Виллардин

Виллардин
	; Цветы Mariosousa Willardiana
Имена
	Название ИЮПАК 3-(2,4-Диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H ) -ил) -L -аланин
	Систематическое название ИЮПАК (2 S )-2-амино-3-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2 H )-ил)пропановая кислота
	Другие имена 3-(Урацил-1-ил) -L -аланин ; 3-(1-Урацил) -L -аланин ;
Идентификаторы
Номер CAS	19772-76-0 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Справочник Байльштейна	20710
ЧЭБИ	ЧЕБИ:15851 ;
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ122005 ;
ХимическийПаук	389063 ;
Лекарственный Банк	ДБ04129 ;
КЕГГ	C03584 ;
МеШ	Виллардин
ПабХим CID	440053 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID201017167 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 7 Н 9 Н 3 О 4
Молярная масса	199.166 g·mol −1
войти P	−4.4
Кислотность ( pKa )	2.97
Основность (p K b )	9.76
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). Ссылки на инфобоксы

Виллардиин (правильно пишется с двумя последовательными буквами i) или ( S )-1-(2-амино-2-карбоксиэтил)пиримидин-2,4-дион представляет собой химическое соединение , которое в природе встречается в семенах Mariosousa willardiana и Acacia sensu lato . ^[1] этих В проростках растений содержатся ферменты, способные к сложным химическим заменам , в результате которых образуются свободные аминокислоты ( см.: #Синтез ). Виллардиин часто изучают на предмет его функции на растениях более высокого уровня. Кроме того, многие производные виллардиина исследуются на предмет их потенциала в фармацевтических разработках. ^[1] Виллардиин был впервые обнаружен в 1959 году Р. Гмелиным, когда он выделил несколько свободных небелковых аминокислот из Acacia willardiana (другое название Mariosousa willardiana ), когда он изучал, как эти семейства растений синтезируют урацилиланины. ^[2] Родственное соединение, изовиллардиин, было одновременно выделено другой группой, и было обнаружено, что эти два соединения имеют разные структурные и функциональные свойства. ^[3] Последующие исследования виллардиина были сосредоточены на функциональном значении различных замен в азотистой группе и разработке аналогов виллардиина с другими фармакокинетическими свойствами. В целом, Виллардиин является одним из первых изученных соединений, небольшие изменения в молекулярной структуре которых приводят к образованию соединений со значительно отличающимися фармакокинетическими свойствами. ^[4]

Виллардиин является частичным агонистом ионотропных рецепторов глутамата . Эти рецепторы находятся в возбуждающих синапсах и связывают глутамат (основной возбуждающий нейромедиатор ) и структурно сходные лиганды , такие как виллардиин. Активация рецептора приводит к притоку положительных ионов в нейрон , что приводит к деполяризации нейрона ( см.: #Структура и активность ). Виллардиин специфически агонизирует не- NMDA-глутаматные рецепторы : АМРА- и каинатные рецепторы. ^[3]

Были разработаны аналоги виллардиина, которые имеют различное сродство связывания с АМРА- и каинатными рецепторами. Эти аналоги были использованы для изучения структуры этих рецепторов, а также функционального значения активации рецепторов в различных областях мозга. ^[4] Хотя виллардиин и его аналоги не изучались в качестве терапевтических средств, существует множество неврологических расстройств , характеризующихся изменениями в передаче сигналов глутамата , а лиганды АМРА и каинатных рецепторов часто изучаются в качестве потенциальных терапевтических средств. ^[5]

Химия

Структура и деятельность

Структура

Виллардиин был выделен из акации Willardiana и охарактеризован как 3-(1-урацил) -L -аланин на основании элементного состава и стабильности в сильной кислоте, которые были использованы для определения органической структуры виллардиина ( рис. 1) . ^[2]

Экспериментально полученные свойства виллардиина аналогичны свойствам L -альбиззиина, выделенного из того же семени. ^[2] Последующие синтетические работы доказали структуру и свойства виллардиина ( см.: #Синтез ).

Все соединения семейства виллардиина ( см.: #Аналоги ) имеют урацил или замещенный урацил в качестве боковой цепи первичной аминокислоты . Виллардиин в природе существует в виде двух изомеров :

( S )-Виллардин
( R )-Виллардин

Только ( S )-изомер обладает сродством к связыванию АМРА и каинатных рецепторов. Изомер-специфическое сродство связывания является результатом стерических эффектов между ( R )-виллардином и сайтом связывания на рецепторе. ^[6]

Активность

АМРА-рецепторы представляют собой тетрамерные трансмембранные белки с отдельными аминоконцевыми , лиганд-связывающими и трансмембранными доменами ( рис. 2) . ^[7] Они экспрессируются на постсинаптических мембранах нейронов и широко экспрессируются по всему мозгу . Виллардиин связывается с глутаматными рецепторами в сайте связывания глутамата во внеклеточном лигандсвязывающем домене ( рис. 2). Связывание вызывает конформационные изменения , которые открывают рецептор и позволяют положительно заряженным ионам Na ⁺ и/или Са ²⁺ для входа в ячейку** ( рис. 3) . Это деполяризует и активирует нейрон, что приводит к срабатыванию потенциала действия . Ион также может инициировать сигнальный каскад для активации различных типов белков, влияющих на клетку, таких как киназы или факторы транскрипции . ^[8]

**Прохождение кальция через рецептор AMPA («проницаемость для кальция») основано на присутствии отредактированной субъединицы GluA2 ( см.: Редактирование РНК Glur2 ). Область ионных пор мРНК GluA2 редактируется во время трансляции , что делает ее непроницаемой для кальция более чем в 99% АМРА-рецепторов. ^[9]

Как и АМРА-рецепторы, каинатные рецепторы представляют собой тетрамерные , трансмембранные , ионотропные глутаматные рецепторы на глутаматергических нейронах. Они имеют пять субъединиц , разделенных на два основных семейства: GluK _1,2 и GluK _5,6,7 . Эндогенный или лиганд, каиновая кислота глутамат, связывается с сайтом связывания лиганда. Однако, в отличие от АМРА-рецепторов, внешние ионы также связываются с каинатными рецепторами в ион-связывающем кармане внеклеточного домена . Когда и лиганд, и ион связываются, рецептор претерпевает конформационные изменения, и ионный канал открывается. ^[10] Это обеспечивает поток положительных ионов, таких как натрий или кальций. Приток положительно заряженных ионов деполяризует или возбуждает нейрон ( рис. 4) . ^[3] Как и АМРА-рецепторы, проницаемость для кальция зависит от редактирования мРНК субъединицы рецептора . Время нарастания и спада постсинаптических потенциалов у каинатных рецепторов намного медленнее, чем у АМРА-рецепторов. ^[10]

Каинатные рецепторы гораздо менее повсеместно экспрессируются в головном мозге и играют менее значительную роль в пластичности, чем АМФ-рецепторы. В целом функция каинатных рецепторов изучена гораздо менее, чем АМРА-рецепторов. Интересно, что каинатные рецепторы экспрессируются как на пресинаптической, так и на постсинаптической мембране . Считается, что пресинаптическая экспрессия определяет количество нейромедиатора, высвобождаемого из клетки ( рис. 4). Также известно, что каиновая кислота может вызывать судороги . ^[11]

Как на каинатные, так и на АМРА-рецепторы также влияют различные экзогенные лиганды, включая виллардиин. Только (S)-изомер виллардиина является мощным агонистом глутаматных рецепторов, отличных от NMDA. ^[4] Точное связывание было охарактеризовано на клонированных АМРА- и каинатных рецепторах путем анализа количества смещенного радиоактивно меченного агониста (АМРА и каината соответственно), что отражает аффинность связывания виллардиина с рецептором. ^[12] (S)-виллардиин вытесняет значительно меньше АМРА/каината, чем его аналоги , такие как 5-фторвиллардиин или 5-йодвиллардиин . Виллардиин обладает самым сильным сродством к связыванию субъединицы AMPA GluR4 и субъединицы каинатного рецептора GluK5. ^[6]

Замещение глутамата виллардиеном происходит преимущественно экзотермически с благоприятной энтальпией связывания -5±1 кКал/моль. ^[12]

Структура и активность виллардиина определены путем выяснения естественного синтеза виллардиина и создания синтетического механизма синтеза, который может быть использован для создания виллардиина и его аналогов для изучения in vitro и in vivo .

Синтез

Охарактеризован естественный синтез виллардиина и изовиллардиина из проростков ( рис. 5) . Синтез заключается в свободного урацилового кольца у азота замене на аланильную боковую цепь , полученную из O -ацетил -L -серина. ^[2]

Синтез виллардиина также был воспроизведен in vitro , в котором виллардиин синтезируется из линейной мочевины , которую получают из раствора ацилизоцината в бензоле с аминоацетальдегидом. Линейная мочевина циклизуется в урацил при обработке водной щелочью. ^[2] Гидролиз урацила соляной кислотой дает урацил-1-илацетальдегид. Гидролиз урацил-1-илацетальдегида цианидом калия , аммиаком и хлоридом аммония дает окончательную структуру виллардиина. Этот окончательный синтез виллардиина из урацил-1-лиацетальдегида проводят в условиях синтеза аминокислот Стрекера ( фиг. 5) . ^[2]

Более низкая аффинность связывания виллардиина с АМРА- и каинатными рецепторами может быть связана с незамещенным углеродом в положении 5 6-членного кольца . Замены крупных электроноакцепторных групп в этом положении увеличивают сродство к каинатным рецепторам, но снижают аффинность связывания с АМРА-рецепторами. ^[6] Пример синтеза одного аналога, 5-бромвиллардиина, показан на фигуре 6 .

Производные виллардиина также были разработаны в качестве антагонистов каинатных рецепторов . Они были синтезированы путем добавления заместителей к N ³ положение 6-членного кольца на природном продукте виллардина ( рис. 7) .

Аналоги

Агонисты

Наиболее распространенные аналоги виллардиина также являются агонистами АМРА и каинатных рецепторов. Каждый аналог отличается замещением в 5-м положении шестичленного кольца , и наиболее часто изучаемые аналоги содержат в этом положении галоген , который добавляется в результате реакции присоединения галогена ( рис. 6) . Добавление галогена влияет на сродство связывания и стабильность аналогов. Аналоги более стабильны, чем незамещенный виллардиин, и обладают лучшим сродством к связыванию с АМРА-рецепторами, хотя химия, лежащая в основе изменения механизмов связывания, остается неизвестной. ^[6]

5-фторвиллардиин
6-азавиллардиин
5-йодвиллардиин
5-бромвиллардиин

Антагонисты

Производные виллардиина были разработаны как синтетические каинатные и антагонисты рецепторов AMPA ( см. в разделе #Синтез ). подробности о разработке антагонистов ^[13]

UBP282 ( R = 4-СООН, (S))
UBP296 ( R = 2-СООН, (R/S))
UBP302 ( R = 4-СООН, (S)) ^[13]

Все эти антагонисты глутаматных рецепторов имеют общую карбоксилбензильную замену в шестичленном кольце ( рис. 7) . Было показано, что UBP296 и UBP302 имеют 100-кратное увеличение связывания каинатных рецепторов по сравнению с рецепторами AMPA, но UBP282 обладает конкурентным сродством к GluA2-содержащим AMPA-рецепторам и GluK1-содержащим каинатным рецепторам. ^[13] Эти антагонисты обладают терапевтическим потенциалом при различных неврологических расстройствах, характеризующихся аберрантной активацией АМРА или каинатных рецепторов ( см.: #Значение болезни ). ^[5]^[13] Фармакокинетика . соединений должна быть выяснена, прежде чем их можно будет изучить в качестве потенциальных терапевтических средств

Фармакокинетика

Крайне важно понимать фармакокинетику любого соединения, которое потенциально может быть разработано в качестве терапевтического средства. Эти свойства описывают ADME свойства соединения , которые будут определять путь введения , дозу и потенциальные побочные эффекты лекарства. Фармакокинетические свойства виллардиина были изучены с использованием записей целых клеток эмбриональных нейронов мыши. Виллардиин десенсибилизирует АМРА-рецепторы с EC ₅₀ 44,8 мкМ, что делает его в 4 раза менее эффективным, чем AMPA (EC50 = 11 мкМ), и в 30 раз менее эффективным, чем его аналог 5-фторвиллардиин (EC50 = 1,5 мкМ). ^[4]

Многие фармакокинетические свойства виллардиина остаются неизвестными из-за отсутствия исследований in vivo или клинических исследований. Специфические свойства ADME были предсказаны с помощью admetSAR , бесплатного инструмента, который прогнозирует свойства поглощения, распределения, метаболизма и выведения ( таблица 1) . ^[14]

pKa виллардиина составляет примерно 10, что означает , что виллардиин не заряжен или протонирован при физиологическом pH . ^[12]

Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические свойства виллардиина ^[14]
СВОЙСТВО	ЦЕНИТЬ	ИСТОЧНИК
Растворимость в воде	13,2 мг/мл	АЛОГПС
logP	-0.7	АЛОГПС
logP	-1.3	ХимАксон
журналы	-1.2	АЛОГПС
pKa (самая сильная кислота)	9.76	ХимАксон
pKa (Сильнейший базовый)	2.97	ХимАксон
Физиологический заряд	0	ХимАксон
Количество акцепторов водорода	4	ХимАксон
Количество доноров водорода	2	ХимАксон
Площадь полярной поверхности	101,73 Å2	ХимАксон
Вращающееся количество облигаций	4	ХимАксон
Преломление	46.01 m3·mol-1	ХимАксон
поляризуемость	17,89 Å3	ХимАксон
Количество колец	1	ХимАксон
Биодоступность	1	ХимАксон
Правило пяти	Да	ХимАксон
Фильтр Гхоша	Нет	ХимАксон
Veber's Rule	Нет	ХимАксон
Правило, подобное MDDR	Нет	ХимАксон

Приложения в исследованиях

Виллардиин и его аналоги связываются с АМРА- и каинатными рецепторами. ^[6] Эти глутаматные рецепторы являются основными медиаторами возбуждения в центральной нервной системе и обычно изучаются в гиппокампа или коры головного мозга нейронах . Из-за различной аффинности связывания с каждым рецептором члены семейства виллардиинов использовались для определения структурных/функциональных последствий активации АМРА/каинатных рецепторов различными агонистами или антагонистами. Кроме того, на мотонейронах спинного мозга крыс было продемонстрировано, что разные аналоги виллардиина влияют на разные глутаматные рецепторы, не относящиеся к NMDA. Это открытие способствовало открытию каинатных и AMPA-рецепторов как двух структурно и функционально разных рецепторов. ^[15]

Структурные анализы

Кристаллографические исследования рецепторов AMPA в связанном с виллардиином состоянии показали, как меняется конформация рецептора во время связывания, что приводит к активации канала и отсоединению частичного агониста. Эти исследования показали, что эффективность агониста напрямую коррелирует со степенью закрытия домена. Эти кристаллографические исследования были проведены с различными галогензамещенными аналогами виллардиина в 5 положениях, чтобы показать, что стерические препятствия влияют на степень закрытия домена. ^[4]^[16]

Виллардиин и его аналоги использовались для изучения влияния частичного агонизма на структуру и функцию АМРА-рецепторов. ^[4]^[16] Одноканальная регистрация связывания виллардиина с АМРА-рецепторами показала долю времени, которую ионный канал проводит в открытом состоянии. Эти эксперименты дали важное представление о структуре рецепторов AMPA при связывании частичного агониста по сравнению с полным агонистом или антагонистом . ^[16]

Кроме того, производные виллардиина с дополнительной карбоксильной группой ( рис. 6) являются мощными антагонистами АМРА и/или каинатных рецепторов. Небольшие различия в положении замены существенно меняют аффинность связывания с рецепторами. ^[13] Синтетические антагонисты также обладают разным сродством к каждой субъединице каинатных и АМРА-рецепторов. Таким образом, синтетические антагонисты UBP могут быть использованы для изучения структурных элементов каждого сайта связывания, важных для активации или ингибирования рецептора на основе субъединицы. ^[15]

Функциональные анализы

Виллардиин и его аналоги могут быть использованы для изучения влияния активации или ингибирования АМРА и каинатных рецепторов на активность нейронов и поведение животных . АМРА-рецепторы активируют нейроны за счет притока натрия и иногда кальция после связывания лиганда с лиганд-связывающим доменом ( рисунок 3). ^[8]. Каинатные рецепторы также передают положительные ионы, но результирующее изменение постсинаптического потенциала менее выражено, чем у АМРА-рецептора. В качестве частичного агониста виллардиин может быть использован в электрофизиологических исследованиях нейронов для определения специфических изменений активности нейронов (представленных электрическими сигналами) при связывании частичного агониста. ^[10]

Другой способ отслеживать активность рецепторов – визуализация кальция . Как каинатные, так и AMPA-рецепторы имеют разную проницаемость для кальция в зависимости от четырех субъединиц тетрамера. Например, рецепторы AMPA проницаемы для кальция только в том случае, если в рецепторе отсутствует GluA2 или он содержит неотредактированный GluA2. ^[9] Визуализация кальция в присутствии виллардиина и родственных аналогов может помочь определить, какие подтипы рецепторов активируются каждым агонистом или ингибируются каждым антагонистом. Это может способствовать пониманию специфической роли проницаемых для кальция не-NMDA-глутаматных рецепторов. ^[9]^[17]

Синтетические антагонисты можно использовать для лучшего понимания нейрональных функций каинатных рецепторов. Функции каинатных рецепторов изучены недостаточно из-за отсутствия специфических антагонистов рецепторов. Было установлено, что два антагониста UBP обладают высокой специфической аффинностью связывания с каинатными рецепторами. ^[13] Эти антагонисты могут быть использованы для изучения вклада каинатных рецепторов в нейронов активность и поведение .

Анализы локализации

Радиомеченый виллардиин использовался для изучения распределения АМРА- и каинатных рецепторов в мозге на основании его функции как АМРА-рецептора, так и агониста каинатных рецепторов. ^[4]

Анализы моделей поведения/болезни

Комбинация функциональных, структурных и локализационных анализов виллардиина и его аналогов может быть использована для исследования различных неврологических заболеваний, которые характеризуются нарушением регуляции передачи сигналов глутамата, таких как болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера или боковой амиотрофический склероз (АЛС) ( см. : #Актуальность болезни ). ^[11]^[18]

Многие неврологические заболевания изучались с использованием мышиных моделей заболеваний человека . ^[18] Это линии мышей, имеющие патологический генотип соответствующего заболевания. В результате мышей можно использовать для изучения фенотипов, вызванных заболеванием. Мышам можно сделать инъекцию или пероральную суспензию виллардиина или его аналога. Затем поведенческие анализы определят, помогает ли соединение облегчить симптомы соответствующего заболевания. Различные дозы и составы соединения помогут определить потенциальное терапевтическое применение и любые дозозависимые эффекты . Хотя виллардиин не использовался специально для изучения поведения, рецепторы AMPA часто активируются в поведенческих исследованиях, чтобы наблюдать влияние активации на развитие, обучение, память и неврологические заболевания ( см.: «Потенциальные терапевтические применения»). ^[7].

Вышеупомянутое исследование также может помочь понять потенциальное применение виллардиина и его более мощных аналогов и производных антагонистов при лечении неврологических заболеваний.

Актуальность заболевания

Виллардиин и его аналоги специфически связываются с АМРА- и каинатными рецепторами, которые участвуют в различных неврологических расстройствах. В следующем разделе описываются несколько неврологических заболеваний, характеризующихся нарушением регуляции активации АМРА или каинатных рецепторов. Этот список не является исчерпывающим, и исследования в этих областях постоянно развиваются.

АМРА-рецепторы при заболеваниях

Нейродегенеративные расстройства

АМРА-рецепторы играют обширную физиологическую роль в синаптической пластичности , которая является основой многих аспектов нервного развития , обучения и памяти . ^[8] Многие нейродегенеративные расстройства характеризуются снижением когнитивных функций , которое опосредовано изменениями пластичности, опосредованной АМРА. Это может быть связано с изменениями в экспрессии рецепторов AMPA, их торговле или активности в таких регионах, как гиппокамп или полосатое тело . Было показано, что комбинации этих трех процессов нарушаются на животных моделях болезни Альцгеймера , болезни Хантингтона и болезни Паркинсона . ^[19]

Животные модели болезни Паркинсона показали повышенный уровень АМРА-рецепторов в пораженных регионах. Хотя антагонизм AMPA изучался как потенциальное лечение, нецелевые эффекты ингибирования рецепторов AMPA слишком серьезны, чтобы оправдать пользу в отношении симптомов болезни Паркинсона. ^[19]

Дефицит рецепторов AMPA изучался на животных моделях и посмертных тканях человека с болезнью Хантингтона. Экспрессия мутантного гентингтина нарушает AMPA-опосредованную синаптическую передачу, нарушая транспорт субъединиц через микротрубочки . Модуляция АМРА-рецепторов на животных моделях болезни Хантингтона уменьшила дегенерацию полосатого тела и уменьшила дефицит памяти. ^[19]

Расстройства аутистического спектра

Роль АМРА-рецепторов в синаптической пластичности важна не только для когнитивных способностей, но и для развития нейронов . ^[8] Экспрессия рецепторов AMPA, а также рецепторов NMDA следует определенной последовательности во время развития, чтобы дифференциально развивать или заглушать синаптические связи . ^[20] Неправильная экспрессия или функция АМРА-рецепторов во время развития может привести к аберрантным или неполным синаптическим связям, что может негативно повлиять на когнитивное развитие и привести к умственным нарушениям. ^[7]

Имеются сообщения о генетических изменениях у людей с расстройствами аутистического спектра , которые приводят к гемизиготности субъединицы GluA2, которая имеет решающее значение для обеспечения кальциевой проницаемости рецептора AMPA. Существуют также генетические изменения в экспрессии белков постсинаптической плотности , которые имеют решающее значение для закрепления рецептора на мембране. Человеческие GRIP1 , SHANK3 (а также другие члены семейства SHANK) и убиквитинлигаза E3 выявили мутации при расстройствах аутистического спектра, которые нарушают регуляцию синаптической экспрессии AMPA. ^[20]

Роль АМРА-рецепторов (и, возможно, каинатных) рецепторов при расстройствах аутистического спектра также подтверждается терапевтической эффективностью топирамата , антагониста АМРА/каинатных рецепторов, у детей с аутизмом , первазивным расстройством развития и обсессивно-компульсивным расстройством . В многочисленных ретроспективных когортных исследованиях было обнаружено, что у подростков с этими заболеваниями наблюдались значительные положительные изменения в социальном поведении, гиперактивности и внимании с незначительными побочными эффектами. ^[20]

Большое депрессивное расстройство

Подобно расстройствам аутистического спектра, большое депрессивное расстройство имеет множество симптомов и этиологий , которые затрудняют поиск общей молекулярной причины. Существует множество гипотез о биологической основе депрессии, включая гипотезу глутамата. Эта гипотеза была подтверждена данными о том, что антагонисты NMDA оказывают антидепрессивное действие на грызунов. ^[21] используется множество антагонистов NMDA В настоящее время в клинических исследованиях , которые оказывают безопасный и быстрый антидепрессивный эффект. Ярким примером является новое использование кетамина в качестве антидепрессанта быстрого действия. Предполагается, что кетамин оказывает свое действие, блокируя активацию рецепторов NMDA , тем самым заставляя активировать рецепторы AMPA для компенсации потери синаптического глутамата. Остается неясным, как активация AMPA приводит к результатам применения антидепрессантов, но исследования агонистов AMPA как потенциальных терапевтических мишеней при депрессии дали многообещающие доклинические результаты . ^[22]^[21]

Основным симптомом большого депрессивного расстройства является нарушение регуляции сна, которое, как недавно было обнаружено, частично опосредовано АМРА-рецепторами. ^[17] Рецепторы AMPA избирательно проницаемы для кальция в зависимости от присутствия и аминокислотного состава GluA2 ( см . « Активность »). ^[9] Перемещение проницаемых для кальция рецепторов AMPA (CP-AMPAR) модулируется во время цикла сон/бодрствование, хотя механизм до сих пор не ясен. ^[17]

Каинатные рецепторы при заболеваниях

Расстройства настроения

Роль каинатных рецепторов в расстройствах настроения недостаточно изучена, а исследования часто противоречивы. Посмертные исследования обнаружили снижение мРНК GluK1 в префронтальной коре и гиппокампе пациентов с шизофренией . Однако это не было подтверждено другими исследованиями. С другой стороны, некоторые исследования обнаружили снижение мРНК GluK2, но не GluK1, в префронтальной коре пациентов с шизофренией. ^[5]

Полногеномные ассоциативные исследования тысяч случаев шизофрении выявили однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в гене grik4 , который изменяет экспрессию гена. Этот SNP более распространен у пациентов с биполярным расстройством , которые реагируют на определенные формы лекарств (а именно, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ), по сравнению с другими формами лекарств. Этот результат предполагает роль дифференциально экспрессируемого GluK4 в биполярном расстройстве и реакции на лекарства, но исследования конкретного механизма все еще продолжаются. GriK2 У мышей с нокаутом наблюдалась повышенная гиперактивность, что указывает на биполярную манию . Однако нет никаких доказательств того, что GluK2 является частью патофизиологии или просто связан с симптомами. ^[11]

Нейропатическая боль

Каинатные рецепторы экспрессируются в ганглиях дорсальных корешков и дорсальных рогах спинного мозга, которые являются важными промежуточными областями для передачи сенсорной стимуляции и боли . ^[10] Молекулярная и электрофизиологическая характеристика этих рецепторов показывает, что они представляют собой гетеромерные рецепторы, состоящие из субъединиц GluK1 и GluK5. Активация первичных афферентов приводит к активации опосредованных каинатными рецепторами возбуждающих постсинаптических потенциалов на нейронах дорсального рога, что позволяет предположить, что каинатные рецепторы опосредуют болевой ответ. ^[11]

Эпилепсия

Эпилепсия характеризуется дисбалансом в соотношении возбуждения и торможения нейронов. Хорошо известно, что инъекция каиновой кислоты может вызывать судороги, включая височную эпилепсию, через несколько месяцев после инъекции. Считается, что усиление активации каинатных рецепторов приводит к образованию аберрантных синапсов в гиппокампе и других областях, которые, как считается, имеют низкий эпилептогенный порог. Эти аберрантные синапсы содержат каинатные рецепторы и усиливают возбуждение области мозга, что может вызвать эксайтотоксичность и судороги . ^[10]

В соответствии с этими результатами, у трансгенных мышей с нокаутом GluK1 наблюдалось уменьшение судорог после лечения каиновой кислотой. Антагонисты GluK1 оказались полезными для предотвращения судорог в гиппокампе мышей ( см. «Потенциальные терапевтические применения »). Напротив, некоторые исследования дали многообещающие результаты по изучению агонистов GluK1 для лечения эпилепсии. Предполагается, что эти агонисты уменьшают чрезмерное торможение интернейронов гиппокампа , которое, как считается, характерно для эпилепсии. ^[11]

Разнообразие связей между каинатными рецепторами и эпилепсией демонстрирует сложность изучения каинатных рецепторов, основанную на множестве предполагаемых функций рецепторов. Однако эти разнообразные, а иногда и противоречивые механизмы действия демонстрируют многочисленные возможности терапии каинатных рецепторов, которые могут специфически воздействовать на одну область мозга.

Потенциальное терапевтическое применение

Агонисты Виллардиина

Значимость не-NMDA-глутаматных рецепторов к заболеванию предполагает потенциал использования виллардиина в качестве терапевтического средства. Однако, поскольку виллардиин как частичный агонист имеет низкую аффинность связывания, его обычно не изучают в качестве потенциального терапевтического средства при заболеваниях, характеризующихся нарушением регуляции экспрессии или активации рецепторов. ^[14] Многие из его аналогов, например 5-фторвиллардиин , обладают повышенной аффинностью связывания и специфичностью как к АМРА, так и к каинатному рецептору. ^[12] Эти свойства более желательны для разработки лекарств потребуется более низкая доза : для достижения терапевтического эффекта , а высокая специфичность приводит к меньшему количеству нецелевых или побочных эффектов .

Агонисты AMPA и, возможно, аналоги виллардиина чаще всего изучаются в качестве лечения большого депрессивного расстройства ( см.: Актуальность заболевания ). Кетамин имеет новое показание в качестве антидепрессанта благодаря своей функции антагониста NMDA . Ингибирование рецепторов NMDA приводит к увеличению активности рецепторов AMPA, что, вероятно, компенсирует снижение передачи сигналов глутамата . Прямые агонисты AMPA в настоящее время разрабатываются как антидепрессанты, и доклинические исследования показывают, что эти агонисты безопасны и эффективны in vitro и на животных моделях. ^[21]^[22]

Антагонисты, производные Willardiine

Синтетические каинатные антагонисты, производные виллардиина, продемонстрировали специфичность в отношении каинатного рецептора. Есть доказательства того, что эти антагонисты можно использовать для лечения неврологических расстройств , характеризующихся характерной гиперактивацией каинатных рецепторов. Антагонисты каината, производные виллардиина, показали эффективность в лечении боли , эпилепсии , тревоги , ишемии и аксональной дегенерации . ^[5]

Например, антагонист субъединицы GluK1 каинатного рецептора может помочь предотвратить эпилептические припадки ( см.: Актуальность заболевания ). Антагонисты GluK1 предотвратили развитие эпилептической активности в гиппокампе на пилокарпином . моделях эпилепсии, индуцированных ^[11] было показано, что антагонисты каинатных рецепторов оказывают обезболивающее Кроме того, на животных моделях боли действие. Один антагонист продемонстрировал увеличение латентного периода убегания в тесте с горячей пластиной и уменьшил количество облизывания лап после воздействия болевых раздражителей. ^[11]

Однако многие каинатные антагонисты, производные виллардиина, также действуют как антагонисты АМРА-рецепторов. Ингибирование АМРА-рецепторов может иметь серьезные токсические эффекты, такие как дискинезия и изменения настроения, вызванные изменениями в дофаминергических путях . ^[19] Таким образом, ни виллардиин, ни его аналоги не могут использоваться в качестве терапевтического средства для любого вышеупомянутого неврологического расстройства до тех пор, пока токсичность и побочные эффекты соединения не будут четко охарактеризованы.

Токсичность

Исследовательские применения и возможности терапии многочисленны из-за разнообразной роли не-NMDA-рецепторов глутамата в заболеваниях. Однако из-за их повсеместного распространения в головном и спинном мозге активация этих рецепторов также может привести к токсическим побочным эффектам. По этой причине внеклеточные уровни агонистов АМРА (таких как эндогенный глутамат) строго контролируются в головном и спинном мозге. ^[18] Основными побочными эффектами чрезмерной активации АМРА-рецепторов являются судороги и гибель нейронов . ^[23]

. vivo ограничены Исследования нейротоксичности виллардиина in Благодаря низкой ЕС ₅₀ Виллардиин не вызывает нейротоксичности на терапевтическом уровне. Было показано, что аналоги с более высокой аффинностью связывания, такие как 5-фторвиллардиин, вызывают судороги и гибель клеток при введении в высоких дозах. ^[23]

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Визо, Альма; Фернандес де ла Прадилья, Роберто; Гарсиа, Ана; Флорес, Аида (август 2005 г.). «α,β-Диаминокислоты: биологическое значение и синтетические подходы» . Химические обзоры . 105 (8): 3167–3196. дои : 10.1021/cr0406561 . hdl : 10261/343620 . ISSN 0009-2665 . ПМИД 16092828 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Кьер, Андерс; Кнудсен, Аллан; Ларсен, П. Олесен (1961). «Исследование аминокислот. Часть IV. Строение и синтез растительной аминокислоты виллардиин [3-(1-урацил) -L -аланин]» . Acta Chemica Scandinavica . 15 : 1193–1195. doi : 10.3891/acta.chem.scand.15-1193 . ISSN 0904-213X .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Трайнелис, Стивен Ф.; Воллмут, Лонни П.; Макбейн, Крис Дж.; Меннити, Фрэнк С.; Вэнс, Кэти М.; Огден, Кевин К.; Хансен, Каспер Б.; Юань, Хунцзе; Майерс, Скотт Дж.; Дингледин, Рэй (сентябрь 2010 г.). Сибли, Дэвид (ред.). «Ионные каналы глутаматных рецепторов: структура, регуляция и функции» . Фармакологические обзоры . 62 (3): 405–496. дои : 10.1124/пр.109.002451 . ISSN 0031-6997 . ПМЦ 2964903 . ПМИД 20716669 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Банч, Леннарт; Крогсгаард-Ларсен, Повл (2009). «Подтип селективных агонистов рецепторов каиновой кислоты: открытие и подходы к рациональному дизайну» . Обзоры медицинских исследований . 29 (1): 3–28. дои : 10.1002/мед.20133 . ISSN 1098-1128 . ПМИД 18623169 . S2CID 11112717 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Матуте, Карлос (2011). «Терапевтический потенциал каинатных рецепторов» . Нейронауки и терапия ЦНС . 17 (6): 661–669. дои : 10.1111/j.1755-5949.2010.00204.x . ISSN 1755-5949 . ПМЦ 3430855 . ПМИД 21129167 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Джейн, Дэвид Э.; Фу, Кен; Камбодж, Радж; Деверилл, Мишель; Бликман, Дэвид; Мандельзис, Аллан (1 октября 1997 г.). «Синтез аналогов виллардиина и 6-азавиллардиина: фармакологическая характеристика клонированных гомомерных подтипов АМРА человека и каинатных рецепторов» . Журнал медицинской химии . 40 (22): 3645–3650. дои : 10.1021/jm9702387 . ISSN 0022-2623 . ПМИД 9357531 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Кессельс, Хельмут В.; Малинов, Роберто (февраль 2009 г.). «Пластичность и поведение синаптических АМРА-рецепторов» . Нейрон . 61 (3): 340–350. дои : 10.1016/j.neuron.2009.01.015 . ПМЦ 3917551 . ПМИД 19217372 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Хуганир, Ричард Л.; Николл, Роджер А. (октябрь 2013 г.). «AMPAR и синаптическая пластичность: последние 25 лет» . Нейрон . 80 (3): 704–717. дои : 10.1016/j.neuron.2013.10.025 . ПМЦ 4195488 . ПМИД 24183021 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Райт, Аманда; Виссел, Брайс (2012). «Основная роль редактирования РНК субъединицы GluR2 рецептора AMPA в нормальном и больном мозге» . Границы молекулярной нейронауки . 5 : 34. doi : 10.3389/fnmol.2012.00034 . ISSN 1662-5099 . ПМЦ 3324117 . ПМИД 22514516 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Хюттнер, Джеймс Э. (1 августа 2003 г.). «Каинатные рецепторы и синапсическая передача» . Прогресс нейробиологии . 70 (5): 387–407. дои : 10.1016/S0301-0082(03)00122-9 . ISSN 0301-0082 . ПМИД 14511698 . S2CID 5108956 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Лерма, Хуан; Маркес, Жоана М. (октябрь 2013 г.). «Каинатные рецепторы в здоровье и болезнях» . Нейрон . 80 (2): 292–311. дои : 10.1016/j.neuron.2013.09.045 . hdl : 10261/308872 . ПМИД 24139035 . S2CID 28406135 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Мартинес, Мэдлин; Ахмед, Ахмед Х.; Ло, Эдриенн П.; Освальд, Роберт Э. (17 июня 2014 г.). «Термодинамика и механизм взаимодействия частичных агонистов виллардиина с рецептором глутамата: значение для разработки лекарств» . Биохимия . 53 (23): 3790–3795. дои : 10.1021/bi500511m . ISSN 0006-2960 . ПМК 4215890 . ПМИД 24850223 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Ларсен, Энн М.; Банч, Леннарт (10 декабря 2010 г.). «Медицинская химия конкурентных антагонистов каинатных рецепторов» . ACS Химическая нейронаука . 2 (2): 60–74. дои : 10.1021/cn1001039 . ISSN 1948-7193 . ПМЦ 3369727 . ПМИД 22778857 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с «Виллардин» . go.drugbank.com . Проверено 23 ноября 2020 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Бристоль, Университет. «Фармакология каинатных рецепторов» . www.bristol.ac.uk . Проверено 30 ноября 2020 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Майер, Марк Л. (март 2006 г.). «Глутаматные рецепторы с атомным разрешением» . Природа . 440 (7083): 456–462. Бибкод : 2006Natur.440..456M . дои : 10.1038/nature04709 . ISSN 1476-4687 . ПМИД 16554805 . S2CID 4415354 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Шепард, Джейсон Д. (2012). «Память, пластичность и сон – роль кальций-проницаемых АМРА-рецепторов?» . Границы молекулярной нейронауки . 5 : 49. doi : 10.3389/fnmol.2012.00049 . ISSN 1662-5099 . ПМК 3324118 . ПМИД 22514518 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Сарате, Карлос А.; Манджи, Хусейни К. (1 мая 2008 г.). «Роль модуляции АМРА-рецепторов в лечении нервно-психических заболеваний» . Экспериментальная неврология . 211 (1): 7–10. doi : 10.1016/j.expneurol.2008.01.011 . ISSN 0014-4886 . ПМК 2441819 . ПМИД 18291371 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Ли, Кевин; Гудман, Люси; Фури, Шантель; Шенк, Сьюзен; Лейтч, Беула; Монтгомери, Джоанна М. (2016), «рецепторы AMPA как терапевтические мишени при неврологических расстройствах» , «Достижения в области химии белков и структурной биологии » , 103 , Elsevier: 203–261, doi : 10.1016/bs.apcsb.2015.10.004 , ISBN 978-0-12-804794-1 , PMID 26920691 , получено 10 декабря 2020 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Узунова, Геновева; Шепард, Эрик Холландер и Джейсон (31 декабря 2013 г.). «Роль ионотропных глутаматных рецепторов в нарушениях нервного развития у детей: расстройства аутистического спектра и синдром ломкой Х-хромосомы» . Современная нейрофармакология . 12 (1): 71–98. дои : 10.2174/1570159x113116660046 . ПМЦ 3915351 . ПМИД 24533017 . Проверено 11 декабря 2020 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Жасо, Бретань; Никиу, Марк; Ядарола, Николас; Лалли, Найл; Ричардс, Эрика; Пак, Минкён; Баллард, Элизабет; Ньюджент, Эллисон; Мачадо-Виейра, Родриго; Сарате, Карлос (14 декабря 2016 г.). «Терапевтическая модуляция рецепторов глутамата при большом депрессивном расстройстве» . Современная нейрофармакология . 15 (1): 57–70. дои : 10.2174/1570159X14666160321123221 . ПМЦ 5327449 . ПМИД 26997505 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Ян, Чун; Чжоу, Вэй; Ли, Сяоминь; Ян, Цзяньцзюнь; Шевчик, Бернадета; Палуча-Поневера, Агнешка; Полешак, Ева; Пильц, Анджей; Новак, Габриэль (май 2012 г.). «Блестящее будущее исследования агонистов АМРА-рецепторов для лечения депрессии» . Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 21 (5): 583–585. дои : 10.1517/13543784.2012.667399 . ISSN 1354-3784 . ПМИД 22375566 . S2CID 19842307 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Ханада, Такахиса (18 марта 2020 г.). «Ионотропные рецепторы глутамата при эпилепсии: обзор рецепторов AMPA и NMDA» . Биомолекулы . 10 (3): 464. doi : 10.3390/biom10030464 . ISSN 2218-273X . ПМЦ 7175173 . ПМИД 32197322 .

[:7-1] Перейти обратно: ^а ^б Визо, Альма; Фернандес де ла Прадилья, Роберто; Гарсиа, Ана; Флорес, Аида (август 2005 г.). «α,β-Диаминокислоты: биологическое значение и синтетические подходы» . Химические обзоры . 105 (8): 3167–3196. дои : 10.1021/cr0406561 . hdl : 10261/343620 . ISSN 0009-2665 . ПМИД 16092828 .

[:2-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Кьер, Андерс; Кнудсен, Аллан; Ларсен, П. Олесен (1961). «Исследование аминокислот. Часть IV. Строение и синтез растительной аминокислоты виллардиин [3-(1-урацил) -L -аланин]» . Acta Chemica Scandinavica . 15 : 1193–1195. doi : 10.3891/acta.chem.scand.15-1193 . ISSN 0904-213X .

[:4-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Трайнелис, Стивен Ф.; Воллмут, Лонни П.; Макбейн, Крис Дж.; Меннити, Фрэнк С.; Вэнс, Кэти М.; Огден, Кевин К.; Хансен, Каспер Б.; Юань, Хунцзе; Майерс, Скотт Дж.; Дингледин, Рэй (сентябрь 2010 г.). Сибли, Дэвид (ред.). «Ионные каналы глутаматных рецепторов: структура, регуляция и функции» . Фармакологические обзоры . 62 (3): 405–496. дои : 10.1124/пр.109.002451 . ISSN 0031-6997 . ПМЦ 2964903 . ПМИД 20716669 .

[:1-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Банч, Леннарт; Крогсгаард-Ларсен, Повл (2009). «Подтип селективных агонистов рецепторов каиновой кислоты: открытие и подходы к рациональному дизайну» . Обзоры медицинских исследований . 29 (1): 3–28. дои : 10.1002/мед.20133 . ISSN 1098-1128 . ПМИД 18623169 . S2CID 11112717 .

[:17-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Матуте, Карлос (2011). «Терапевтический потенциал каинатных рецепторов» . Нейронауки и терапия ЦНС . 17 (6): 661–669. дои : 10.1111/j.1755-5949.2010.00204.x . ISSN 1755-5949 . ПМЦ 3430855 . ПМИД 21129167 .

[:13-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Джейн, Дэвид Э.; Фу, Кен; Камбодж, Радж; Деверилл, Мишель; Бликман, Дэвид; Мандельзис, Аллан (1 октября 1997 г.). «Синтез аналогов виллардиина и 6-азавиллардиина: фармакологическая характеристика клонированных гомомерных подтипов АМРА человека и каинатных рецепторов» . Журнал медицинской химии . 40 (22): 3645–3650. дои : 10.1021/jm9702387 . ISSN 0022-2623 . ПМИД 9357531 .

[:19-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с Кессельс, Хельмут В.; Малинов, Роберто (февраль 2009 г.). «Пластичность и поведение синаптических АМРА-рецепторов» . Нейрон . 61 (3): 340–350. дои : 10.1016/j.neuron.2009.01.015 . ПМЦ 3917551 . ПМИД 19217372 .

[:14-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Хуганир, Ричард Л.; Николл, Роджер А. (октябрь 2013 г.). «AMPAR и синаптическая пластичность: последние 25 лет» . Нейрон . 80 (3): 704–717. дои : 10.1016/j.neuron.2013.10.025 . ПМЦ 4195488 . ПМИД 24183021 .

[:5-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Райт, Аманда; Виссел, Брайс (2012). «Основная роль редактирования РНК субъединицы GluR2 рецептора AMPA в нормальном и больном мозге» . Границы молекулярной нейронауки . 5 : 34. doi : 10.3389/fnmol.2012.00034 . ISSN 1662-5099 . ПМЦ 3324117 . ПМИД 22514516 .

[:15-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Хюттнер, Джеймс Э. (1 августа 2003 г.). «Каинатные рецепторы и синапсическая передача» . Прогресс нейробиологии . 70 (5): 387–407. дои : 10.1016/S0301-0082(03)00122-9 . ISSN 0301-0082 . ПМИД 14511698 . S2CID 5108956 .

[:16-11] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Лерма, Хуан; Маркес, Жоана М. (октябрь 2013 г.). «Каинатные рецепторы в здоровье и болезнях» . Нейрон . 80 (2): 292–311. дои : 10.1016/j.neuron.2013.09.045 . hdl : 10261/308872 . ПМИД 24139035 . S2CID 28406135 .

[:3-12] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Мартинес, Мэдлин; Ахмед, Ахмед Х.; Ло, Эдриенн П.; Освальд, Роберт Э. (17 июня 2014 г.). «Термодинамика и механизм взаимодействия частичных агонистов виллардиина с рецептором глутамата: значение для разработки лекарств» . Биохимия . 53 (23): 3790–3795. дои : 10.1021/bi500511m . ISSN 0006-2960 . ПМК 4215890 . ПМИД 24850223 .

[:8-13] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Ларсен, Энн М.; Банч, Леннарт (10 декабря 2010 г.). «Медицинская химия конкурентных антагонистов каинатных рецепторов» . ACS Химическая нейронаука . 2 (2): 60–74. дои : 10.1021/cn1001039 . ISSN 1948-7193 . ПМЦ 3369727 . ПМИД 22778857 .

[:9-14] Перейти обратно: ^а ^б ^с «Виллардин» . go.drugbank.com . Проверено 23 ноября 2020 г.

[:0-15] Перейти обратно: ^а ^б Бристоль, Университет. «Фармакология каинатных рецепторов» . www.bristol.ac.uk . Проверено 30 ноября 2020 г.

[:6-16] Перейти обратно: ^а ^б ^с Майер, Марк Л. (март 2006 г.). «Глутаматные рецепторы с атомным разрешением» . Природа . 440 (7083): 456–462. Бибкод : 2006Natur.440..456M . дои : 10.1038/nature04709 . ISSN 1476-4687 . ПМИД 16554805 . S2CID 4415354 .

[:12-17] Перейти обратно: ^а ^б ^с Шепард, Джейсон Д. (2012). «Память, пластичность и сон – роль кальций-проницаемых АМРА-рецепторов?» . Границы молекулярной нейронауки . 5 : 49. doi : 10.3389/fnmol.2012.00049 . ISSN 1662-5099 . ПМК 3324118 . ПМИД 22514518 .

[:10-18] Перейти обратно: ^а ^б ^с Сарате, Карлос А.; Манджи, Хусейни К. (1 мая 2008 г.). «Роль модуляции АМРА-рецепторов в лечении нервно-психических заболеваний» . Экспериментальная неврология . 211 (1): 7–10. doi : 10.1016/j.expneurol.2008.01.011 . ISSN 0014-4886 . ПМК 2441819 . ПМИД 18291371 .

[:18-19] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Ли, Кевин; Гудман, Люси; Фури, Шантель; Шенк, Сьюзен; Лейтч, Беула; Монтгомери, Джоанна М. (2016), «рецепторы AMPA как терапевтические мишени при неврологических расстройствах» , «Достижения в области химии белков и структурной биологии » , 103 , Elsevier: 203–261, doi : 10.1016/bs.apcsb.2015.10.004 , ISBN 978-0-12-804794-1 , PMID 26920691 , получено 10 декабря 2020 г.

[:20-20] Перейти обратно: ^а ^б ^с Узунова, Геновева; Шепард, Эрик Холландер и Джейсон (31 декабря 2013 г.). «Роль ионотропных глутаматных рецепторов в нарушениях нервного развития у детей: расстройства аутистического спектра и синдром ломкой Х-хромосомы» . Современная нейрофармакология . 12 (1): 71–98. дои : 10.2174/1570159x113116660046 . ПМЦ 3915351 . ПМИД 24533017 . Проверено 11 декабря 2020 г.

[:21-21] Перейти обратно: ^а ^б ^с Жасо, Бретань; Никиу, Марк; Ядарола, Николас; Лалли, Найл; Ричардс, Эрика; Пак, Минкён; Баллард, Элизабет; Ньюджент, Эллисон; Мачадо-Виейра, Родриго; Сарате, Карлос (14 декабря 2016 г.). «Терапевтическая модуляция рецепторов глутамата при большом депрессивном расстройстве» . Современная нейрофармакология . 15 (1): 57–70. дои : 10.2174/1570159X14666160321123221 . ПМЦ 5327449 . ПМИД 26997505 .

[:22-22] Перейти обратно: ^а ^б Ян, Чун; Чжоу, Вэй; Ли, Сяоминь; Ян, Цзяньцзюнь; Шевчик, Бернадета; Палуча-Поневера, Агнешка; Полешак, Ева; Пильц, Анджей; Новак, Габриэль (май 2012 г.). «Блестящее будущее исследования агонистов АМРА-рецепторов для лечения депрессии» . Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 21 (5): 583–585. дои : 10.1517/13543784.2012.667399 . ISSN 1354-3784 . ПМИД 22375566 . S2CID 19842307 .

[:11-23] Перейти обратно: ^а ^б Ханада, Такахиса (18 марта 2020 г.). «Ионотропные рецепторы глутамата при эпилепсии: обзор рецепторов AMPA и NMDA» . Биомолекулы . 10 (3): 464. doi : 10.3390/biom10030464 . ISSN 2218-273X . ПМЦ 7175173 . ПМИД 32197322 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]