Редактирование РНК Glur2

В науке молекулярной биологии и клеточной биологии , в генетике GRIA2 человека, ген расположен на хромосоме 4q 32-q33. Продуктом гена является ионотропный AMPA глутаматный рецептор 2 (также известный как Glur2 или GlurB). Белок ( принадлежит к семейству лиганд -активируемых глутаматных рецепторов , чувствительных к альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионату АМРА ). Глутаматные рецепторы функционируют как основной возбуждающий нейромедиатор во многих синапсах центральной нервной системы . L-глутамат , возбуждающий нейромедиатор, связывается с Gria2, что приводит к конформационным изменениям. Это приводит к открытию канала, преобразующего химический сигнал в электрический импульс . Рецепторы AMPA (AMPAR) состоят из четырех субъединиц, обозначенных как GluR1 (GRIA1), GluR2 (GRIA2), GluR3 (GRIA3) и GluR4 (GRIA4), которые объединяются с образованием тетрамеров . Обычно они гетеротримерны , но могут быть и гомодимерами . ^{[ 1 ]} Каждый AMPAR имеет четыре сайта, с которыми может связываться агонист (например, L-глутамат), по одному на каждую субъединицу.[5]

Редактирование РНК

Тип редактирования

Пре-мРНК Gria2 подвергается типу редактирования, называемому редактированием аденозин-инозин (A-to-I). Аденозиндезаминазы , действующие на РНК (ADAR), представляют собой редактирования РНК, ферменты ответственные за редактирование A-to-I. ADAR дезаминируют основания аденозина до оснований инозина сайт-специфическим образом в субстратах двухцепочечной РНК (дцРНК). Экспериментально было показано, что ADAR2 является особо ответственным. ^{[ 2 ]}

Редактирование сайта

Пре-мРНК GRIA2 модифицирована по аминокислоте 607, обнаруженной во втором трансмембранном домене субъединицы рецептора. Это называется Q/R-сайтом.

Регламент редактирования

Редактирование происходит в 100% транскриптов человеческого мозга. В других тканях уровни редактирования ниже. Анализ делеции показал, что для редактирования требуется 5'-часть интрона B. Предсказанный минимальный фрагмент, необходимый для осуществления редактирования, содержит инвертированную структуру повтора, разделенную 120 нуклеотидами. Инвертированный повтор содержит 3 двухцепочечных элемента из 22-23 пар оснований с искажением после 15-17 пар оснований с несовпадающими парами в спиральной структуре 1 и 3 и выпуклостью в спиральной структуре 2. ^{[ 3 ]}

Эффекты редактирования РНК

Структура белка

Геномно кодируемая субъединица GluR2 имеет Gln (CAG) в положении сайта редактирования. Редактирование пре-мРНК приводит к преобразованию в Arg (CGG), кодируемый в этом положении. ^{[ 4 ]}

Белковая функция

Редактирование изменяет проницаемость Ca2+.

Дисфункциональное редактирование

Недавно было описано, что редактирование РНК GluA2 нарушается при болезни Альцгеймера, и последние исследования показали, что модулирующее редактирование РНК может привести к функциональным преимуществам на модели мышей с болезнью Альцгеймера. ^{[ 5 ]}

Дефицит тиамина (витамина B1)

Дефицит витамина B1 коррелирует с изменениями в редактировании пре-мРНК Glur2. ^{[ 6 ]} Дефицит тиамина приводит к легким нарушениям окислительного метаболизма и региональной избирательной гибели нейронов в центральной нервной системе. Увеличение внутриклеточного кальция экспериментально наблюдалось в культивируемых корковых нейронах в результате недостатка тиамина. Дефицит также ингибирует редактирование сайта Q/R Glur2, тем самым увеличивая уровень неотредактированного Glur2, что приводит к увеличению кальциевой проницаемости каналов, содержащих Glur2.

Ссылки

^ «Ген GRIA2 - GeneCards | Белок GRIA2 | Антитело GRIA2» .
^ Стефл Р., Оберштрасс ФК, Худ Дж.Л., Журдан М., Циммерманн М., Скрисовска Л., Марис С., Пенг Л., Хофр С., Эмесон Р.Б., Аллен ФХТ. Структура раствора комплекса ADAR2 dsRBM-РНК демонстрирует специфическое считывание последовательности малой бороздки. Cell 2010;143 (2):225–237.
^ Эгебьерг Дж., Кукеков В., Хайнеманн С.Ф. (1994) Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 91, 10270-10274.
^ Соммер, Б., Колер, М., Шпренгель, Р. и Зеебург, PH (1991) Ячейка 67, 11-20
^ Райт, Аманда Л.; Конен, Линдси М.; Мокетт, Брюс Г.; Моррис, Гэри П.; Сингх, Анураг; Бурбано, Лиссет Эстефания; Милхэм, Люк; Хоанг, Моника; Зинн, Рафаэль; Чесворт, Роуз; Тан, Ричард П.; Ройл, Гордон А.; Кларк, Ян; Петру, Стивен; Авраам, Уиклифф К.; Виссел, Брайс (28 сентября 2023 г.). «Сайт Q/R-редактирования субъединицы GluA2 АМРА-рецептора действует как эпигенетический переключатель, регулирующий дендритные шипы, нейродегенерацию и когнитивный дефицит при болезни Альцгеймера» . Молекулярная нейродегенерация . 18 (1): 65. дои : 10.1186/s13024-023-00632-5 . ПМЦ 10537207 . ПМИД 37759260 .
^ Ли, Ян, Гуан; Лю, Ин; Чжао, Цзин, Сяоминь; Ван, Яньцзе, Чун (27 ноября 2010 г.) . GluR2 участвует в вызванном дефицитом тиамина изменении динамики кальция» . Молекулярная нейродегенерация . 5:54 . doi : 10.1186 1750-1326-5-54 ISSN 1750-1326 ПМЦ 3006372 . /

Внешние источники

http://darned.ucc.ie/

[1] «Ген GRIA2 - GeneCards | Белок GRIA2 | Антитело GRIA2» .

[2] Стефл Р., Оберштрасс ФК, Худ Дж.Л., Журдан М., Циммерманн М., Скрисовска Л., Марис С., Пенг Л., Хофр С., Эмесон Р.Б., Аллен ФХТ. Структура раствора комплекса ADAR2 dsRBM-РНК демонстрирует специфическое считывание последовательности малой бороздки. Cell 2010;143 (2):225–237.

[3] Эгебьерг Дж., Кукеков В., Хайнеманн С.Ф. (1994) Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 91, 10270-10274.

[4] Соммер, Б., Колер, М., Шпренгель, Р. и Зеебург, PH (1991) Ячейка 67, 11-20

[5] Райт, Аманда Л.; Конен, Линдси М.; Мокетт, Брюс Г.; Моррис, Гэри П.; Сингх, Анураг; Бурбано, Лиссет Эстефания; Милхэм, Люк; Хоанг, Моника; Зинн, Рафаэль; Чесворт, Роуз; Тан, Ричард П.; Ройл, Гордон А.; Кларк, Ян; Петру, Стивен; Авраам, Уиклифф К.; Виссел, Брайс (28 сентября 2023 г.). «Сайт Q/R-редактирования субъединицы GluA2 АМРА-рецептора действует как эпигенетический переключатель, регулирующий дендритные шипы, нейродегенерацию и когнитивный дефицит при болезни Альцгеймера» . Молекулярная нейродегенерация . 18 (1): 65. дои : 10.1186/s13024-023-00632-5 . ПМЦ 10537207 . ПМИД 37759260 .

[6] Ли, Ян, Гуан; Лю, Ин; Чжао, Цзин, Сяоминь; Ван, Яньцзе, Чун (27 ноября 2010 г.) . GluR2 участвует в вызванном дефицитом тиамина изменении динамики кальция» . Молекулярная нейродегенерация . 5:54 . doi : 10.1186 1750-1326-5-54 ISSN 1750-1326 ПМЦ 3006372 . /

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]