Рапастинель
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ГЛИКС-13; БВ-102 |
| Маршруты администрация | внутривенный |
| Класс препарата | Селективный модулятор рецепторов NMDA |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C18 H31 31 N5 5OO6 |
| Молярная масса | 413.475 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Рапастинел ( INN Tooltip ) (ранее кодовое название разработки GLYX-13 ) представляет собой новый антидепрессант , который разрабатывался компанией Allergan (ранее Naurex ) в качестве дополнительной терапии для лечения резистентной к лечению депрессии . [1] [2] Это центрально активный , внутривенно вводимый (не перорально ) амидированный тетрапептид , который действует как новый и селективный модулятор рецептора NMDA . [1] [2] [3] Препарат является антидепрессантом быстрого и длительного действия, а также надежным усилителем когнитивных функций благодаря своей способности усиливать сигнальную трансдукцию, опосредованную рецептором NMDA , и синаптическую пластичность . [1] [2] [3]
Клиническая разработка
[ редактировать ]3 марта 2014 года FDA США предоставило статус Fast Track для разработки рапастинела в качестве дополнительной терапии при резистентном к лечению большом депрессивном расстройстве. [4] По состоянию на 2015 год препарат завершил фазу II клинической разработки по этому показанию и получил подтверждение своей концепции в качестве антидепрессанта быстрого действия, демонстрируя уменьшение депрессивных симптомов в дни с 1 по 7 по оценке HAM-D , не вызывая психотомиметических или других эффектов. значительные побочные эффекты. [5] 29 января 2016 г. компания Allergan (которая приобрела Naurex в июле 2015 г.) объявила, что рапастинел получил «прорывной терапии» для дополнительного лечения большого депрессивного расстройства. от FDA США статус [6]
6 марта 2019 года компания Allergan объявила, что рапастинел не удалось отличить от плацебо во время испытаний III фазы. [7] Ранние успешные клинические исследования рапастинеля при депрессии стимулировали разработку соединений следующего поколения со схожими механизмами действия, включая апимостинел 2-го поколения (GATE-202, NRX-1074), аналог с улучшенной эффективностью , и зелквистинел (GATE-251, AGN- 1074). 241751), небольшая молекула 3-го поколения с улучшенной эффективностью и высокой биодоступностью при пероральном приеме. [8]
Доклиническая разработка
[ редактировать ], соучредителем Naurex, путем структурной модификации B6B21 Рапастинел был первоначально изобретен Джозефом Москалем , моноклонального антитела , которое аналогичным образом связывается и модулирует рецептор NMDA. [2] [9] [10] [11] Рапастинел связывается с новым и уникальным доменом рецепторного комплекса NMDA, который отличается от глицина . сайта связывания коагониста [3] [12] Рапастинел демонстрирует двухфазный ответ на дозу in vitro. [3] [13] В терапевтически значимых концентрациях рапастинел усиливает опосредованную глутаматом активность рецептора NMDA, независимо от коагонизма глицина, и увеличивает величину NMDAR-опосредованной синаптической пластичности в возбуждающих синапсах в mPFC . [3] [13] Положительная модуляция рецепторов NMDA рапастинелом вызывает антидепрессивные эффекты, сходные с действием антагониста рецепторов NMDA кетамина , однако рапастинел не имеет побочных эффектов, подобных кетамину, таких как когнитивные нарушения и психотомиметические симптомы. [14] [15]
В дополнение к своему быстрому и устойчивому антидепрессивному эффекту, рапастинел, как было показано, улучшает память и обучаемость как у молодых взрослых, так и у с нарушениями обучения стареющих крыс . [16] Было показано, что усиливает долгосрочное CA1 in потенцирование vitro . Было также показано, что в сочетании с обучающей задачей рапастинел повышает гена гиппокампа экспрессию NR1 , субъединицы рецептора NMDA, у трехмесячных крыс. [17] Нейропротекторные эффекты также были продемонстрированы у монгольских песчанок путем задержки гибели CA1, CA3 и зубчатой извилины пирамидных нейронов в условиях недостатка глюкозы и кислорода. [18]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Хентер ID, Парк LT, Сарате, Калифорния (май 2021 г.). «Новые глутаматергические модуляторы для лечения расстройств настроения: текущий статус» . Препараты ЦНС . 35 (5): 527–543. дои : 10.1007/s40263-021-00816-x . ПМК 8201267 . ПМИД 33904154 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Москаль-младший, Бургдорф Дж.С., Стэнтон П.К., Крус Р.А., Дистерхофт Дж.Ф., Берч Р.М., Хан М.А. (2016). «Разработка рапастинеля (ранее GLYX-13); антидепрессанта быстрого действия и длительного действия» . Современная нейрофармакология . 15 (1): 47–56. дои : 10.2174/1570159x14666160321122703 . ПМЦ 5327451 . ПМИД 26997507 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Донелло Дж.Э., Банерджи П., Ли YX, Го YX, Ёситаке Т., Чжан XL и др. (март 2019 г.). «Положительная модуляция рецептора N-метил-D-аспартата с помощью рапастинела способствует быстрому и устойчивому эффекту, подобному антидепрессанту» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 22 (3): 247–259. дои : 10.1093/ijnp/pyy101 . ПМК 6403082 . ПМИД 30544218 .
- ^ «FDA предоставляет ускоренный статус новому антидепрессанту быстрого действия GLYX-13 от Naurex» (пресс-релиз) – через www.prnewswire.com.
- ^ Прескорн С., Макалузо М., Мехра Д.О., Заммит Г., Москаль Дж.Р., Берч Р.М. (март 2015 г.). «Рандомизированное доказательство концептуального исследования GLYX-13, частичного агониста глицинового сайта N-метил-D-аспартатного рецептора, при большом депрессивном расстройстве, не реагирующем на предыдущий антидепрессант». Журнал психиатрической практики . 21 (2): 140–149. дои : 10.1097/01.pra.0000462606.17725.93 . ПМИД 25782764 . S2CID 36800194 .
- ^ «Рапастинел компании Allergan получил статус прорывной терапии FDA для дополнительного лечения большого депрессивного расстройства (БДР)» . www.prnewswire.com (пресс-релиз) . Проверено 13 мая 2022 г.
- ^ «Allergan объявляет результаты третьей фазы применения рапастинела в качестве дополнительного средства лечения большого депрессивного расстройства (БДР)» . Архивировано из оригинала 22 июня 2023 года.
- ^ «Дом – Ворота Нейронауки» . Архивировано из оригинала 5 сентября 2023 г. Проверено 13 мая 2022 г.
- ^ Харинг Р., Стэнтон П.К., Шайделер М.А., Москаль-младший (июль 1991 г.). «Глициноподобная модуляция рецепторов N-метил-D-аспартата с помощью моноклонального антитела, которая усиливает долгосрочное потенцирование». Журнал нейрохимии . 57 (1): 323–332. дои : 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02131.x . ПМИД 1828831 . S2CID 37941813 .
- ^ Москаль Дж.Р., Куо А.Г., Вайс С., Вуд П.Л., О'Коннор Хэнсон А., Келсо С. и др. (декабрь 2005 г.). «GLYX-13: пептид, полученный из моноклональных антител, который действует как модулятор рецептора N-метил-D-аспартата». Нейрофармакология . 49 (7): 1077–1087. doi : 10.1016/j.neuropharm.2005.06.006 . ПМИД 16051282 . S2CID 7372648 .
- ^ Бургдорф Дж., Чжан С.Л., Вайс С., Мэтьюз Э., Дистерхофт Дж.Ф., Стэнтон П.К., Москаль-младший (апрель 2011 г.). «Модулятор рецептора N-метил-D-аспартата GLYX-13 улучшает обучение и память у молодых взрослых и стареющих крыс с нарушением обучения» . Нейробиология старения . 32 (4): 698–706. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.012 . ПМК 3035742 . ПМИД 19446371 .
- ^ Потула С., Лю Р.Дж., Ву М., Слиби А.Н., Пиччиотто М.Р., Банерджи П., Думан Р.С. (март 2021 г.). «Положительная модуляция рецепторов NMDA с помощью AGN-241751 оказывает быстрое антидепрессивно-подобное действие через возбуждающие нейроны» . Нейропсихофармакология . 46 (4): 799–808. дои : 10.1038/s41386-020-00882-7 . ПМЦ 8027594 . ПМИД 33059355 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжан XL, Салливан Дж.А., Москаль-младший, Стэнтон П.К. (декабрь 2008 г.). «Частичный агонист глицинового сайта NMDA-рецептора, GLYX-13, одновременно усиливает LTP и снижает LTD в синапсах коллатерального CA1 Шаффера в гиппокампе» . Нейрофармакология . 55 (7): 1238–1250. doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.08.018 . ПМЦ 2661239 . ПМИД 18796308 .
- ^ Потула С., Като Т., Лю Р.Дж., Ву М., Герхард Д., Шинохара Р. и др. (сентябрь 2021 г.). «Специфическая модуляция рецепторов NMDA в зависимости от типа клеток вызывает антидепрессивное действие». Молекулярная психиатрия . 26 (9): 5097–5111. дои : 10.1038/s41380-020-0796-3 . ПМИД 32488125 . S2CID 219175373 .
- ^ Като Т., Думан Р.С. (январь 2020 г.). «Рапастинел, новый глутаматергический агент с кетаминоподобным антидепрессивным действием: конвергентные механизмы». Фармакология, биохимия и поведение . 188 : 172827. doi : 10.1016/j.pbb.2019.172827 . ПМИД 31733218 . S2CID 207976034 .
- ^ Бургдорф Дж., Чжан С.Л., Вайс С., Мэтьюз Э., Дистерхофт Дж.Ф., Стэнтон П.К., Москаль-младший (апрель 2011 г.). «Модулятор рецептора N-метил-D-аспартата GLYX-13 улучшает обучение и память у молодых взрослых и стареющих крыс с нарушением обучения» . Нейробиология старения . 32 (4): 698–706. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.012 . ПМК 3035742 . ПМИД 19446371 .
- ^ Москаль Дж.Р., Куо А.Г., Вайс С., Вуд П.Л., О'Коннор Хэнсон А., Келсо С. и др. (декабрь 2005 г.). «GLYX-13: пептид, полученный из моноклональных антител, который действует как модулятор рецептора N-метил-D-аспартата». Нейрофармакология . 49 (7): 1077–1087. doi : 10.1016/j.neuropharm.2005.06.006 . ПМИД 16051282 . S2CID 7372648 .
- ^ Стэнтон П.К., Поттер П.Е., Агилар Дж., Декандиа М., Москаль Дж.Р. (август 2009 г.). «Нейропротекция с помощью нового частичного агониста функционального участка глицина NMDAR, GLYX-13». НейроОтчёт . 20 (13): 1193–1197. дои : 10.1097/WNR.0b013e32832f5130 . ПМИД 19623090 . S2CID 6269255 .