,5-6,5, как это происходит в условиях ишемии ) эффективность его транспорта увеличивается для всех субстратов, тогда как при высоком pH (> 8) транспорт блокируется. [ 12 ] [ 15 ] В отличие от других членов семейства ЛОР , он непроницаем для большинства нуклеозидов , за исключением тормозного нейротрансмиттера и рибонуклеозида аденозина , для которого он проницаем в сильной степени pH-зависимым образом. [ 16 ] Помимо транспортировки нейротрансмиттеров в синапсах, PMAT играет ключевую роль в удалении нейротоксинов и лекарств из спинномозговой жидкости . [ 15 ] Он также, вероятно, играет ключевую роль в выведении гистамина из синапсов, особенно через астроциты. [ 10 ]
PMAT имеет 530 аминокислотных остатков с прогнозируемой молекулярной массой 58 кДа, 11 трансмембранных сегментов, внеклеточный С-конец и внутриклеточный N-конец. [ 15 ] [ 12 ] [ 17 ] Он имеет несколько сайтов фосфорилирования и потенциальный сайт гликозилирования, и предполагается, что его первые 6 трансмембранных доменов важны для распознавания субстрата. [ 15 ] Он не гомологичен другим известным переносчикам моноаминов, таким как SERT, DAT и NET с высоким сродством или семейству OCT SLC22A с низким сродством . [ 3 ] Первоначально он был идентифицирован в ходе поиска в проекте базы данных генома человека на предмет гомологии его последовательности с ENT (равновесными переносчиками нуклеозидов). [ 17 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]обычные СИОЗС Было показано, что ингибируют поглощение PMAT, но в гораздо больших концентрациях, чем SERT. Остаточное поглощение из-за неполного ингибирования PMAT может способствовать резистентности к лечению СИОЗС. [ 3 ] [ 14 ] Мышиные модели со специфическими конститутивными генетическими дефектами PMAT продемонстрировали изменения в поведении по сравнению с WT, в том числе после введения антидепрессантов. [ 14 ] Было продемонстрировано, что PMAT по-разному экспрессируется у молодых и взрослых мышей. Эта дифференциальная экспрессия совпала со снижением эффективности СИОЗС и антидепрессивно-подобным эффектом ингибитора PMAT Decynium-22 , что указывает на предполагаемый механизм резистентной к лечению депрессии у подростков и детей. [ 18 ]
На состояния болезни Паркинсона может влиять активность PMAT в синапсе из-за его более высокого сродства к дофамину. [ 4 ] При попытке лечения болезни Паркинсона путем увеличения концентрации синаптического дофамина возможно, что PMAT вместе со стандартным ингибированием DAT может привести к лучшим результатам лечения с более полной блокировкой поглощения. [ 4 ]
PMAT экспрессируется на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки. Было продемонстрировано, что варианты генов, влияющие на экспрессию PMAT, увеличивают возникновение побочных эффектов желудочно-кишечных расстройств при приеме метформина , наиболее распространенного лекарства от диабета II типа. [ 19 ] [ 12 ]
Ингибиторы
[ редактировать ]Высокоселективных ингибиторов PMAT пока не существует, но было обнаружено, что ряд существующих соединений действуют как слабые ингибиторы этого переносчика, за исключением дециния-22 , который является более эффективным. К этим соединениям относятся: [ 2 ]
- Лютеол [ 20 ]
- Циметидин
- Дециниум-22
- Дипиридамол
- Хинидин
- Хинин
- Триптамин
- Верапамил
- Флуоксетин [ 3 ]
- Сертралин [ 3 ]
- Циталопрам [ 3 ]
- Флувоксамин [ 3 ]
- Пароксетин [ 3 ]
Лопинавир [ 10 ] показывает многообещающие результаты в качестве недавно открытого селективного ингибитора PMAT, который не оказывает никакого воздействия. [ 21 ]
Субстраты
[ редактировать ]- Ацетилхолин (плохой)
- Аденозин (при низком pH)
- Дофамин [ 10 ]
- Адреналин [ 10 ]
- Гистамин [ 10 ] (бедный)
- Метформин (плохой, pH-зависимый)
- МПП + [ 10 ]
- Норадреналин [ 10 ]
- Серотонин [ 10 ]
- Ритонавир [ 12 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Болдуин С.А., Бил П.Р., Яо С.Ю., Кинг А.Е., Касс С.Э., Янг Дж.Д. (февраль 2004 г.). «Семейство равновесных переносчиков нуклеозидов, SLC29». Архив Пфлюгерса . 447 (5): 735–743. дои : 10.1007/s00424-003-1103-2 . ПМИД 12838422 . S2CID 8817821 .
- ^ Jump up to: а б Энгель К., Ван Дж (ноябрь 2005 г.). «Взаимодействие органических катионов с недавно идентифицированным переносчиком моноаминов в плазматической мембране». Молекулярная фармакология . 68 (5): 1397–1407. дои : 10.1124/моль.105.016832 . ПМИД 16099839 . S2CID 26542965 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Доус LC (январь 2009 г.). «Неверные переносчики нейромедиаторов: фокус на поглощении серотонина и его последствиях для эффективности антидепрессантов» . Фармакология и терапия . 121 (1): 89–99. doi : 10.1016/j.pharmthera.2008.10.004 . ПМК 2739988 . ПМИД 19022290 .
- ^ Jump up to: а б с Нисидзима Х., Томияма М. (2016). «Какие механизмы ответственны за обратный захват дофамина, полученного из леводопы, в полосатом теле при паркинсонизме?» . Границы в неврологии . 10 : 575. дои : 10.3389/fnins.2016.00575 . ПМК 5156842 . ПМИД 28018168 .
- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000164638 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000050822 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Ся Л., Чжоу М., Калхорн Т.Ф., Хо Х.Т., Ван Дж. (июнь 2009 г.). «Специфическая для подоцитов экспрессия переносчика органических катионов PMAT: влияние на нефротоксичность пуромицина аминонуклеозида» . Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 296 (6): Ф1307–Ф1313. дои : 10.1152/ajprenal.00046.2009 . ПМК 2692440 . ПМИД 19357181 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Фурихата Т., Анзай Н. (2017). «Функциональная экспрессия переносчиков органических ионов в астроцитах и их потенциал в качестве мишени для лечения заболеваний центральной нервной системы» . Биологический и фармацевтический вестник . 40 (8): 1153–1160. дои : 10.1248/bpb.b17-00076 . ПМИД 28768996 .
- ^ Далин А., Ся Л., Конг В., Хевнер Р., Ван Дж. (май 2007 г.). «Экспрессия и иммунолокализация переносчика моноаминов плазматической мембраны в головном мозге» . Нейронаука . 146 (3): 1193–1211. doi : 10.1016/j.neuroscience.2007.01.072 . ПМЦ 2683847 . ПМИД 17408864 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Вагнер DJ, Ху Т, Ван Дж (сентябрь 2016 г.). «Полиспецифические переносчики органических катионов и их влияние на внутриклеточные уровни и фармакодинамику лекарственных средств» . Фармакологические исследования . 111 : 237–246. дои : 10.1016/J.phrs.2016.06.002 . ПМК 5293005 . ПМИД 27317943 .
- ^ Мума Н.А., Ми З (июль 2015 г.). «Серотонилирование и трансамидирование других моноаминов». ACS Химическая нейронаука . 6 (7): 961–969. дои : 10.1021/cn500329r . ПМИД 25615632 .
- ^ Jump up to: а б с д Вебер Б.Л., Бивер Дж.Н., Гилман Т.Л. (ноябрь 2023 г.). «Обобщение исследований с использованием конститутивного генетического дефицита для изучения поведенческих влияний поглощения 2 переносчиков моноаминов» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 133 (5): 439–458. дои : 10.1111/bcpt.13810 . ПМЦ 10657738 . ПМИД 36316031 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ван Дж (ноябрь 2016 г.). «Переносчик моноаминов плазматической мембраны (PMAT): структура, функции и роль в распределении органических катионов» . Клиническая фармакология и терапия . 100 (5): 489–499. дои : 10.1002/cpt.442 . ПМК 5305120 . ПМИД 27506881 .
- ^ Чжоу М., Дуань Х., Энгель К., Ся Л., Ван Дж. (октябрь 2010 г.). «Транспорт аденозина переносчиком моноаминов плазматической мембраны: повторное исследование и сравнение с органическими катионами» . Метаболизм и распределение лекарств . 38 (10): 1798–1805. дои : 10.1124/dmd.110.032987 . ПМЦ 2957165 . ПМИД 20592246 .
- ^ Jump up to: а б Энгель К., Чжоу М., Ван Дж. (ноябрь 2004 г.). «Идентификация и характеристика нового переносчика моноаминов в мозге человека» . Журнал биологической химии . 279 (48): 50042–50049. дои : 10.1074/jbc.M407913200 . ПМИД 15448143 .
- ^ Боуман М.А., Гомес Дж.А., Митчелл Н.К., Уэллс А.М., Витела М., Кларк К.М. и др. (август 2022 г.). «Более быстрый клиренс серотонина в области CA3 гиппокампа и антидепрессантоподобный эффект дециниума-22 у молодых мышей предположительно связаны с усилением функции переносчика моноаминов в плазматической мембране: влияние на эффективность антидепрессантов у несовершеннолетних» . Клетки . 11 (15): 2454. doi : 10.3390/cells11152454 . ПМЦ 9368098 . ПМИД 35954298 .
- ^ Бай А.М., Фанта Т.Г., Сиддики МК, Давед А.Ю. (14 июня 2021 г.). «Генетика неблагоприятных последствий приема лекарств при диабете 2 типа: систематический обзор» . Границы генетики . 12 : 675053. doi : 10.3389/fgene.2021.675053 . ПМЦ 8236944 . ПМИД 34194474 .
- ^ Чжу С., Лэй С., Чжоу С., Цзинь Л., Цзэн С., Цзян Х., Чжоу Х. (март 2019 г.). «Лютеолин проявляет эффект, подобный антидепрессанту, путем ингибирования и подавления переносчика моноаминов плазматической мембраны (PMAT, Slc29a4)». Журнал функциональных продуктов питания . 54 : 440–448. дои : 10.1016/j.jff.2019.01.048 . S2CID 91600074 .
- ^ Дуань Х., Ху Т., Фоти Р.С., Пан Ю., Сваан П.В., Ван Дж. (ноябрь 2015 г.). «Мощное и селективное ингибирование переносчика моноаминов в плазматической мембране ингибиторами протеазы ВИЧ» . Метаболизм и распределение лекарств . 43 (11): 1773–1780. дои : 10.1124/dmd.115.064824 . ПМЦ 4613949 . ПМИД 26285765 . S2CID 1268101 .
 | Эта мембранных белках статья о незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |