Иботеновая кислота

Иботеновая кислота
Имена
	Название ИЮПАК ( S )-2-амино-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)уксусная кислота
	Другие имена Иботеновая кислота
Идентификаторы
Номер CAS	2552-55-8 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:5854 ;
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ284895 ; (S)-: ChEMBL30285 ;
ХимическийПаук	1196 ; (S)-: 5036193 ;
Информационная карта ECHA	100.151.170
Номер ЕС	622-405-7 ;
ИЮФАР/БПС	1371 ;
КЕГГ	С10600 ;
ПабХим CID	1233 ;
НЕКОТОРЫЙ	44АС82ФРСИ ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID40893771 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 5 Н 6 Н 2 О 4
Молярная масса	158.113 g·mol −1
Температура плавления	151-152 °С (безводный) ; 144-146 °С (моногидрат)
Растворимость в воде	H 2 O: 1 мг/мл ; 0,1 М NaOH: 10,7 мг/мл ; 0,1 М HCl: 4,7 мг/мл
Опасности
	СГС Маркировка :
Пиктограммы
Сигнальное слово	Опасность
Заявления об опасности	H301
Меры предосторожности	П264 , П270 , П301+П316 , П321 , П330 , П405 , П501
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). проверить ( что такое ?) Ссылки на инфобоксы

Иботеновая кислота или ( S )-2-амино-2-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)уксусная кислота , также называемая иботенатом , представляет собой химическое соединение и психоактивное вещество , которое обычно встречается в природе в Amanita muscaria и родственных видах грибов . Встречается в умеренных и бореальных регионах северного полушария. Это пролекарство мусцимола , расщепляемое печенью до гораздо более стабильного соединения. ^[2] Он является конформационно-ограниченным аналогом нейромедиатора глутамата и благодаря своему структурному сходству с этим нейротрансмиттером действует как неселективный глутаматных рецепторов агонист . ^[3] Из-за этого иботеновая кислота может быть мощным нейротоксином в высоких дозах и используется в качестве « агента, поражающего мозг » посредством черепных инъекций в научных исследованиях . ^[4]^[5] Нейротоксические эффекты, по-видимому, зависят от дозы, и риски неясны при употреблении грибов, содержащих иботеновую кислоту, хотя считается, что они незначительны в малых дозах. ^[6]^{[ нужен лучший источник ]}

Фармакология

Иботеновая кислота действует как мощный агонист NMDA mGluR5 и групп I ( mGluR1 и ) и II ( mGluR2 и mGluR3 ) метаботропных глутаматных рецепторов . ^[3]^[7] Он неактивен в отношении mGluR группы III . ^[8] Иботеновая кислота также действует как слабый агонист АМРА и каинатных рецепторов . ^[3]^[7] Кроме того, благодаря in vivo декарбоксилированию в мусцимол , он косвенно действует как мощный ГАМК _А и ГАМК _А агонист рецепторов -ρ . ^[7] В отличие от мусцимола — основного психоактивного компонента Amanita muscaria , который, как считается, вызывает седативный эффект и делирий — психоактивные эффекты иботеновой кислоты неизвестны независимо от того, является ли она пролекарством для мусцимола, хотя некоторые исследователи предполагают, что она будет действовать как стимулятор. ^[9]^[10]

Биологические свойства

Механизм действия

Иботеновая кислота является агонистом глутаматных рецепторов, в частности, как N-метил-D-аспартата, или NMDA , так и транс-ACPD-рецепторов во многих системах центральной нервной системы . Иботеническая нейротоксичность может усиливаться глицином и блокироваться дизоцилпином . Дизоцилпин действует как неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов . ^[11]

Токсичность иботеновой кислоты возникает в результате активации рецепторов NMDA . Рецепторы NMDA связаны с синаптической пластичностью и работают с метаботропными рецепторами глутамата, обеспечивая долговременную потенциацию или LTP. Считается, что процесс долговременной потенциации связан с приобретением информации. Рецептор NMDA функционирует правильно, позволяя Ca ²⁺ ионы проходят после активации на рецепторном участке.

Связывание иботеновой кислоты позволяет избытку Ca ²⁺ в систему, что приводит к гибели нейронов. Калифорния ²⁺ также активирует CaM-KII или Ca ²⁺/Кальмодулинкиназа, фосфорилирующая несколько ферментов. Затем активированные ферменты начинают вырабатывать активные формы кислорода , которые повреждают окружающие ткани. Избыток Са ²⁺ приводит к улучшению митохондриальной системы транспорта электронов, что еще больше увеличивает количество активных форм кислорода. ^[12]

Биологические эффекты

Иботеновая кислота обычно влияет как на NMDA, так и на APCD или на метаболотропные кисквалатные рецепторы в центральной нервной системе. ^[11] Из-за их воздействия на эти системы симптомы, связанные с отравлением иботеновой кислотой, часто связаны с восприятием и контролем.

По крайней мере, некоторая часть принимаемой иботеновой кислоты, вероятно, декарбоксилируется в мусцимол , поэтому некоторые эффекты приема иботеновой кислоты аналогичны эффектам мусцимола. ^[13] Симптомы, связанные с иботеновой кислотой, обычно появляются в течение 30–60 минут и включают ряд эффектов на нервную систему. Наиболее распространенные симптомы включают тошноту, рвоту и сонливость. Однако после первого часа симптомы начинают включать спутанность сознания, эйфорию , зрительные и слуховые искажения , ощущение парения и ретроградную амнезию . ^[14]

Симптомы у детей немного отличаются и обычно начинаются через 30–180 минут. Доминирующие симптомы у детей включают атаксию , заторможенность и летаргию . Иногда сообщается о судорогах, однако чаще всего у детей. ^[14]

Уход

Лечение токсичности иботеновой кислоты сосредоточено на поддерживающем лечении и лечении симптомов; противоядия не существует. Обеззараживание желудка активированным углем или промывание желудка могут оказаться полезными, если пациент обратится в раннее время. Психотропные эффекты и галлюцинации, которые вызывают иботеновая кислота и ее метаболит мусцимол, лучше всего контролировать в спокойной обстановке с минимальной стимуляцией. Бензодиазепины могут быть полезны у возбужденных или панических пациентов; их также можно использовать для контроля судорог, если они возникают. (Безодиазепины в качестве ГАМК-А-ПАМ взаимодействуют с мусцимолом в качестве агониста ГАМК-А и могут вызывать значительно повышенный риск депрессивных эффектов.) обеспечение проходимости дыхательных путей При глубокой седации может потребоваться . Симптомы обычно проходят в течение нескольких часов после приема внутрь, но могут сохраняться в течение нескольких дней после значительного воздействия. ^[15]

Мониторинг наличия поражений головного мозга может потребоваться после большого или многократного воздействия. Другие меры могут потребоваться, если пациент подвергся воздействию грибов, таких как Amanita muscaria, поскольку могут присутствовать другие активные соединения. ^[16]

Использование в исследованиях

Иботеновую кислоту, используемую для поражения головного мозга крыс, хранят замороженной в фосфатно- солевом растворе с pH 7,4, и ее можно хранить до года без потери токсичности. 0,05–0,1 мкл иботеновой кислоты Введение в гиппокамп со скоростью 0,1 мкл/мин приводило к полуселективному поражению. Поражение гиппокампа привело к значительной потере клеток пирамидных клеток (СА1-СА3), а также гранулярных клеток зубчатой извилины . Поражение иботеновой кислотой также вызывает некоторое повреждение аксонов перфорантного пути .

Обычно, когда повреждение наносится другими химическими веществами, субъект не может заново выучить задачу. Однако из-за реактивности иботеновой кислоты с глутаматными рецепторами, такими как рецептор NMDA, повреждение иботеновой кислотой позволяет субъекту заново учиться выполнять задачи. Таким образом, повреждение иботеновой кислотой является предпочтительным в исследованиях, где важно повторное изучение задачи после повреждения. По сравнению с другими повреждающими агентами иботеновая кислота является одним из наиболее сайт-специфичных; однако в настоящее время ведется поиск менее разрушительных альтернатив. ^[17]

Биосинтез

иботеновой кислоты Гены биосинтеза организованы в физически связанный кластер биосинтетических генов . Путь биосинтеза инициируется гидроксилированием глутаминовой кислоты специальной Fe(II)/2-оксоглутарат-зависимой оксигеназой . В результате реакции образуется трео -3-гидроксиглутаминовая кислота, которая превращается в иботеновую кислоту, вероятно, с помощью ферментов, кодируемых в кластере биосинтетических генов. ^[18]

См. также

Ссылки

^ «Иботеновая кислота» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
^ Стебельска, Катажина (август 2013 г.). «Грибные галлюциногены псилоцин, иботеновая кислота и мусцимол: аналитические методы и биологическая активность» . Терапевтический лекарственный мониторинг . 35 (4): 420–442. дои : 10.1097/FTD.0b013e31828741a5 . ISSN 0163-4356 . ПМИД 23851905 . S2CID 44494685 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Томми Лильефорс; Повл Крогсгаард-Ларсен; Ульф Мадсен (25 июля 2002 г.). Учебник по разработке и открытию лекарств, третье издание . ЦРК Пресс. стр. 263–. ISBN 978-0-415-28288-8 .
^ Беккер, А; Грекш, Г; Бернштейн, Х.Г.; Хёлльт, В; Богертс, Б. (1999). «Социальное поведение крыс, пораженных иботеновой кислотой в гиппокампе: количественный и качественный анализ». Психофармакология . 144 (4): 333–8. дои : 10.1007/s002130051015 . ПМИД 10435405 . S2CID 25172395 .
^ Исаксон, О; Брундин, П; Келли, Пенсильвания; Гейдж, FH; Бьорклунд, А (1984). «Функциональная замена нейронов привитыми нейронами полосатого тела в полосатом теле крысы, пораженном иботеновой кислотой». Природа . 311 (5985): 458–60. Бибкод : 1984Natur.311..458I . дои : 10.1038/311458a0 . ПМИД 6482962 . S2CID 4342937 .
^ Филер, Крист Н. (1 декабря 2018 г.). «Иботеновая кислота: о механизме ее превращения в [3H]мусцимол» . Журнал радиоаналитической и ядерной химии . 318 (3): 2033–2038. дои : 10.1007/s10967-018-6203-8 . ISSN 1588-2780 . S2CID 91380050 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Вантанабе (23 июля 1999 г.). Фармакологические исследования традиционных лекарственных трав . ЦРК Пресс. стр. 107–. ISBN 978-90-5702-054-4 .
^ Эрмит М.Б., Гринвуд-младший, Нильсен Б., Банч Л., Йоргенсен К.Г., Вестергаард Х.Т., Стенсбёль Т.Б., Санчес К., Крогсгаард-Ларсен П., Мэдсен У., Браунер-Осборн Х. (2004). «Иботеновая кислота и тиоботеновая кислота: значительная разница в активности метаботропных глутаматных рецепторов группы III». Евро. Дж. Фармакол . 486 (3): 241–50. дои : 10.1016/j.ejphar.2003.12.033 . ПМИД 14985045 .
^ Чилтон 1975; Теобальд и др. 1968 год
^ Чилтон 1975; Там 1976а
^ Jump up to: ^а ^б Зинканд, Уильям; Мур, В.; Томпсон, Кэролан; Салама, Андре; Патель, Джитендра (февраль 1992 г.). «Иботеновая кислота опосредует нейротоксичность и гидролиз фосфоинозитидов с помощью независимых рецепторных механизмов». Молекулярная и химическая невропатология . 16 (1–2): 1–10. дои : 10.1007/bf03159956 . ПМИД 1325800 .
^ Суреда Ф. «Экситотоксичность и рецептор NMDA» . евросива . Проверено 30 апреля 2015 г.
^ Мишло, Дидье; Мелендес-Хауэлл, Леда Мария (2003). «Amanita muscaria: химия, биология, токсикология и этномикология» (PDF) . Микологические исследования . 107 (2): 131–146. дои : 10.1017/s0953756203007305 . ПМИД 12747324 .
^ Jump up to: ^а ^б Даффи, Томас. «Симптомы отравления иботеником/мусцимолом (отравление изоксазолом)» . Токсичные грибы западной части Северной Америки . МикоВеб . Проверено 30 апреля 2015 г.
^ Ролстон-Креглер, Луис. «Галлюциногенная токсичность грибов» . МедСкейп . Проверено 30 апреля 2015 г.
^ Мишло Д., Мелендес-Хауэлл Л.М. (2003). «Amanita muscaria: химия, биология, токсикология и этномикология». Миколь Рес . 107 (Часть 2): 131–46. дои : 10.1017/s0953756203007305 . ПМИД 12747324 .
^ Джаррард, Леонард (2 февраля 1989 г.). «О применении иботеновой кислоты для избирательного поражения различных компонентов гиппокампального образования». Журнал методов нейробиологии . 29 (3): 251–259. дои : 10.1016/0165-0270(89)90149-0 . ПМИД 2477650 . S2CID 3767525 .
^ Обермайер, Себастьян; Мюллер, Михаэль (31 марта 2020 г.). «Биосинтез иботеновой кислоты в мухоморе инициируется гидроксилированием глутамата» . Angewandte Chemie, международное издание . 59 (30): 12432–12435. дои : 10.1002/anie.202001870 . ПМЦ 7383597 . ПМИД 32233056 .

[1] «Иботеновая кислота» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .

[2] Стебельска, Катажина (август 2013 г.). «Грибные галлюциногены псилоцин, иботеновая кислота и мусцимол: аналитические методы и биологическая активность» . Терапевтический лекарственный мониторинг . 35 (4): 420–442. дои : 10.1097/FTD.0b013e31828741a5 . ISSN 0163-4356 . ПМИД 23851905 . S2CID 44494685 .

[LiljeforsKrogsgaard-Larsen2002-3] Jump up to: ^а ^б ^с Томми Лильефорс; Повл Крогсгаард-Ларсен; Ульф Мадсен (25 июля 2002 г.). Учебник по разработке и открытию лекарств, третье издание . ЦРК Пресс. стр. 263–. ISBN 978-0-415-28288-8 .

[4] Беккер, А; Грекш, Г; Бернштейн, Х.Г.; Хёлльт, В; Богертс, Б. (1999). «Социальное поведение крыс, пораженных иботеновой кислотой в гиппокампе: количественный и качественный анализ». Психофармакология . 144 (4): 333–8. дои : 10.1007/s002130051015 . ПМИД 10435405 . S2CID 25172395 .

[5] Исаксон, О; Брундин, П; Келли, Пенсильвания; Гейдж, FH; Бьорклунд, А (1984). «Функциональная замена нейронов привитыми нейронами полосатого тела в полосатом теле крысы, пораженном иботеновой кислотой». Природа . 311 (5985): 458–60. Бибкод : 1984Natur.311..458I . дои : 10.1038/311458a0 . ПМИД 6482962 . S2CID 4342937 .

[6] Филер, Крист Н. (1 декабря 2018 г.). «Иботеновая кислота: о механизме ее превращения в [3H]мусцимол» . Журнал радиоаналитической и ядерной химии . 318 (3): 2033–2038. дои : 10.1007/s10967-018-6203-8 . ISSN 1588-2780 . S2CID 91380050 .

[Wantanabe1999-7] Jump up to: ^а ^б ^с Вантанабе (23 июля 1999 г.). Фармакологические исследования традиционных лекарственных трав . ЦРК Пресс. стр. 107–. ISBN 978-90-5702-054-4 .

[pmid14985045-8] Эрмит М.Б., Гринвуд-младший, Нильсен Б., Банч Л., Йоргенсен К.Г., Вестергаард Х.Т., Стенсбёль Т.Б., Санчес К., Крогсгаард-Ларсен П., Мэдсен У., Браунер-Осборн Х. (2004). «Иботеновая кислота и тиоботеновая кислота: значительная разница в активности метаботропных глутаматных рецепторов группы III». Евро. Дж. Фармакол . 486 (3): 241–50. дои : 10.1016/j.ejphar.2003.12.033 . ПМИД 14985045 .

[9] Чилтон 1975; Теобальд и др. 1968 год

[10] Чилтон 1975; Там 1976а

[link.springer.com-11] Jump up to: ^а ^б Зинканд, Уильям; Мур, В.; Томпсон, Кэролан; Салама, Андре; Патель, Джитендра (февраль 1992 г.). «Иботеновая кислота опосредует нейротоксичность и гидролиз фосфоинозитидов с помощью независимых рецепторных механизмов». Молекулярная и химическая невропатология . 16 (1–2): 1–10. дои : 10.1007/bf03159956 . ПМИД 1325800 .

[12] Суреда Ф. «Экситотоксичность и рецептор NMDA» . евросива . Проверено 30 апреля 2015 г.

[Michelot-13] Мишло, Дидье; Мелендес-Хауэлл, Леда Мария (2003). «Amanita muscaria: химия, биология, токсикология и этномикология» (PDF) . Микологические исследования . 107 (2): 131–146. дои : 10.1017/s0953756203007305 . ПМИД 12747324 .

[:0-14] Jump up to: ^а ^б Даффи, Томас. «Симптомы отравления иботеником/мусцимолом (отравление изоксазолом)» . Токсичные грибы западной части Северной Америки . МикоВеб . Проверено 30 апреля 2015 г.

[15] Ролстон-Креглер, Луис. «Галлюциногенная токсичность грибов» . МедСкейп . Проверено 30 апреля 2015 г.

[16] Мишло Д., Мелендес-Хауэлл Л.М. (2003). «Amanita muscaria: химия, биология, токсикология и этномикология». Миколь Рес . 107 (Часть 2): 131–46. дои : 10.1017/s0953756203007305 . ПМИД 12747324 .

[17] Джаррард, Леонард (2 февраля 1989 г.). «О применении иботеновой кислоты для избирательного поражения различных компонентов гиппокампального образования». Журнал методов нейробиологии . 29 (3): 251–259. дои : 10.1016/0165-0270(89)90149-0 . ПМИД 2477650 . S2CID 3767525 .

[18] Обермайер, Себастьян; Мюллер, Михаэль (31 марта 2020 г.). «Биосинтез иботеновой кислоты в мухоморе инициируется гидроксилированием глутамата» . Angewandte Chemie, международное издание . 59 (30): 12432–12435. дои : 10.1002/anie.202001870 . ПМЦ 7383597 . ПМИД 32233056 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

v т и Нейротоксины
Animal toxins	Batrachotoxin Bestoxin Birtoxin Bungarotoxin Charybdotoxin Conotoxin Fasciculin Huwentoxin Poneratoxin Saxitoxin Tetrodotoxin Vanillotoxin Spooky toxin (SsTx) Epibatidine Zetekitoxin AB Dendrotoxin
Bacterial	Botulinum toxin Tetanospasmin
Cyanotoxins	Anatoxin-a Guanitoxin BMAA Saxitoxin
Plant toxins	Aconitine Bicuculline Penitrem A Picrotoxin Strychnine Tutin Rotenone Ginkgotoxin Cicutoxin Oenanthotoxin Thujone Volkensin Veratridine
Mycotoxins	Ibotenic acid Muscarine Muscimol
Pesticides	Fenpropathrin Tetramethylenedisulfotetramine Bromethalin Crimidine Methamidophos Endosulfan Fipronil Phenylsilatrane Chlorophenylsilatrane Sulfuryl fluoride Mipafox Schradan Dimefox
Nerve agents	Cyclosarin EA-3148 Novichok agent Sarin Soman Tabun VE VG VM VP VR VX GV EA-3990 EA-4056 T-1123 Octamethylene-bis(5-dimethylcarbamoxyisoquinolinium bromide) Fluorotabun Chinese VX EA-2192
Bicyclic phosphates	TBPS TBPO IPTBO
Cholinergic neurotoxins	Acetylcholine mustard Catecholine Choline mustard Ethylcholine mustard Hemicholinium mustard
Other	Dimethylcadmium Dimethylmercury Toxopyrimidine IDPN Tetraethyllead