Плеконарил
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Перорально, интраназально |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 70% (орально) |
| Связывание с белками | >99% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Экскреция | <1% выводится с мочой в неизмененном виде |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ХЭМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.208.947 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 18 Ч 18 Ж 3 Н 3 О 3 |
| Молярная масса | 381.355 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Плеконарил ( Пиковир [ 1 ] ) — противовирусный препарат , разрабатываемый компанией Schering-Plough для профилактики обострений астмы и симптомов простуды у пациентов, подвергшихся воздействию пикорнавирусных респираторных инфекций. [ 2 ] Плеконарил, вводимый перорально или интраназально, активен в отношении вирусов семейства Picornaviridae , включая энтеровирус. [ 3 ] и риновирус . [ 4 ] Он показал полезную активность против опасного энтеровируса D68 . [ 5 ]
История
[ редактировать ]Плеконарил был первоначально разработан компанией Sanofi-Aventis и лицензирован ViroPharma в 1997 году. ViroPharma доработала его и в 2001 году подала заявку на новое лекарство США в Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Заявка была отклонена со ссылкой на соображения безопасности; и ViroPharma повторно лицензировала его компании Schering-Plough в 2003 году. Клиническое исследование фазы II было завершено в 2007 году. [ 2 ] Интраназальный спрей Плеконарил достиг II фазы клинических испытаний для лечения симптомов простуды и осложнений астмы. Однако о результатах пока не сообщается. [ 6 ]
Механизм действия
[ редактировать ]У энтеровирусов плеконарил предотвращает раскрытие вирусом своей РНК , а у риновирусов плеконарил предотвращает прикрепление вируса к клетке-хозяину. [ 7 ] Риновирусы человека (HRV) содержат четыре структурных белка, обозначенных VP1-VP4. Белки VP1, VP2 и VP3 представляют собой восьминитевые антипараллельные β-цилиндры. VP4 представляет собой удлиненную полипептидную цепь на внутренней поверхности вирусного капсида. [ 8 ] Плеконарил связывается с гидрофобным карманом белка VP1. Было показано, что плеконарил при сборке вируса связывается с вирусными частицами. [ 9 ] Посредством нековалентных гидрофобных взаимодействий соединения могут связываться с гидрофобным карманом. [ 10 ] Аминокислоты в позициях Tyr 152 и Val 191 входят в состав кармана связывания лекарственного средства VP1. [ 8 ]
В вирусе Коксаки эффективность плеконарила коррелирует с чувствительностью CVB3 с аминокислотой в положении 1092 в гидрофобном кармане. [ 11 ] Аминокислота 1092 находится в непосредственной близости от центрального кольца связующего капсида. [ 12 ] Связывание плеконарила в гидрофобном кармане приводит к конформационным изменениям, которые повышают жесткость вириона и снижают его способность взаимодействовать со своим рецептором. [ 13 ] Лекарства связываются с метилизоксазольным кольцом рядом с входным карманом в VP1, с 3-фторметилоксадиазольным кольцом на конце кармана и с фенильным кольцом в центре кармана. [ 6 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]Результаты двух рандомизированных двойных слепых исследований плацебо показали, что лечение Плеконарилом может принести пользу пациентам с простудой, вызванной пикорнавирусами. [ 14 ] Участниками исследований были здоровые взрослые люди из Канады и США, у которых самостоятельно диагностировали простуду, возникшую в течение 24 часов после включения в исследование. Участникам случайным образом давали плацебо или две таблетки по 200 мг, которые нужно было принимать три раза в день в течение пяти дней. Для увеличения абсорбции рекомендуется принимать после еды. [ 14 ] Для мониторинга эффективности Плеконарила участники записывали тяжесть своих симптомов и получали образцы слизистой оболочки носа при включении в исследование, на 3-й, 6-й и 18-й день. В двух исследованиях приняли участие в общей сложности 2096 участников, и более 90% (1945 г.) завершили исследование. испытание. Наиболее распространенной причиной того, что участник не завершил исследование, было нежелательное явление. Лечение Плеконарилом показало уменьшение частоты сморкания, нарушений сна и меньшего использования лекарств от простуды. [ 14 ]
Другое исследование показало, что более 87% изолятов вируса в клеточной культуре ингибировались плеконарилом. [ 9 ] Варианты вируса были обнаружены у 0,7% группы плацебо и 10,7% группы плеконарила. Из двух изолятов у субъекта из группы плацебо вирус был устойчив к плеконарилу в клеточной культуре. Другой штамм был чувствителен к препарату. В группе плеконарила присутствовал 21 штамм вируса, который оставался восприимчивым. Резистентные штаммы были обнаружены у 7 больных плеконарилом. [ 9 ]
Исследование фазы II , в котором использовалась интраназальная форма плеконарила, не смогло показать статистически значимый результат ни по одному из двух основных показателей эффективности: проценту участников с риновирусной ПЦР -положительной простудой и проценту участников с обострениями астмы вместе с риновирус-положительной ПЦР. [ 2 ]
Сопротивление
[ редактировать ]В риновирусах человека мутации аминокислот в положениях 152 и 191 снижают эффективность плеконарила. Устойчивые ВСР имеют фенилаланин в положении 152 и лейцин в положении 191. Исследования in vitro показали, что может возникнуть устойчивость к плеконарилу. Частота устойчивости дикого типа к плеконарилу составляла около 5×10. −5 . Штамм вируса Коксаки B3 (CVB3) Нэнси и другие мутанты несут аминокислотные замены в положении 1092 на Ile 1092-> Leu 1092 или Ile1092-> Met в VP1. Мутация Ile->Leu вызывает полную устойчивость к плеконарилу. Исследование показало, что устойчивость CVB3 к плеконарилу можно преодолеть путем замены центральной фенильной группы. Замещения метила и брома приводили к увеличению активности плеконарилов в отношении чувствительных и резистентных штаммов. Было показано, что аминокислотные замены в гидрофобном кармане и области связывания рецепторов белков вирусного капсида снижают чувствительность капсидсвязывающих противовирусных препаратов. [ 6 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США отказалось от применения плеконарила в 2002 году из-за побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами были легкая и умеренная головная боль, диарея и тошнота. [ 14 ] У некоторых женщин наблюдались симптомы кровянистых выделений между менструациями. Нарушения менструального цикла были зарегистрированы у 3,5% из 320 женщин, принимавших плеконарил и применявших пероральные контрацептивы, и ни у одной из 291 женщины, принимавшей плацебо. [ 14 ] В ходе клинического исследования две женщины забеременели из-за того, что препарат нарушил гормональную контрацепцию путем активации ферментов цитохрома P-450 3A . Другие пациенты описали болезненное воспаление носа. [ 15 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Плеконарил может сократить время простуды» . Новости фармацевтики — последние новости и обновления фармацевтики и фармацевтики . 2000. Архивировано из оригинала 6 октября 2014 года.
- ^ Перейти обратно: а б с Номер клинического исследования NCT00394914 «Влияние назального спрея Плеконарил на симптомы простуды и обострения астмы после воздействия риновируса (исследование P04295AM2)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Пивир, округ Колумбия, Талл ТМ, Сейпель М.Э., Гроарк Дж.М. (сентябрь 1999 г.). «Активность плеконарила против энтеровирусов» . Антимикробные средства и химиотерапия . 43 (9): 2109–2115. дои : 10.1128/AAC.43.9.2109 . ПМК 89431 . ПМИД 10471549 .
- ^ Тернер Р.Б., Хендли Дж.О. (ноябрь 2005 г.). «Вирулицидные обработки рук для профилактики риновирусной инфекции» . Журнал антимикробной химиотерапии . 56 (5): 805–807. дои : 10.1093/jac/dki329 . ПМИД 16159927 .
- ^ Лю Ю, Шэн Дж., Фокин А., Мэн Г., Шин В.Х., Лонг Ф. и др. (январь 2015 г.). «Структура и ингибирование EV-D68, вируса, вызывающего респираторные заболевания у детей» . Наука . 347 (6217): 71–74. Бибкод : 2015Sci...347...71L . дои : 10.1126/science.1261962 . ПМЦ 4307789 . ПМИД 25554786 .
- ^ Перейти обратно: а б с Шмидтке М., Вутцлер П., Цигер Р., Рябова О.Б., Макаров В.А. (январь 2009 г.). «Новые производные плеконарила и [(бифенилокси)пропил]изоксазола с заменами в центральном кольце проявляют противовирусную активность против резистентного к плеконарилу вируса Коксаки B3». Противовирусные исследования . 81 (1): 56–63. doi : 10.1016/J.ANTIVIRAL.2008.09.002 . ПМИД 18840470 .
- ^ Флореа Н.Р., Маглио Д., Николау Д.П. (март 2003 г.). «Плеконарил, новый противопикорновирусный агент» . Фармакотерапия . 23 (3): 339–348. дои : 10.1592/phco.23.3.339.32099 . ПМК 7168037 . ПМИД 12627933 . Полный текст бесплатно при регистрации.
- ^ Перейти обратно: а б Ледфорд Р.М., Коллетт М.С., Пивир, округ Колумбия (декабрь 2005 г.). «Понимание генетических основ естественной фенотипической устойчивости риновирусов человека к плеконарилу». Противовирусные исследования . 68 (3): 135–138. doi : 10.1016/j.antiviral.2005.08.003 . ПМИД 16199099 .
- ^ Перейти обратно: а б с Пивир Д.С., Хайден Ф.Г., Деменчук Т.М., Барон Л.Р., МакКинли М.А., Коллетт М.С. (ноябрь 2005 г.). «Связь чувствительности к плеконарилу и клинических исходов при лечении простудных заболеваний, вызванных риновирусами» . Антимикробные средства и химиотерапия . 49 (11): 4492–4499. doi : 10.1128/AAC.49.11.4492-4499.2005 . ПМК 1280128 . ПМИД 16251287 .
- ^ Браун Х., Макаров В.А., Рябова О.Б., Вутцлер П., Шмидтке М. (2011). «Аминокислотные замены в остатке 207 вирусного капсидного белка 1 (VP1) обеспечивают устойчивость к плеконарилу у вируса Коксаки B3 (CVB3)». Противовирусные исследования . 90 (2): А54–А55. doi : 10.1016/j.antiviral.2011.03.100 .
- ^ Шмидтке М., Вутцлер П., Цигер Р., Рябова О.Б., Макаров В.А. (январь 2009 г.). «Новые производные плеконарила и [(бифенилокси)пропил]изоксазола с заменами в центральном кольце проявляют противовирусную активность против резистентного к плеконарилу вируса Коксаки B3». Противовирусные исследования . 81 (1): 56–63. doi : 10.1016/j.antiviral.2008.09.002 . ПМИД 18840470 .
- ^ Тибо Х.Дж., Де Пальма А.М., Нейтс Дж. (январь 2012 г.). «Борьба с репликацией энтеровирусов: современное состояние противовирусных исследований». Биохимическая фармакология . 83 (2): 185–192. дои : 10.1016/j.bcp.2011.08.016 . ПМИД 21889497 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Хайден Ф.Г., Херрингтон Д.Т., Коутс Т.Л., Ким К., Купер Э.К., Виллано С.А. и др. (июнь 2003 г.). «Эффективность и безопасность перорального плеконарила для лечения простуды, вызванной пикорнавирусами, у взрослых: результаты 2 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований» . Плеконариловое исследование респираторной инфекции, группа. Клинические инфекционные болезни . 36 (12): 1523–1532. дои : 10.1086/375069 . ПМК 7199898 . ПМИД 12802751 .
- ^ Гринвуд V (январь 2011 г.). «Лечение простуды». Научный американец . 304 (1): 30–31. Бибкод : 2011SciAm.304a..30G . doi : 10.1038/scientificamerican0111-30 . ПМИД 21265321 .