Римантадин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Флумадин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а698029 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | хорошо усваивается |
| Связывание с белками | 40% |
| Метаболизм | Печеночное гидроксилирование и глюкуронидация |
| Период полувыведения | 25,4 ± 6,3 часа |
| Экскреция | Реналь |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 12 Ч 21 Н |
| Молярная масса | 179.307 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемическая смесь |
| (проверять) | |
Римантадин ( МНН , продается под торговым названием «Флумадин принимаемый перорально. ») — противовирусный препарат, [1] используется для лечения и, в редких случаях, предотвращения , вызванной вирусом гриппа А. инфекции При приеме в течение одного-двух дней после появления симптомов римантадин может сократить продолжительность и смягчить тяжесть гриппа. Римантадин может облегчить симптомы, включая лихорадку. [2] И римантадин, и аналогичный препарат амантадин являются производными адамантана . Римантадин оказался более эффективным, чем амантадин, поскольку при его использовании у пациента проявляется меньше симптомов. [3] Римантадин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 1994 году.
Римантадин был одобрен для медицинского применения в 1993 году. [4] Протестированные образцы сезонного H3N2 и пандемического гриппа 2009 года показали устойчивость к ремантадину, и его больше не рекомендуется назначать для лечения гриппа. [5]
Медицинское использование
[ редактировать ]Грипп А
[ редактировать ]Римантадин ингибирует активность гриппа, связываясь с аминокислотами в трансмембранном канале М2 и блокируя транспорт протонов через канал М2. [6] Считается, что римантадин ингибирует репликацию вируса гриппа , возможно, предотвращая разрушение защитных оболочек вируса, которые представляют собой оболочку и капсид . Известно, что канал М2 отвечает за репликацию вируса вируса гриппа. Генетические исследования показывают, что вирусный белок М2 , ионный канал, определяемый геном вириона М2 , играет важную роль в чувствительности вируса гриппа А к ингибированию римантадином. [ нужна ссылка ]
Римантадин связывается внутри пор со специфическими для амантадина сайтами связывания аминокислот посредством связывания водорода и взаимодействий Ван-дер-Ваальса. [7] Группа аммония (с соседними молекулами воды) расположена по направлению к С-концу, а группа амантадана расположена по направлению к N-концу, когда она связана внутри поры М2. [ нужна ссылка ]
Устойчивость к гриппу
[ редактировать ]Резистентность к римантадину может возникать в результате аминокислотных замен в определенных местах трансмембранной области М2. Это предотвращает привязку антивируса к каналу. [8]
Сайт связывания мутации S31N с римантадином показан на изображении слева. На нем показано связывание римантадина с люменальными (вверху) или периферическими (внизу) сайтами связывания с серином 31 канала М2 гриппа (золотой) или аспарагином 31 (синий). [ нужна ссылка ]
Взаимодействие энантиомеров ремантадина с M2
[ редактировать ]Римантадин, продаваемый как флумадин, присутствует в виде рацемической смеси; В препарате присутствуют состояния R и S. твердого тела Исследования ЯМР показали, что R -энантиомер имеет более сильное сродство связывания с порой канала M2, чем S-энантиомер римантадина. [9] Противовирусные анализы и электрофизиологические исследования показывают, что между энантиомерами R и S нет существенной разницы в сродстве связывания с аминокислотами в канале М2. [10] Поскольку энантиомеры обладают одинаковой аффинностью связывания, они также обладают аналогичной способностью блокировать поры каналов и действовать как эффективное противовирусное средство. [ нужна ссылка ] Энантиомеры римантадина R и S изображены взаимодействующими с порой M2 внизу справа. Это изображение показывает, что между энантиомерами R и S нет значительной смоделированной разницы.
болезнь Паркинсона
[ редактировать ]Римантадин, как и его противовирусный родственник амантадин , обладает некоторыми антагонистическими свойствами к NMDA и используется в качестве противопаркинсонического препарата (т.е. при лечении болезни Паркинсона ). Однако, в целом, ни ремантадин, ни амантадин не являются предпочтительными препаратами для этой терапии и могут применяться только в случаях заболевания, которые менее чувствительны к лечению первой линии. [ нужна ссылка ]
Другой
[ редактировать ]Показано, что римантадин эффективен против других РНК-содержащих вирусов. Он может лечить арбовирусы , такие как энцефалит Сент-Луиса и Синдбис . Другие вирусы, которые можно лечить римантадином, включают респираторно-синтиальный вирус. [ проверьте орфографию ] и вирусы парагриппа . [11] Было также показано, что римантадин лечит хронический гепатит С. [12]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]- Известно, что прием парацетамола (ацетаминофена, тайленола) или ацетилсалициловой кислоты (аспирина) во время приема римантадина снижает усвоение римантадина организмом примерно на 12%. [13]
- Циметидин также влияет на усвоение ремантадина организмом. [ нужна ссылка ]
- Прием антихолинергических препаратов с амантадином может усилить основные судорожные расстройства и усугубить застойную сердечную недостаточность. [14]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Римантадин может вызывать со стороны желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы побочные эффекты . Примерно 6% пациентов (по сравнению с 4% пациентов, принимавших плацебо) сообщили о побочных эффектах при дозировке 200 мг/сут. [15] Общие побочные эффекты включают:
- тошнота
- расстройство желудка
- нервозность
- усталость
- легкомысленность
- проблемы со сном ( бессонница )
- трудности с концентрацией внимания
- путаница
- беспокойство
Римантадин вызывает меньше симптомов со стороны ЦНС, чем его родственный препарат Амантадин. [16]
Синтез
[ редактировать ]
1-карбоксиадаматаноны восстанавливают борогидридом натрия с образованием рацемической оксикислоты. Затем добавляют избыток метиллития для создания метилкетонов, которые при восстановлении алюмогидридом лития дают аминогруппу. [17]
Синтез, изображенный слева, представляет собой синтез римантадина, синтезированного в Европе.
История
[ редактировать ]Римантадин был открыт в 1963 году. [18] [19] и запатентован в 1965 году в США Уильямом У. Причардом в компании Du Pont & Co. , Уилмингтон, Делавэр (патент на новое химическое соединение , патент США 3352912 , 1965 г. и на первый метод синтеза, патент США 3592934 , 1967 г.). [20] [21] Методы Причарда синтеза римантадина из соответствующего кетоноксима основывались на его восстановлении алюмогидридом лития. [ нужна ссылка ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Говоркова Е.А., Фанг Х.Б., Тан М., Вебстер Р.Г. (декабрь 2004 г.). «Комбинации ингибитора нейраминидазы и римантадина оказывают аддитивный и синергический эффект против вируса гриппа в клетках MDCK» . Антимикробные средства и химиотерапия . 48 (12): 4855–63. doi : 10.1128/AAC.48.12.4855-4863.2004 . ПМК 529183 . ПМИД 15561867 .
- ^ Циммерман Р.К. (март 2007 г.). «Нормирование вакцины против гриппа во время пандемии: этический анализ». Вакцина . 25 (11): 2019–26. doi : 10.1016/j.vaccine.2006.11.045 . ПМИД 17258359 .
- ^ Джефферсон Т., Демичели В., Ди Пьетрантонж С., Риветти Д. и др. (Кокрейновская группа по острым респираторным инфекциям) (апрель 2006 г.). «Амантадин и римантадин при гриппе А у взрослых» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2006 (2): CD001169. дои : 10.1002/14651858.CD001169.pub3 . ПМК 7068158 . ПМИД 16625539 .
- ^ Лонг СС, Пикеринг Л.К., Пробер К.Г. (2012). Принципы и практика детских инфекционных болезней . Elsevier Науки о здоровье. п. 1502. ИСБН 978-1437727029 .
- ^ Противовирусные средства для лечения и химиопрофилактики гриппа: Рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP).
- ^ Воробьёв Ю.Н. (апрель 2020). «Эффективный молекулярный блокатор ионного канала белка М2 как препарат против гриппа А». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 39 (7): 2352–2363. дои : 10.1080/07391102.2020.1747550 . ISSN 0739-1102 . ПМИД 32212957 . S2CID 214681984 .
- ^ Дракопулос А., Цитзоглаки С., Ма С., Фрейденбергер К., Хоффманн А., Ху Ю. и др. (февраль 2017 г.). «Возвращение к сродству энантиомеров римантадина к белку A/M2 гриппа» . Письма ACS по медицинской химии . 8 (2): 145–150. doi : 10.1021/acsmedchemlett.6b00311 . ПМК 5312807 . ПМИД 28217261 .
- ^ Цзин Х, Ма С, Охигаши Ю, Оливейра Ф.А., Джардецки Т.С., Пинто Л.Х., Лэмб Р.А. (август 2008 г.). «Функциональные исследования показывают, что амантадин связывается с порами протон-селективного ионного канала М2 вируса гриппа А» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (31): 10967–72. Бибкод : 2008PNAS..10510967J . дои : 10.1073/pnas.0804958105 . ПМЦ 2492755 . ПМИД 18669647 .
- ^ Райт А.К., Батсомбун П., Дай Дж., Хунг И, Чжоу Х.С., Дадли ГБ, Кросс Т.А. (февраль 2016 г.). «Дифференциальное связывание энантиомеров ремантадина с протонным каналом А М2 вируса гриппа» . Журнал Американского химического общества . 138 (5): 1506–9. дои : 10.1021/jacs.5b13129 . ПМЦ 9328162 . ПМИД 26804976 .
- ^ Дракопулос А., Цитзоглаки С., Ма С., Фрейденбергер К., Хоффманн А., Ху Ю. и др. (февраль 2017 г.). «Возвращение к сродству энантиомеров римантадина к белку A/M2 гриппа» . Письма ACS по медицинской химии . 8 (2): 145–150. doi : 10.1021/acsmedchemlett.6b00311 . ПМК 5312807 . ПМИД 28217261 .
- ^ Злыдников Д.М., Кубарь О.И., Ковалева Т.П., Камфорин Л.Е. (1981-05-01). «Изучение римантадина в СССР: обзор литературы». Обзоры инфекционных болезней . 3 (3): 408–21. дои : 10.1093/clinids/3.3.408 . ПМИД 7025146 .
- ^ Юносси З.М., Перрильо Р.П. (1999). «Роль амантадина, римантадина, урсодезоксихолевой кислоты и НПВП, отдельно или в сочетании с альфа-интерферонами, в лечении хронического гепатита С». Семинары по заболеваниям печени . 19 (Приложение 1): 95–102. ПМИД 10349697 .
- ^ «fda.gov» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 30 июня 2005 года . Проверено 5 ноября 2008 г.
- ^ Циммерман Р.К. (март 2007 г.). «Нормирование вакцины против гриппа во время пандемии: этический анализ». Вакцина . 25 (11): 2019–26. doi : 10.1016/j.vaccine.2006.11.045 . ПМИД 17258359 .
- ^ «CDC – Грипп (грипп) | Противовирусные препараты: побочные эффекты | УДАЛЕНЫ!» . Проверено 5 ноября 2008 г.
- ^ Циммерман Р.К. (март 2007 г.). «Нормирование вакцины против гриппа во время пандемии: этический анализ». Вакцина . 25 (11): 2019–26. doi : 10.1016/j.vaccine.2006.11.045 . ПМИД 17258359 .
- ^ Манчанд П.С., Черрути Р.Л., Мартин Дж.А., Хилл Ч.Х., Мерретт Дж.Х., Кич Э. и др. (июль 1990 г.). «Синтез и противовирусная активность метаболитов ремантадина». Журнал медицинской химии . 33 (7): 1992–5. дои : 10.1021/jm00169a029 . ПМИД 2362279 .
- ^ Патент США 3352912, выданный WW Prichard.
- ^ Патент США № 4551552: Способ получения римантадина : Римантадин и родственные соединения, полезные в качестве противовирусных средств, были впервые описаны Причардом в патенте США. №№ 3352912 и 3592934. В обоих патентах описано получение римантадина из соответствующего кетоноксима восстановлением алюмогидридом лития.
- ^ Патент США № 4551552: Способ получения римантадина.
- ^ Злыдников Д.М., Кубарь О.И., Ковалева Т.П., Камфорин Л.Е. (1981). «Изучение римантадина в СССР: обзор литературы». Обзоры инфекционных болезней . 3 (3): 408–21. дои : 10.1093/clinids/3.3.408 . ПМИД 7025146 .