5-фторвиллардиин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Другие имена 2-Амино-3-(5-фтор-2,4-диоксопиримидин-1-ил)пропановая кислота | |
| Идентификаторы | |
| |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
| Информационная карта ECHA | 100.162.280 |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 7 Ч 8 Ж Н 3 О 4 | |
| Молярная масса | 217.156 g·mol −1 |
| войти P | -1.168 |
| Кислотность ( pKa ) | 2.118 |
| Основность (p K b ) | 11.879 |
| Изоэлектрическая точка | 4.28 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
5-фторвиллардиин является селективным агонистом рецептора АМРА- . [1] [2] [3] с лишь ограниченным действием на каинатный рецептор . [4] это экситотоксичный нейротоксин При использовании in vivo , поэтому его редко применяют у интактных животных, но он широко используется для избирательной стимуляции АМРА-рецепторов in vitro . [5] [6] [7] Он структурно похож на соединение виллардиин, которое также является агонистом АМРА и каинатных рецепторов. Виллардиин в природе встречается в Mariosousa willardiana и Acacia sensu lato . [8] [9]
Имя необычное, поскольку в нем есть два последовательных «и ». Это не опечатка .
Токсичность
[ редактировать ]Активность (S)-5-фторвиллардиина изучалась in vitro в различных нервных тканях. Было обнаружено, что в нейронах гиппокампа эмбрионов мышей он десенсибилизирует АМРА/каинатные рецепторы с EC50 1,5 мкМ – в 7 раз более эффективным, чем рацемическая АМРА (EC50 11 мкМ). [10] В другом исследовании (S)-5-фторвиллардиин продемонстрировал двухфазную дозозависимую нейротоксичность в культуральных кортикальных нейронах грызунов со значениями EC50 0,70 и 170 мкМ. [11] Хотя исследования in vivo проводятся редко, исследование на 5-дневных мышах, которым вводили близкородственный АМРА/каинатный агонист (S)-5-бромвиллардиин, показало повреждение коры головного мозга и белого вещества. Антагонисты АМРА уменьшали степень повреждения дозозависимым образом. [12]
Приложения в исследованиях
[ редактировать ]Радиомеченый 5-фторвиллардиин использовался для изучения распределения ионотропных рецепторов глутамата в мозге грызунов. [13] Его также использовали для оценки эффектов различных аллостерических модуляторов рецептора AMPA. [14]
Химия
[ редактировать ]Структура и деятельность
[ редактировать ]
5-фторвиллардиин получают из азотистого основания урацила, содержащегося в РНК . Это один из членов семейства соединений виллардиина, которые имеют общий урацил или замещенный урацил в качестве боковой цепи аминокислоты . 5-Фторвиллардиин существует в виде двух отдельных изомеров :
- (2 Р ) или Д
- (2 С ) или Л
Особенно высокое сродство 5-фторвиллардиина к рецептору AMPA объясняется его фтористым заместителем в положении 5 кольца, который является электроноакцепторным и достаточно мал, чтобы не мешать связыванию. Напротив, родственные производные виллардиина с более крупными неполярными электроноакцепторными группами проявляют большее сродство к каинатным рецепторам, чем 5-фторвиллардиин, и меньшее сродство к рецепторам AMPA. [15]
Связывание 5-фторвиллардиина с рецептором AMPA осуществляется за счет энтропии, когда его кольцо незаряжено. Когда кольцо депротонировано и имеет отрицательный заряд, благоприятное изменение энтальпии в первую очередь приводит к связыванию. Поскольку значения pKa галогенированных производных виллардиина составляют примерно 8 (7,98 для 5-фторвиллардиина), связывание в основном обусловлено увеличением энтропии при физиологическом pH. [16]
Синтез
[ редактировать ]Синтез 5-фторвиллардиина может быть достигнут путем использования 5-фторурацила в качестве нуклеофила для открытия специализированного лактона в реакции SN2 . Другой простой подход – провести синтез аминокислот Стрекера . [17] [18]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Патно, Дания; Майер, МЛ; Джейн, Делавэр; Уоткинс, Дж. К. (1992). «Активация и десенсибилизация АМРА/каинатных рецепторов новыми производными Виллардиина» . Журнал неврологии . 12 (2): 595–606. doi : 10.1523/JNEUROSCI.12-02-00595.1992 . ПМК 6575614 . ПМИД 1371315 .
- ^ Хокинс, Л.М.; Бивер, КМ; Джейн, Делавэр; Тейлор, премьер-министр; Сантер, округ Колумбия; Робертс, П.Дж. (1995). «Характеристика фармакологии и регионального распространения (S)- 3 Связывание H-5-фторвиллардиина в мозге крысы» . Британский журнал фармакологии . 116 (3): 2033–9. doi : 10.1111/ . PMC 1908955. j.1476-5381.1995.tb16408.x PMID 8640342 .
- ^ Ланн, МЛ; Ганакас, AM; Мерсер, доктор медицинских наук; Лоуренс, Эй Джей; Беарт, премьер-министр (1996). «Локализация и свойства каинатных сайтов, нечувствительных к AMPA: авторадиография рецепторов и экспрессия генов в мозге крыс». Письма по неврологии . 204 (1–2): 121–4. дои : 10.1016/0304-3940(96)12335-1 . ПМИД 8929993 . S2CID 36885666 .
- ^ Ларм, Дж.А.; Чунг, Н.С.; Беарт, премьер-министр (1996). «(S)-5-фторвиллардиин-опосредованная нейротоксичность в культивируемых кортикальных нейронах мышей происходит через AMPA и каинатные рецепторы». Европейский журнал фармакологии . 314 (1–2): 249–54. дои : 10.1016/S0014-2999(96)00633-4 . ПМИД 8957243 .
- ^ Дженсен, Р.Дж. (1999). «Реакция направленно-селективных ганглиозных клеток сетчатки на активацию глутаматных рецепторов AMPA». Визуальная нейронаука . 16 (2): 205–19. дои : 10.1017/s0952523899162023 . ПМИД 10367956 . S2CID 42955027 .
- ^ Оливера, С; Родригес-Итурральде, защитник; Хенли, Дж. М. (2001). «Региональная локализация и профиль развития вызываемого ацетилхолинэстеразой увеличения 3 Связывание H-5-фторвиллардиина с рецепторами AMPA в мозге крыс» . British Journal of Pharmacology . 133 (7): 1055–62. : 10.1038 /sj.bjp.0704167 . PMC 1572873. . PMID 11487516 doi
- ^ Кесслер, М; Арай, AC (2006). «Использование 3 H-фторвиллардиин для изучения свойств аллостерических модуляторов АМРА-рецепторов». Brain Research . 1076 (1): 25–41. : 10.1016 /j.brainres.2005.09.024 . PMID 16256076. . S2CID 28267484 doi
- ^ Клаассен, CD; Джон Барр Уоткинс (2010). «Токсичные агенты» (PDF) . Основы токсикологии Казаретта и Доулла . США: McGraw-Hill Prof Med/Tech. п. 374. ИСБН 978-0-07-176651-7 .
- ^ Атта-ур-Рахман (2000). «Вмешательство алкалоидов» (PDF) . Биоактивные натуральные продукты (Часть Б), Часть 2 . Амстердам: Alsevier Science BV, с. 72. ИСБН 9780080542010 .
- ^ Патно, Дания; Майер, МЛ; Джейн, Делавэр; Уоткинс, Дж. К. (1 февраля 1992 г.). «Активация и десенсибилизация АМРА/каинатных рецепторов новыми производными виллардиина» . Журнал неврологии . 12 (2): 595–606. doi : 10.1523/JNEUROSCI.12-02-00595.1992 . ПМК 6575614 . ПМИД 1371315 .
- ^ Ларм, Яри А.; Чунг, Нам Санг; Беарт, Филип М. (октябрь 1996 г.). «(S)-5-фторвиллардиин-опосредованная нейротоксичность в культивируемых корковых нейронах мышей происходит через AMPA и каинатные рецепторы». Европейский журнал фармакологии . 314 (1–2): 249–254. дои : 10.1016/S0014-2999(96)00633-4 . ПМИД 8957243 .
- ^ Грессенс, Пьер; Спеддинг, Майкл; Гиглер, Габор; Кертеш, Сабольч; Вилла, Паскаль; Меджа, Фадия; Уильямсон, Тони; Капус, Габор; Левай, Дьёрдь; Сенаси, Габор; Баркочи, Йожеф; Харсинг, Ласло Г. (сентябрь 2005 г.). «Эффекты антагонистов рецепторов AMPA на моделях инсульта и нейродегенерации». Европейский журнал фармакологии . 519 (1–2): 58–67. дои : 10.1016/j.ejphar.2005.06.031 . ПМИД 16112106 .
- ^ Хокинс, Л.М.; Бивер, КМ; Джейн, Делавэр; Тейлор, премьер-министр; Сантер, округ Колумбия; Робертс, П.Дж. (октябрь 1995 г.). «Характеристика фармакологии и регионального распределения связывания (S)-[3H]-5-фторвиллардиина в мозге крыс» . Британский журнал фармакологии . 116 (3): 2033–2039. дои : 10.1111/j.1476-5381.1995.tb16408.x . ЧВК 1908955 . ПМИД 8640342 .
- ^ Кесслер, Маркус; Арай, Эми К. (март 2006 г.). «Использование [3H] фторвиллардиина для изучения свойств аллостерических модуляторов АМРА-рецепторов». Исследования мозга . 1076 (1): 25–41. дои : 10.1016/j.brainres.2005.09.024 . ПМИД 16256076 . S2CID 28267484 .
- ^ Джейн, Дэвид Э.; Фу, Кен; Камбодж, Радж; Деверилл, Мишель; Бликман, Дэвид; Мандельзис, Аллан (октябрь 1997 г.). «Синтез аналогов виллардиина и 6-азавиллардиина: фармакологическая характеристика клонированных гомомерных подтипов АМРА и каинатных рецепторов человека». Журнал медицинской химии . 40 (22): 3645–3650. дои : 10.1021/jm9702387 . ПМИД 9357531 .
- ^ Мартинес, Мэдлин; Ахмед, Ахмед Х.; Ло, Эдриенн П.; Освальд, Роберт Э. (5 июня 2014 г.). «Термодинамика и механизм взаимодействия частичных агонистов виллардиина с рецептором глутамата: значение для разработки лекарств» . Биохимия . 53 (23): 3790–3795. дои : 10.1021/bi500511m . ПМК 4215890 . ПМИД 24850223 .
- ^ Джейн, Дэвид Э.; Фу, Кен; Камбодж, Радж; Деверилл, Мишель; Бликман, Дэвид; Мандельзис, Аллан (октябрь 1997 г.). «Синтез аналогов виллардиина и 6-азавиллардиина: фармакологическая характеристика клонированных гомомерных подтипов АМРА и каинатных рецепторов человека». Журнал медицинской химии . 40 (22): 3645–3650. дои : 10.1021/jm9702387 . ПМИД 9357531 .
- ^ Дьюар, Дж. Х.; Шоу, Г. (1962). «110. Пурины, пиримидины и имидазолы. Часть XVII. Синтез виллардиина». Журнал Химического общества (обновленный) : 583. doi : 10.1039/JR9620000583 .