Даклатасвир
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / d ə ˈ k l æ t ə s v ɪər / де- КЛАТ -как-веер |
| Торговые названия | даклинза |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а615044 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 67% [4] |
| Связывание с белками | 99% [4] |
| Метаболизм | CYP3A |
| Период полувыведения | 12–15 часов |
| Экскреция | Кал (53% в неизмененном виде), почки |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 40 Н 50 Н 8 О 6 |
| Молярная масса | 738.890 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Даклатасвир , продаваемый под торговой маркой Даклинза , представляет собой противовирусный препарат, используемый в сочетании с другими препаратами для лечения гепатита С (ВГС). [5] Другие лекарства, используемые в комбинации, включают софосбувир , рибавирин и интерферон . Их стоимость варьируется в зависимости от типа вируса и наличия у человека цирроза печени . [3] Его принимают внутрь. [5]
Общие побочные эффекты при использовании софусбивира и даклатасвира включают головную боль, чувство усталости и тошноту. [4] При применении даклатасвира, софосбувира и рибавирина наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, чувство усталости, тошнота и распад эритроцитов . [4] Его не следует использовать со зверобоем , рифампином или карбамазепином . [5] Он действует путем ингибирования белка NS5A вируса гепатита С. [3]
Даклатасвир был одобрен для использования в Европейском Союзе в 2014 году, а также в США и Индии в 2015 году. [6] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7]
Бренд Daklinza отзывается компанией Bristol Myers Squibb в странах, где этот препарат обычно не назначают, и Bristol Myers Squibb заявляет, что не будет защищать свои патенты в этих странах. [8]
Медицинское использование
[ редактировать ]Даклатасвир используется только в комбинированной терапии для лечения инфекций генотипа 1, 3 или 4 гепатита С; Комбинированные препараты, включающие софосбувир , рибавирин и интерферон , различаются в зависимости от генотипа вируса, наличия у человека цирроза печени и наличия трансплантации печени. [9] [3] [10]
Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко или оказывает ли какое-либо влияние на младенцев. [4]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Существует серьезный риск брадикардии при применении даклатасвира с софосбувиром и амиодароном . [4]
Поскольку он не изучался как отдельный препарат, неизвестно, какие конкретные побочные эффекты связаны с одним только этим лекарством. Побочные эффекты при приеме даклатасвира были зарегистрированы только при комбинированной терапии софосбувиром или тройной терапии софосбувиром / рибавирином . [4]
К частым нежелательным явлениям, возникающим у >5% людей, получающих комбинированную терапию ( софосбувир + даклатасвир), относятся головная боль и усталость; При тройной терапии (даклатасвир + софосбувир + рибавирин ) наиболее частыми нежелательными явлениями (>10%) являются головная боль, утомляемость, тошнота и гемолитическая анемия . [4]
Даклатасвир может вызвать повторную активацию гепатита B у людей, одновременно инфицированных вирусами гепатита B и C. Европейское агентство лекарственных средств (EMA) рекомендовало проверять всех людей на гепатит B перед началом лечения даклатасвиром от гепатита C, чтобы свести к минимуму риск реактивации гепатита B. [11]
Взаимодействия
[ редактировать ]Одновременный прием препаратов, являющихся сильными индукторами цитохрома Р450 CYP3A, противопоказан из-за снижения терапевтического эффекта и резистентности препарата. [4] Некоторые распространенные препараты, которые являются сильными индукторами CYP3A, включают дексаметазон , фенитоин , карбамазепин , рифампин и зверобой . [4]
Даклатасвир является субстратом CYP3A и p-гликопротеина , поэтому препараты, являющиеся сильными индукторами или ингибиторами этих ферментов, будут влиять на уровень даклатасвира в организме. [4] Модификация дозы производится при одновременном применении даклатасвира и препаратов, влияющих на CYP3A или p-gp. При приеме даклатасвира с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы дозу даклатасвира увеличивают для преодоления индукции CYP3A. Дозу даклатасвира следует снизить при приеме с противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол . В настоящее время не требуется коррекции дозировки при одновременном применении даклатасвира и иммунодепрессантов, наркотических анальгетиков, антидепрессантов, седативных и сердечно-сосудистых средств. [12]
Одновременное применение с амиодароном , софосбувиром и даклатасвиром может привести к повышенному риску серьезного замедления сердечного ритма. [4]
Фармакология
[ редактировать ]Роль NS5A в репликации ВГС
[ редактировать ]NS5A представляет собой цинк-связывающего белка, димер служащий регулятором цикла репликации ВГС. Он содержит аминоконцевую амфипатическую спираль и три разных домена с разной аффинностью связывания. N-конец связывается с клеточными мембранами и необходим для образования репликационных комплексов. Домен 1 (аминокислоты 401–60012) представляет собой РНК-связывающую область NS5A, а домен 2 служит для репликации РНК. Сборка вируса связана с доменом 3. [13]
NS5A не только связывается с клеточными мембранами, другими неструктурными белками комплекса репликации HCV и вирусной РНК, но также с кофакторами, такими как PI4KA . PI4KA представляет собой киназу, которая фосфорилирует гидроксильную группу фосфатидилинозитола в его инозитольном кольце в четвертом положении. Это фосфорилирование генерирует фосфатидилинозитол-4-фосфат ( PI4P ), сайт стыковки, обычно расположенный на мембране Гольджи . PI4P необходим для рекрутирования эффекторных белков, участвующих в транспортных везикулах переноса липидов. В результате PI4P имеет решающее значение для поддержания структуры мембраны Гольджи и секреции Гольджи. [14]
Связывая PI4KA со своим доменом 1 и накапливая PI4P за пределами аппарата Гольджи, NS5A индуцирует образование мембранной сети, мембранной структуры, возникающей из эндоплазматического ретикулума посредством рекрутирования липидных везикул. Репликационный комплекс ВГС расположен на этой паутинообразной структуре. Из этих мембран и липидных капель, которые были рекрутированы посредством PI4P, вирионы могут быть собраны после репликации вирусной РНК. [15]
Репликация РНК и сборка вирионов зависят от соотношения двух разных форм NS5A. В зависимости от скорости фосфорилирования NS5A различают NS5A (p56) и гиперфосфорилированный NS5A (p58). Более высокий уровень р58, по-видимому, индуцирует сборку ВГС, тогда как отсутствие р58 приводит к репликации РНК. Но реальная роль фосфорилирования NS5A не ясна. [16] [17]
Однако NS5A не только регулирует репликацию и сборку ВГС, но и ингибирует апоптоз, поэтому инфицированная клетка не может распадаться сама по себе и сдерживать инфекцию, как это обычно делают клетки. Из-за отсутствия апоптоза мутации внутри клеточного генома также не вызывают гибели клеток. Это вызывает продвижение опухолей. [16]
Механизм действия
[ редактировать ]NS5A содержит связывающий карман в домене 1, куда может вставляться даклатасвир. Из-за симметричной и аминокислотной структуры даклатасвира происходит взаимодействие Н-связей между даклатасвиром и аминокислотами связывающего кармана. Это вызывает структурную модификацию NS5A, приводящую к потере действия и ингибированию образования вирионов. [18]
Изменяя структуру NS5A, рекрутирование PI4KA и, следовательно, накопление PI4P блокируется. Новые липидные капли и мембранные компоненты больше не могут рекрутироваться PI4P в мембранную сеть, и сеть больше не может поддерживаться. Но важно отметить, что даклатасвир не ингибирует напрямую PI4KA, поскольку было замечено, что в клетках, обработанных даклатасвиром, PI4P все еще присутствует в плазматической мембране и аппарате Гольджи. Даклатасвир также не ингибирует первоначальную делокализацию PI4KA, индуцированную NS5A, поскольку было доказано, что даклатасвир не оказывает влияния на функцию NS5A внутри клеток, экспрессирующих только NS5A. Вполне вероятно, что даклатасвир просто ингибирует функции NS5A, связанного с другими белками в составе комплекса репликации HCV, так же, как и РНК-репликазы NS4B. В заключение следует отметить, что даклатасвир, по-видимому, ингибирует гипернакопление PI4P только в контексте полной экспрессии полипептида HCV. [ нужна ссылка ]
Это явление связано со структурой домена 1 NS5A. Было замечено, что домен 1 имеет две разные конформации. Даклатасвир связывается с одним из них и в результате блокирует домен 1 в этой конформации. Тем не менее, NS5A все еще способен связывать PI4KA, что может объяснить упомянутую ранее оставшуюся функцию NS5A в неинфицированных клетках. Вторая конформация домена 1, которая появляется в необработанных клетках, скорее всего, будет связана с гипернакоплением PI4P, которое необходимо для формирования и поддержания репликационного комплекса и мембранной сети. Таким образом, PI4KA все еще может взаимодействовать с NS5A, но из-за структурной блокады NS5A не способен активировать PI4KA так же эффективно, как обычно. [17]
Ингибирование гипернакопления PI4P приводит к коллапсу мембранной сети и образованию крупных агрегированных структур, образованных из белков репликационного комплекса. Более того, NS5A, по-видимому, делокализуется из мембранной сети в липидные капли внутри цитозоля. [16] В результате этого наблюдения вполне вероятно, что комплекс репликации ВГС и оболочки вирионов все еще формируются, но подвергаются сильному повреждению при лечении даклатасвиром. [17]
Кроме того, было замечено, что обработка клеток, инфицированных HCV, даклатасвиром приводит к отсутствию гиперфосфорилированной формы NS5A (p58). Неясно, ингибируется ли образование р58 непосредственно даклатасвиром или это просто побочный эффект. Но вполне вероятно, что отсутствие р58 имеет решающее значение для ингибирования сборки вириона. [17]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Даклатасвир достигает устойчивого состояния у людей примерно через 4 дня перорального приема 60 мг один раз в день, при этом пиковая концентрация дозы достигается примерно через 2 часа после приема. [4] Он выпускается в форме таблеток для перорального применения, биодоступность которого составляет 67%. [4] Даклатасвир преимущественно метаболизируется ферментом печени CYP3A4 , а также является субстратом P-gp . [4] Он сильно связан с белками . Было измерено, что связывание с белками составило около 99% у людей, которым многократно вводили даклатасвир, независимо от силы дозы. [4] Даклатасвир имеет объем распределения 47 л после перорального приема 60 мг и внутривенного введения 100 мкг. [4]
История
[ редактировать ]Даклинза была обнаружена учеными компании Bristol-Myers Squibb (BMS); предшественник был идентифицирован с помощью фенотипического скрининга , при котором репликонная система GT-1b была внедрена в Huh7 клетки , а вирус бычьей вирусной диареи также в клетках Huh7 использовался в качестве контрскрининга на специфичность. [18] Компания Bristol Myers Squibb также разработала препарат, опубликовав первое исследование фазы I в 2010 году. [18]
Он был одобрен для использования в Европе в августе 2014 г., в США в июле 2015 г. и в Индии в декабре 2015 г.; он первым из класса ингибиторов NS5A вышел на рынок. [6]
Синтез
[ редактировать ]Молекула даклатасвира содержит две аминокислоты пролин и валин в их естественной L -форме, что облегчает синтез в правильной стереоконфигурации. [18] Ниже описан один примерный механизм синтеза даклатасвира в качестве его свободного основания. Первым этапом является Фриделю-Крафтсу ацилирование бифенила по с использованием хлорацетилхлорида и хлорида алюминия, используемых в качестве катализатора. Поскольку бифенил представляет собой твердый кристалл, его растворяют в 1,2-дихлорэтане (ДХЭ). Смесь хлорацетилхлорида и хлорида алюминия также используется в растворе с ДХЭ. Для отделения продукта от других соединений полученную реакционную смесь обрабатывают 2 н. раствором HCl. [ нужна ссылка ]
На следующем этапе симметрично ацетилированный продукт первого этапа реагирует с N-метоксикарбонилдипептидом в реакции этерификации . Дипептид состоит из аминокислот L -пролина и L -валина и растворяется в ацетонитриле (MeCN). В то время как аминоконец валина защищен метоксикарбонильной группой, карбоксиконец пролина реагирует с продуктом первой стадии, образуя этерифицированный продукт обоих химических веществ. В этой реакции триэтиламин действует как основной растворитель. [ нужна ссылка ]
На заключительном этапе настоящая молекула реагирует с ацетатом аммония в воде, образуя имидазольные гетероциклы с обеих сторон молекулы. [19]
Другой вариант - сначала этерифицировать его boc-защищенным пролином, затем образовать имидазольные гетероциклы с ацетатом аммония и добавить валин в конце после кислотного снятия защиты с N-конца пролина. В обоих случаях конечным продуктом является свободное основание даклатасвира. В препарате даклатасвир присутствует в форме гидрохлоридной соли. [18]
Общество и культура
[ редактировать ]Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7]
Экономика
[ редактировать ]В декабре 2014 года компания Bristol Myers Squibb объявила, что будет предлагать препарат для продажи по разным ценам в разных странах, в зависимости от уровня экономического развития, и что она будет лицензировать препарат производителям дженериков для продажи в развивающихся странах. [20] [21]
По состоянию на январь 2016 года двенадцатинедельный курс стоил около 63 000 долларов в США, около 39 000 долларов в Великобритании, около 37 000 долларов во Франции и 525 долларов в Египте. [22]
Исследовать
[ редактировать ]Даклатасвир тестировался в комбинированных схемах с пегилированным интерфероном и рибавирином . [23] а также с другими противовирусными средствами прямого действия, включая асунапревир и софосбувир . [24]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2015» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 10 апреля 2023 г.
- ^ «Разрешения на новые лекарства Министерства здравоохранения Канады: основные события 2015 г.» . Здоровье Канады . 4 мая 2016 года . Проверено 7 апреля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д «Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Даклинза – Краткое описание характеристик продукта (SPC) – (eMC)» . Справочник электронных лекарств. Сентябрь 2016 г. Архивировано из оригинала 9 ноября 2016 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р «Таблетки Даклинзы (даклатасвир) для перорального применения. Первоначальное одобрение в США: 2015 г.» . ДейлиМед . 16 октября 2019 г. Проверено 19 ноября 2021 г.
- ^ Jump up to: а б с «Даклатасвира дигидрохлорид» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 5 ноября 2016 года . Проверено 6 декабря 2016 г.
- ^ Jump up to: а б «Описание лечения гепатита С: Даклатасвир» (PDF) . amFAR TreatAsia . Февраль 2016 г. Архивировано (PDF) из оригинала 3 сентября 2016 г.
- ^ Jump up to: а б Всемирная организация здравоохранения (2023 г.). Выбор и использование основных лекарств на 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
- ^ «Важная информация об отмене Даклинзы» . Бристоль Майерс Сквибб . 9 марта 2020 г. Проверено 19 июня 2020 г.
- ^ «Даклинза, МНН-даклатасвир» (PDF) . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Пол С., Коруж М., Валлет-Пичард А. (март 2016 г.). «Комбинированная терапия даклатасвир-софосбувир с рибавирином или без него при инфекции вируса гепатита С: от клинических испытаний к реальной жизни» . Печеночная медицина: данные и исследования . 8 : 21–6. дои : 10.2147/HMER.S62014 . ПМК 4786064 . ПМИД 27019602 .
- ^ «Противовирусные препараты прямого действия, показанные для лечения гепатита С (без интерферона)» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 4 февраля 2020 г.
- ^ Гаримелла Т., Ю Х, Ван Р., Хуанг С.П., Кандусси Х., Бифано М. и др. (ноябрь 2016 г.). «Обзор лекарственного взаимодействия даклатасвира» . Достижения в терапии . 33 (11): 1867–1884. дои : 10.1007/s12325-016-0407-5 . ПМК 5083780 . ПМИД 27664109 .
- ^ Алвиси Г., Мадан В., Бартеншлагер Р. (2011). «Вирус гепатита С и липиды клеток-хозяев: тесная связь». Биология РНК . 8 (2): 258–69. дои : 10.4161/rna.8.2.15011 . ПМИД 21593584 . S2CID 912438 .
- ^ Берк Дж. Э. (сентябрь 2018 г.). «Структурные основы регуляции фосфоинозитидкиназ и их участие в заболеваниях человека» . Молекулярная клетка . 71 (5): 653–673. doi : 10.1016/j.molcel.2018.08.005 . ПМИД 30193094 .
- ^ Бише Б., Сайед Г., Сиддики А. (октябрь 2012 г.). «Фосфоинозитиды в жизненном цикле вируса гепатита С» . Вирусы . 4 (10): 2340–58. дои : 10.3390/v4102340 . ПМК 3497055 . ПМИД 23202467 .
- ^ Jump up to: а б с Павлоцкий Ю.М. (август 2013 г.). «Ингибиторы NS5A в лечении гепатита С» . Журнал гепатологии . 59 (2): 375–82. дои : 10.1016/j.jhep.2013.03.030 . ПМИД 23567084 .
- ^ Jump up to: а б с д Чуккапалли В., Бергер К.Л., Келли С.М., Томас М., Дейтерс А., Рэндалл Г. (февраль 2015 г.). «Даклатасвир ингибирует подвижность NS5A вируса гепатита С и гипернакопление фосфоинозитидов» . Вирусология . 476 : 168–179. дои : 10.1016/j.virol.2014.12.018 . ПМЦ 4323755 . ПМИД 25546252 .
- ^ Jump up to: а б с д и Белема М., Минвелл Н.А. (июнь 2014 г.). «Открытие даклатасвира, пангенотипического ингибитора комплекса репликации NS5A вируса гепатита С с мощным клиническим эффектом». Журнал медицинской химии . 57 (12): 5057–71. дои : 10.1021/jm500335h . ПМИД 24749835 .
- ^ Рана А., Махаджан Б., Гош С., Шрихари П., Сингх А.К. (2020). «Комплексный многоэтапный синтез даклатасвира в непрерывном потоке без промежуточной очистки и замены растворителя». Реакционная химия и инженерия . 5 (11): 2109–14. дои : 10.1039/d0re00323a . S2CID 225291880 .
- ^ Эдвардс DJ, Коппенс Д.Г., Прасад Т.Л., Рук Л.А., Айер Дж.К. (ноябрь 2015 г.). «Доступ к лекарствам от гепатита С» . Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 93 (11): 799–805. дои : 10.2471/BLT.15.157784 . ПМЦ 4622162 . ПМИД 26549908 . Архивировано из оригинала 9 ноября 2016 года.
- ^ «Информационный документ MSF, май 2015 г.» (PDF) . «Врачи без границ»/Врачи без границ. Архивировано из оригинала (PDF) 18 января 2017 г. Проверено 9 ноября 2016 г.
- ^ Хилл А, Симмонс Б, Готэм Д, Фортунак Дж (январь 2016 г.). «Резкое снижение цен на дженерики софосбувира и даклатасвира для лечения гепатита С» . Журнал искоренения вирусов . 2 (1): 28–31. дои : 10.1016/S2055-6640(20)30691-9 . ПМЦ 4946692 . ПМИД 27482432 .
- ^ Пэн Q, Ли К, Цао MR, Би CQ, Тан HJ, Тан SH (15 сентября 2016 г.). «Даклатасвир в сочетании с пегинтерфероном-альфа и рибавирином для лечения хронического гепатита С: метаанализ» . СпрингерПлюс . 5 (1): 1569. doi : 10.1186/s40064-016-3218-x . ПМК 5023653 . ПМИД 27652142 .
- ^ Сулковски М.С., Гардинер Д.Ф., Родригес-Торрес М., Редди К.Р., Хассанейн Т., Якобсон И. и др. (январь 2014 г.). «Даклатасвир плюс софосбувир при ранее леченной или нелеченной хронической инфекции ВГС» . Медицинский журнал Новой Англии . 370 (3): 211–21. дои : 10.1056/NEJMoa1306218 . ПМИД 24428467 .
