Рисленемдаз
![]() | |
Клинические данные | |
---|---|
Другие имена | CERC-301; МК-0657 |
Маршруты администрация | Через рот |
Класс препарата | Селективный антагонист рецепторов NMDA |
Идентификаторы | |
Номер CAS | |
ПабХим CID | |
ХимическийПаук | |
НЕКОТОРЫЙ | |
КЕГГ | |
ЧЕМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
Химические и физические данные | |
Формула | С 19 Н 23 Ф Н 4 О 2 |
Молярная масса | 358.417 g·mol −1 |
3D model ( JSmol ) | |
Рисленемдаз (кодовые названия CERC-301 , MK-0657 ) представляет собой перорально активный селективный рецептора NMDA субъединицы 2B (NR2B) антагонист , который разрабатывается компанией Cerecor в США в качестве дополнительной терапии резистентной к лечению депрессии (TRD). [1] В ноябре 2013 года II фаза клинических исследований . была начата [2] и в том же месяце рисленемдаз получил ускоренный режим от Управления по контролю за продуктами и лекарствами для TRD. [3]
Пилотное исследование было опубликовано в 2012 году. [1] а исследование фазы II было завершено в 2014 году, но было сочтено недостаточным. [4] Вторая попытка II фазы исследования в 2016 году также показала, что препарат не продемонстрировал эффективности против депрессии. [5]
Фармакология
[ редактировать ]Рисленемдаз — низкомолекулярный антагонист рецептора NMDA . Рецептор NMDA состоит из нескольких субъединиц, но рисленемдаз специфичен для субъединиц GluN2B, которые наблюдаются только в спинном и переднем мозге . Рисленемдаз специфически связывается с субъединицей GluN2B, чтобы предотвратить эндогенного глутамата воздействие на нее . Он считается новым препаратом для лечения БДР и ТРД из-за его немедленного начала эффективности в пероральной лекарственной форме. [6] Было показано, что рисленемдаз и его активный метаболит имеют начало действия около 1 часа и периоды полувыведения 12–17 часов и 21–26 часов соответственно. [1] [7] Было доказано, что он имеет очень высокую аффинность связывания со своей мишенью ( K i = 8,1 нМ). [1] Эта специфичность позволяет рисленемдазу смягчать симптомы депрессии, не вызывая при этом многих побочных эффектов из-за нецелевого связывания. [7]
История
[ редактировать ]Коммерческое развитие
[ редактировать ]В 2013 году компания Cerecor приобрела у компании Merck эксклюзивные права на разработку антагониста рецепторов NMDA для лечения большого депрессивного расстройства (БДР). Это соединение, приобретенное у Merck, в конечном итоге стало рисленемдазом. [8] Средства, полученные в результате IPO Cerecor в 2015 году и соглашения о покупке обыкновенных акций с Aspire Capital Fund в 2016 году, используются для дальнейшей разработки молекулы. [9] [10] В настоящее время Cerecor владеет тремя семействами патентов на рисленемдаз в США, а также в ряде других стран. Эти патенты охватывают состав вещества, способы производства, способы применения, а также изображения претензий к рисленемдазу и любым его фармацевтическим солям. Срок действия этих патентов истекает в 2022 году, но срок действия некоторых из них истекает только в 2035 году. [11]
Коммерческие конкуренты препарата включают Naurex апимостинел (AV-101 ) (NRX-1074) и 4-хлоркинуренин от VistaGen Therapeutics. [12]
Предварительные исследования
[ редактировать ]Исследования по использованию кетамина для лечения БДР уже показали, что препарат может эффективно снижать симптомы депрессии. [13] К сожалению, кетамин обладает мощным диссоциативным эффектом, оставляя пациентов после приема в состоянии транса и допуская рекреационное злоупотребление. провела экспериментальное исследование В 2008 году компания Pfizer с использованием антагониста NR2B траксопродил , которое доказало, что препараты, подобные кетамину, можно использовать для лечения симптомов депрессии, не вызывая диссоциативного эффекта, наблюдаемого у этого препарата. [14] Траксопродил в конечном итоге был исключен из разработки из-за проблем с биодоступностью и возможности удлинения интервала QT .
Первое доклиническое исследование рисленемдаза было проведено в 2015 году и было направлено в первую очередь на оценку безопасности молекулы и фармакокинетического профиля на крысах и небольшой группе мужчин. Исследование показало, что рисленемдаз обладает высокой биодоступностью при пероральном приеме, быстро действует и безопасен по сравнению с другими аналогичными молекулами, вызывающими нейродегенеративные проблемы у крыс. [7] Клиническое исследование с участием 135 субъектов показало, что рисленемдаз не оказывает никакого влияния на ЭКГ у людей, как это наблюдается в случае траксопродила. [15]
Клинические испытания
[ редактировать ]Фаза II
[ редактировать ]Рисленемдаз инициировал свое первое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование фазы II ( NCT01941043 ) в ноябре 2013 года. Это исследование финансировалось за счет транша финансирования серии B в размере 32 миллионов долларов США, возглавляемого такими компаниями венчурного капитала, как New Enterprise Associates (NEA), Apple Tree Partners (ATP). ) и MPM Capital. [16] В исследовании приняли участие 135 пациентов с диагнозом БДР, резистентных к лечению СИОЗС/СИОЗСН. Исследование длилось 28 дней, и пациенты получали дозу рисленемдаза в дозе 8 мг/день, чтобы увидеть изменения в шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS) пациента к 7-му дню, но никаких существенных изменений отмечено не было. [15] [6]
Однако в марте 2015 года Cerecor объявила, что доза 8 мг в исследовании не соответствует основной цели исследования, хотя исследование показало безопасность и переносимость рисленемдаза. Компания также объявила, что в отдельном исследовании более высокие суточные дозы препарата позволяют безопасно лечить пациентов, что указывает на то, что более высокие дозы препарата могут быть использованы в будущих клинических испытаниях. [6]
Компания Cerecor провела второе двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование II фазы ( NCT02459236 ), в котором изучалось влияние рисленемдаза в дозах 12 мг/день и 20 мг/день на пациентов с БДР. В исследование были внесены многочисленные изменения, чтобы добиться большей вероятности успеха и получения новых основных данных этого исследования в ноябре 2016 года. [6] Однако в ноябре 2016 года в исследовании сообщалось, что препарат не продемонстрировал эффективности . [5]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Ибрагим Л., Диас Гранадос Н., Жолковский Л., Брутше Н., Лукенбо Д.А., Херринг В.Дж. и др. (август 2012 г.). «Рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное пилотное исследование перорального селективного антагониста NR2B MK-0657 у пациентов с резистентным к лечению большим депрессивным расстройством» . Журнал клинической психофармакологии . 32 (4): 551–557. дои : 10.1097/JCP.0b013e31825d70d6 . ПМЦ 3438886 . ПМИД 22722512 .
- ^ «Cerecor объявляет о начале исследования фазы 2 CERC-301, кандидата в пероральные антидепрессанты быстрого действия» . Yahoo! Финансы . 2013. Архивировано из оригинала 14 июля 2014 года.
- ^ «Cerecor получает ускоренный статус CERC-301 для лечения большого депрессивного расстройства» . Yahoo! Финансы . 2013. Архивировано из оригинала 14 июля 2014 года.
- ^ Номер клинического исследования NCT01941043 для «Рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, последовательного параллельного исследования CERC-301 в дополнительном лечении субъектов с тяжелой депрессией и недавними активными суицидальными мыслями, несмотря на лечение антидепрессантами» на ClinicalTrials.gov
- ^ Перейти обратно: а б «Cerecor (CERC) объявляет о пропущенной основной конечной точке фазы 2 CERC-301 при БДР» . streetinsider.com.
- ^ Перейти обратно: а б с д Баутц Д. (23 августа 2016 г.). «CERC: Результаты второго этапа клинических испытаний CERC-501 будут опубликованы в 4 квартале 2016 г.…» . Проверено 20 ноября 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Гарнер Р., Гопалакришнан С., МакКоли Дж.А., Беднар Р.А., Галл С.Л., Моссер С.Д. и др. (декабрь 2015 г.). «Доклиническая фармакология и фармакокинетика CERC-301, селективного антагониста рецептора N-метил-D-аспартата к GluN2B» . Фармакологические исследования и перспективы . 3 (6): e00198. дои : 10.1002/prp2.198 . ПМЦ 4777252 . ПМИД 27022470 .
- ^ «Cerecor приобретает права на антагонист рецептора NR2B у компании Merck» . Cerecor Inc (пресс-релиз). прньюсвайр . Проверено 20 ноября 2016 г.
- ^ «Cerecor привлекла $26 млн в ходе IPO» . BioCentury.com . 16 октября 2015 г. Проверено 20 ноября 2016 г.
- ^ «Cerecor заключает соглашение о покупке обыкновенных акций на сумму 15 миллионов долларов США с Aspire Capital Fund, LLC» . Деловой провод . 12 сентября 2016 г. Проверено 20 ноября 2016 г.
- ^ «CERECOR INC (CERC:NASDAQ CM): Описание компании» . www.investing.businessweek.wallst.com . Блумберг. Архивировано из оригинала 21 ноября 2016 года . Проверено 20 ноября 2016 г.
- ^ «Форма 8-К: Atrinsic, Inc» . www.sec.gov . Проверено 20 ноября 2016 г.
- ^ Мачадо-Виейра Р., Сальвадор Г., Диасгранадос Н., Сарате, Калифорния (август 2009 г.). «Кетамин и антидепрессанты нового поколения с быстрым началом действия» . Фармакология и терапия . 123 (2): 143–150. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.02.010 . ПМК 2726824 . ПМИД 19397926 .
- ^ Прескорн С.Х., Бейкер Б., Коллури С., Меннити Ф.С., Крамс М., Ланден Дж.В. (декабрь 2008 г.). «Инновационная разработка для подтверждения концепции антидепрессивного действия селективного антагониста N-метил-D-аспартата субъединицы NR2B, CP-101,606, у пациентов с резистентным к лечению большим депрессивным расстройством». Журнал клинической психофармакологии . 28 (6): 631–637. doi : 10.1097/JCP.0b013e31818a6cea . ПМИД 19011431 . S2CID 29461252 .
- ^ Перейти обратно: а б Патерсон Б., Фрейзер Х., Ван С., Маркус Р. (ноябрь 2015 г.). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое последовательное параллельное исследование CERC-301 при дополнительном лечении пациентов с тяжелой депрессией и недавними активными суицидальными мыслями, несмотря на лечение антидепрессантами . Ежегодная конференция Национальной сети центров депрессии 2015 г. Анн-Арбор, Мичиган, США.
- ^ Гибни М. (21 июля 2014 г.). «Cerecor Inc. завершает выделение первоначального транша финансирования серии B в размере 32 миллионов долларов США» . Жестокая биотехнология . Проверено 20 ноября 2016 г.