Транспортеры ГАМК

Транспортеры ГАМК ( гамма-аминомасляной кислоты переносчики ) представляют собой семейство нейромедиаторов/ симпортеров натрия , принадлежащих к семейству переносчиков растворенных веществ 6 ( SLC6 ). ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Они обнаружены в различных областях мозга в разных типах клеток, таких как нейроны и астроциты .

Эти транспортеры несут основную ответственность за регуляцию внеклеточной концентрации ГАМК во время базальной и синаптической активности. Они ответственны за создание градиента ГАМК, который определяется мембранным потенциалом и концентрацией Na. ⁺ и Cl ⁻. Они также присутствуют на плазматической мембране нейронов и глии , что помогает определить их функцию регулирования концентрации ГАМК, поскольку они действуют как рецепторы, облегчающие рециркуляцию ГАМК во внеклеточном пространстве. ^{[ 1 ]} Транспортеры ГАМК являются частой мишенью для противосудорожных препаратов против судорожных расстройств, таких как эпилепсия . ^{[ 3 ]}

Типы

Молекулярно-филогенетический анализ семейства транспортеров нейромедиаторов SLC6 у *человека разумного*

Группа транспортеров ГАМК состоит из шести различных транспортеров:

GAT1 и GAT3 являются основными переносчиками ГАМК в головном и спинном мозге , экспрессируются как нейронами, так и некоторыми астроцитами. ^{[ 4 ]} GAT2 и BGT1 также экспрессируются в головном мозге, но на низких уровнях и в основном в мозговых оболочках . GAT2 также транспортирует таурин , а BGT1 транспортирует бетаин . Эти два переносчика преимущественно экспрессируются в печени , но также обнаруживаются в почках и, как упоминалось выше, в мозговых оболочках. ^{[ 4 ]}

Функция

На рисунке изображен ГАМКергический синапс в мозге взрослой крысы, где ГАМК высвобождается экзоцитозно и действует на специфические постсинаптические рецепторы. Сигнал прекращается удалением ГАМК из синаптической щели путем транспорта ГАМК обратно в нервное окончание транспортером ГАМК 1 плазматической мембраны (GAT).

Транспортеры ГАМК в плазматической мембране помогают регулировать концентрацию ГАМК во внеклеточном матриксе путем реабсорбции медиатора и очистки синапса . Они временно связываются с ГАМК во внеклеточном матриксе и перемещают передатчик в цитоплазму . Передатчики ГАМК не разрушаются, а выводятся через транспортеры ГАМК путем реабсорбции из синаптической щели . ^{[ 1 ]} Во время каждой реабсорбции происходит потеря только 20% передатчиков, а почти 80% перерабатывается. ^{[ 2 ]} Транспортеры ГАМК плазматической мембраны поддерживают внеклеточную концентрацию ГАМК вблизи синапса, чтобы контролировать активность рецепторов ГАМК . ГАМКергическая синаптическая передача контролирует генерацию ритмических изменений мембранного потенциала, поскольку транспортеры зависят от Na. ⁺ и Cl ⁻ ионы, перемещающиеся внутрь и наружу через мембрану, определяют мембранный потенциал. Эти изменения зависят от точного времени активации ГАМК-рецепторов, которые, в свою очередь, зависят от высвобождения и клиренса ГАМК во внеклеточном пространстве . Этот обратный захват нейротрансмиттеров играет важную роль в общем процессе синаптической передачи. Транспортер ГАМК представляет собой активную электрогенную систему , зависящую от напряжения, которая опирается на внутренний электрохимический градиент ионов Na+ вместо АТФ. ^{[ 5 ]} Он также имеет низкое микромолекулярное сродство к ГАМК с константой Михаэлиса-Ментена 2,5 мкМ. ^{[ 1 ]} и требует присутствия ионов Cl- во внеклеточном матриксе. Транспортер ГАМК помогает создать равновесие ГАМК и будет работать в обратном направлении, если необходимо поддерживать базовую концентрацию ГАМК в системе. ^{[ 1 ]}

Структура

Структура транспортеров семейства Sl6 имеет сходство последовательностей с LeuTA на 20-25%. ^{[ 6 ]} обеспечивая эволюционную связь между транспортером и белком-переносчиком лейцина. ^{[ 2 ]} Из-за сходства белок LeuTa представляет собой очень близкую шаблонную модель для более детального изучения транспортеров. ^{[ 1 ]} Транспортер ГАМК существует в двух разных конформациях. Транспортеры имеют общую структуру из 12 альфа-спиралей с обоими концами - N-концом и С-концом в цитоплазме с последовательностью гликозилирования в трансмембранных спиралях. ^{[ 7 ]} Они также проявляют свойства лиганд-управляемых ионных каналов , а также свойства тока утечки, зависящие от субстрата. Аминокислотная последовательность варьируется от 599 (GAT1) до 700 для переносчиков глицина. ^{[ 5 ]}

Роль в эпилепсии

ГАМК создает тормозной тон в коре головного мозга , чтобы уравновесить возбудимость нейронов. ^{[ 3 ]} Нарушение баланса между возбудимостью и заторможенностью часто приводит к судорогам . Чтобы помочь при эпилепсии, противосудорожные разработаны препараты, которые конкретно воздействуют на систему ГАМК. Эти препараты часто атакуют транспортеры, блокируя их активность, что влияет на возбудимость нейронов. Противосудорожные средства, такие как тиагабин, атакуют транспортеры ГАМК, ингибируя захват нейромедиатора ГАМК. У пациентов с височными судорогами наблюдается снижение высвобождения ГАМК из-за нарушения транспортеров. Такие препараты, как вигабатрин, вызывают реверсирование транспортеров ГАМК, что увеличивает концентрацию ГАМК в синапсе, что помогает ингибировать возбудимость нейронов. ^{[ 3 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Сцимеми А (17 июня 2014 г.). «Структура, функции и пластичность транспортеров ГАМК» . Границы клеточной нейронауки . 8 : 161. дои : 10.3389/fncel.2014.00161 . ПМК 4060055 . ПМИД 24987330 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Бернштейн Э.М., Quick MW (январь 1999 г.). «Регуляция переносчиков гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) с помощью внеклеточной ГАМК» . Журнал биологической химии . 274 (2): 889–95. дои : 10.1074/jbc.274.2.889 . ПМИД 9873028 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Ричерсон ГБ, Ву Ю (2004). «Роль транспортера ГАМК в эпилепсии». Последние достижения в исследованиях эпилепсии . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 548. Спрингер США. стр. 76–91. дои : 10.1007/978-1-4757-6376-8_6 . ISBN 9781441934185 . ПМИД 15250587 .
^ Jump up to: ^а ^б Чжоу Ю, Данболт, Северная Каролина (11 ноября 2013 г.). «Переносчики ГАМК и глутамата в мозге» . Границы эндокринологии . 4 : 165. дои : 10.3389/fendo.2013.00165 . ПМЦ 3822327 . ПМИД 24273530 .
^ Jump up to: ^а ^б Ред., Эгебьерг, Ян, Ред. Шусбо, Арне, Эд. Крогсгаард-Ларсен, Повл (2002). Рецепторы и транспортеры глутамата и ГАМК: структура, функции и фармакология . Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-0748408818 . OCLC 981443324 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Кристенсен А.С., Андерсен Дж., Йоргенсен Т.Н., Соренсен Л., Эриксен Дж., Лоланд С.Дж., Стрёмгаард К., Гетер Ю (сентябрь 2011 г.). «Переносчики нейромедиаторов SLC6: структура, функции и регуляция» . Фармакологические обзоры . 63 (3): 585–640. дои : 10.1124/пр.108.000869 . ПМИД 21752877 . S2CID 2555003 .
^ Гадеа А., Лопес-Коломе AM (март 2001 г.). «Глиальные переносчики глутамата, глицина и ГАМК: II. Транспортеры ГАМК» . Журнал нейробиологических исследований . 63 (6): 461–8. дои : 10.1002/jnr.1040 . ПМИД 11241581 .

[:0-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Сцимеми А (17 июня 2014 г.). «Структура, функции и пластичность транспортеров ГАМК» . Границы клеточной нейронауки . 8 : 161. дои : 10.3389/fncel.2014.00161 . ПМК 4060055 . ПМИД 24987330 .

[:3-2] Jump up to: ^а ^б ^с Бернштейн Э.М., Quick MW (январь 1999 г.). «Регуляция переносчиков гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) с помощью внеклеточной ГАМК» . Журнал биологической химии . 274 (2): 889–95. дои : 10.1074/jbc.274.2.889 . ПМИД 9873028 .

[:2-3] Jump up to: ^а ^б ^с Ричерсон ГБ, Ву Ю (2004). «Роль транспортера ГАМК в эпилепсии». Последние достижения в исследованиях эпилепсии . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 548. Спрингер США. стр. 76–91. дои : 10.1007/978-1-4757-6376-8_6 . ISBN 9781441934185 . ПМИД 15250587 .

[:1-4] Jump up to: ^а ^б Чжоу Ю, Данболт, Северная Каролина (11 ноября 2013 г.). «Переносчики ГАМК и глутамата в мозге» . Границы эндокринологии . 4 : 165. дои : 10.3389/fendo.2013.00165 . ПМЦ 3822327 . ПМИД 24273530 .

[:4-5] Jump up to: ^а ^б Ред., Эгебьерг, Ян, Ред. Шусбо, Арне, Эд. Крогсгаард-Ларсен, Повл (2002). Рецепторы и транспортеры глутамата и ГАМК: структура, функции и фармакология . Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-0748408818 . OCLC 981443324 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[6] Кристенсен А.С., Андерсен Дж., Йоргенсен Т.Н., Соренсен Л., Эриксен Дж., Лоланд С.Дж., Стрёмгаард К., Гетер Ю (сентябрь 2011 г.). «Переносчики нейромедиаторов SLC6: структура, функции и регуляция» . Фармакологические обзоры . 63 (3): 585–640. дои : 10.1124/пр.108.000869 . ПМИД 21752877 . S2CID 2555003 .

[7] Гадеа А., Лопес-Коломе AM (март 2001 г.). «Глиальные переносчики глутамата, глицина и ГАМК: II. Транспортеры ГАМК» . Журнал нейробиологических исследований . 63 (6): 461–8. дои : 10.1002/jnr.1040 . ПМИД 11241581 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]