Ледипасвир/софосбувир
 | |
| Сочетание | |
|---|---|
| Ледипасвир | NS5A Ингибитор |
| Софосбувир | NS5B ( РНК-полимеразы ) Ингибитор |
| Клинические данные | |
| Торговые названия | Харвони, Хепцинат-ЛП и другие. |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а614051 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| ПабХим CID | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 71 Ч 83 Ж 3 Н 11 О 15 П |
| Молярная масса | 1 418 .476 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Ледипасвир/софосбувир , продаваемый, среди прочего, под торговым названием Harvoni , представляет собой лекарство, используемое для лечения гепатита С. [8] Это фиксированной дозой комбинация ледипасвира с и софосбувира . [8] Уровень излечения составляет от 94% до 99% у людей, инфицированных генотипом 1 вируса гепатита С (ВГС). [9] Некоторые данные также подтверждают использование при генотипах 3 и 4 ВГС. [9] Его принимают ежедневно внутрь в течение 8–24 недель. [8]
Обычно он хорошо переносится. [10] Общие побочные эффекты включают мышечные боли, головную боль, тошноту, сыпь и кашель. [8] Неясно, безопасно ли использование во время беременности для ребенка. [8] Ледипасвир снижает активность NS5A , а софосбувир снижает активность полимеразы NS5B . [8]
Ледипасвир/софосбувир был одобрен для медицинского применения в США, Европейском Союзе и Канаде в 2014 году. [8] [11] [7] [12] [13] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [14]
Медицинское использование
[ редактировать ]Уровень излечения составляет от 94% до 99% у людей, инфицированных генотипом 1 (46% случаев ВГС). [15] Его также оценивали для лечения инфекций, вызванных другими генотипами гепатита С , и он показал многообещающие результаты при генотипах 3 и 4 (составляющих 30% и менее 22% случаев ВГС соответственно). [9] [6] [16] [15]
Сопротивление
[ редактировать ]Мутации NS5A
[ редактировать ]Множественные мутации репликонов ВГС необходимы для того, чтобы вызвать значительный эффект устойчивости из-за множественных механизмов действия. [17] В целом генотип 1а ВГС менее устойчив к мутациям, чем генотип 1b. [18]
Для генотипа 1b замена одной аминокислоты (например, L31V) в репликоне приводила к увеличению устойчивости к ледипасвиру менее чем в 100 раз у Harvoni, тогда как замена двух аминокислот приводила к увеличению устойчивости более чем в 1000 раз. [18] [19] Генотип 1a имел аналогичное, но более существенное увеличение устойчивости при каждом соответствующем увеличении аминокислотной замены на связанные с устойчивостью замены в K24R, M28T/V, Q30R/H/K/L, L31M и/или Y93H/N. [6]
NS5A Полиморфизмы также влияют на вирусную резистентность: наиболее распространенные аминокислотные замены, связанные с резистентностью, обнаруживаются в Q30R, Y93H или N и L31M у пациентов с быстрым вирусологическим ответом (RVR). [6] Конкретные исходные полиморфизмы, связанные с устойчивостью NS5A, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, включали M28T/V, Q30H, Q30R, L31M, H58P, Y93H и Y93N в генотипе 1a и L28M, A92T и Y93H в генотипе 1b. [6] Пациенты с множественными исходными полиморфизмами NS5A, как правило, имеют более высокую частоту рецидивов при использовании ледипасвира/софосбувира. [6] Разница в частоте рецидивов между группами, ранее не получавшими лечение, и группами, уже проходившими лечение, с исходным полиморфизмом NS5A колеблется от 1% после 12-недельного режима до 0% после 24-недельного режима соответственно. [18] [6]
Мутации NS5B
[ редактировать ]Единственная аминокислотная замена S282T способствует устойчивости к вирусам и снижает активность софосбувира в ледипасвир/софосбувир примерно в 2–18 раз. [18] [20]
Перекрестное сопротивление
[ редактировать ]В клинических исследованиях ION фазы 1, 2 и 3 перекрестной резистентности не наблюдалось, поскольку ледипасвир был полностью активен в отношении замен, связанных с резистентностью к софосбувиру, и наоборот. [6] [21]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Более 10% людей, принимающих ледипасвир/софосбувир, испытывают головные боли или усталость; сыпь, тошнота, диарея и бессонница возникают у 1–10% людей, принимающих его. [6] [5]
Более тяжелые реакции связаны с аллергическими реакциями на лекарства и сердечно-сосудистыми проблемами. Побочные эффекты Харвони считаются относительно легкими по сравнению с более старым лечением на основе интерферона. [ нужна ссылка ]
Ледипасвир/софосбувир может вызвать реактивацию гепатита B у людей, одновременно инфицированных вирусами гепатита B и C. Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало проверять всех людей на гепатит В перед началом лечения ледипасвиром/софосбувиром при гепатите С, чтобы свести к минимуму риск реактивации гепатита В. [22]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]Ледипасвир/софосбувир является субстратом для переносчиков лекарственных средств P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP). [18] Кишечная абсорбция этих субстратов-переносчиков лекарств может быть снижена такими индукторами, как рифампицин и зверобой . [23]
Пациентам также рекомендуется избегать применения H2 (ИПП) , антагонистов рецепторов (H2RA) и ингибиторов протонной помпы поскольку они снижают концентрацию ледипасвира (его растворимость зависит от pH и выше в кислых условиях). Поэтому рекомендуется принимать ИПП по крайней мере через два часа после ледипасвира/софосбувира в дозе менее или равной 20 мг в день и H2RA в дозе менее или равной 40 мг два раза в день. [18] [24]
Кроме того, следует избегать применения ледипасвира/софосбувира при приеме амиодарона или других препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений; существует серьезный риск замедления или остановки сердца при применении ледипасвира/софосбувира с такими препаратами. [6] [5]
Механизмы действия
[ редактировать ]Наиболее частым механизмом, связанным с применением ледипасвира/софосбувира, является , вирусной гиперфосфорилирование NS5A полимеразы, важной для правильной сборки вируса и препятствующей правильному метаболизму в печени. [25] Ледипасвир/софосбувир ингибирует правильную сборку вируса, изменяя субклеточную локализацию NS5A. [18]
NS5B , вирусная полимераза, которая может инициировать синтез РНК de novo , также аллостерически ингибируется ледипасвиром/софосбувиром. [26]
Ингибиторы NS5A и NS5B в сочетании оказывают синергический эффект. [27]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Софосбувир быстро всасывается в плазме с максимальной концентрацией (Cmax) через 0,8–1 час после приема дозы и подвергается внепеченочному метаболизму, при этом 61–65% препарата связывается с белками плазмы человека . [28] [18] Затем он преимущественно преобразуется в неактивный бесфосфатный циркулирующий метаболит GS-331007 (выводится на 76% за счет почечной пассивной фильтрации), средняя пиковая концентрация которого в плазме наблюдается через 3,5–4 часа после приема лекарства. [6] На софосбувир, по-видимому, не влияют различные уровни макронутриентов по сравнению с состоянием натощак . [29]
Ледипасвир имеет максимальную концентрацию через 4–4,5 часа после приема внутрь и не подвергается влиянию макронутриентов. [18] [6] Более 98% его связывается с белками и преимущественно выводится с калом, при минимальном метаболизме в печени. [6]
Устранение
[ редактировать ]Средний конечный период полувыведения после приема ледипасвира/софосбувира в дозе 90 мг [14C]-ледипасвира составляет 47 часов; для 400 мг [14С]-Софосбувира это 0,5 часа (после первоначального распределения лекарства в тканях организма) и 27 часов (окончательное выведение лекарства). [6] [30]
| Вещество | из/мл |
|---|---|
| Ледипасвир | 323 |
| Софосбувир | 618 |
| GS-331007 | 707 |
Примечание. Максимальная концентрация у здоровых людей на 32% выше, чем у инфицированных гепатитом С. [6]
| Вещество | *ч/мл |
|---|---|
| Ледипасвир | 7290 |
| Софосбувир | 1320 |
| GS-33107 | 12,000 |
Примечание. Максимальная концентрация у здоровых людей на 24% выше, чем у инфицированных гепатитом С. [6]
Обнаружение крови
[ редактировать ]Разработан аналитический метод на основе тандемной ЖХ-МС для одновременной экстракции и определения ледипасвира/софосбувира в плазме человека с использованием противовирусного даклатасвира в качестве внутреннего стандарта. Средний уровень извлечения софосбувира и ледипасвира составил 91,61% и 88,93% соответственно. [31]
Общество и культура
[ редактировать ]Одним из производителей является компания Gilead Sciences . [8]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Использование Ледипасвира/софосбувира (Харвони) во время беременности» . Наркотики.com . 28 октября 2019 г. Проверено 17 марта 2020 г.
- ^ «АусПАР: Ледипасвир/Софосбувир» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 29 октября 2015 года . Проверено 29 августа 2020 г.
- ^ «АусПАР: Софосбувир/Ледипасвир» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 16 ноября 2017 года . Проверено 29 августа 2020 г.
- ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2015» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 10 апреля 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с «Харвони 90 мг/400 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Краткое описание характеристик продукта» . Справочник электронных лекарств Великобритании. Декабрь 2016. Архивировано из оригинала 27 октября 2016 года . Проверено 4 февраля 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п «Таблетки гарвони-ледипасвира и софосбувира, покрытые пленочной оболочкой. Таблетки гарвони-ледипасвира и софосбувира, покрытые пленочной оболочкой гарвони-ледипасвира и таблетки софосбувира» . ДейлиМед . 16 марта 2020 г. Проверено 29 августа 2020 г.
- ^ Jump up to: а б «Харвони ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 29 августа 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Ледипасвир и Софосбувир» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 25 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Jump up to: а б с Китинг GM (апрель 2015 г.). «Ледипасвир/Софосбувир: обзор применения при хроническом гепатите С». Наркотики . 75 (6): 675–685. дои : 10.1007/s40265-015-0381-2 . ПМИД 25837989 . S2CID 31943736 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2015). Выбор и применение основных лекарственных средств. Двадцатый доклад Комитета экспертов ВОЗ за 2015 г. (включая 19-й Примерный список основных лекарственных средств ВОЗ и 5-й Примерный список основных лекарственных средств ВОЗ для детей) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. стр. 69–70. hdl : 10665/189763 . ISBN 9789241209946 . ISSN 0512-3054 . Серия технических докладов ВОЗ;994.
- ^ «Упаковка одобренного препарата: таблетки Харвони (ледипасвир и софосбувир), NDA 205834» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 3 ноября 2014 года . Проверено 29 августа 2020 г.
«НОМЕР ЗАЯВКИ: 205834Orig1s000» (PDF) (Краткий обзор). Центр оценки и исследования лекарств. - ^ «Интернет-запрос Уведомления о соответствии (NOC)» . 25 августа 2010 г.
- ^ «Министерство здравоохранения Канады выпускает уведомление о соответствии Харвони компании Gilead (Ледипасвир/Софосбувир), первой схеме приема одной таблетки один раз в день для лечения хронического гепатита С генотипа 1» (пресс-релиз). Gilead Sciences, Inc., 16 октября 2014 г. Проверено 29 августа 2020 г. - через Business Wire.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Jump up to: а б Мессина Дж.П., Хамфрис И., Флаксман А., Браун А., Кук Г.С., Пайбус О.Г., Барнс Э. (январь 2015 г.). «Глобальное распространение и распространенность генотипов вируса гепатита С» . Гепатология . 61 (1): 77–87. дои : 10.1002/hep.27259 . ПМК 4303918 . ПМИД 25069599 .
- ^ «Холкира (омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром) и харвони (ледипасвир/софосбувир) при хроническом гепатите С: обзор клинических данных» . Служба быстрого реагирования . Канадское агентство по лекарствам и технологиям в здравоохранении. 16 января 2015 г. PMID 25674658 . Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
- ^ Иссур М., Гётте М. (ноябрь 2014 г.). «Модели резистентности, связанные с ингибиторами NS5A вируса гепатита С, дают ограниченное представление о связывании лекарств» . Вирусы . 6 (11): 4227–4241. дои : 10.3390/v6114227 . ПМК 4246218 . ПМИД 25384189 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Гриценко Д., Хьюз Дж. (апрель 2015 г.). «Ледипасвир/Софосбувир (харвони): улучшение вариантов заражения вирусом гепатита С» . П&Т . 40 (4): 256–276. ПМЦ 4378517 . ПМИД 25859119 .
- ^ Гао М. (октябрь 2013 г.). «Противовирусная активность и резистентность ингибиторов комплекса репликации NS5A ВГС». Современное мнение в вирусологии . 3 (5): 514–520. дои : 10.1016/j.coviro.2013.06.014 . ПМИД 23896281 .
- ^ Вермерен Дж., Сарразин С. (август 2012 г.). «Роль резистентности в лечении ВГС». Лучшие практики и исследования. Клиническая гастроэнтерология . 26 (4): 487–503. дои : 10.1016/j.bpg.2012.09.011 . ПМИД 23199507 .
- ^ «Информация о назначении Харвони» (PDF) . Галаад Наук. Март 2020 года . Проверено 21 февраля 2018 г.
- ^ «Противовирусные препараты прямого действия, показанные для лечения гепатита С (без интерферона)» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 4 февраля 2020 г.
- ^ «Лекарственное взаимодействие между противовирусными препаратами прямого действия против ВГС софосбувиром и ледипасвиром и антиретровирусными препаратами против ВИЧ» . www.natap.org . Проверено 22 февраля 2018 г.
- ^ «Влияние еды и антацидов на уровни ледипасвира и софосбувира» . www.natap.org . Проверено 22 февраля 2018 г.
- ^ Гонг Дж., Варис Дж., Танвир Р., Сиддики А. (август 2001 г.). «Белок NS5A вируса гепатита С человека изменяет уровень внутриклеточного кальция, вызывает окислительный стресс и активирует STAT-3 и NF-каппа B» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (17): 9599–9604. Бибкод : 2001PNAS...98.9599G . дои : 10.1073/pnas.171311298 . ПМК 55498 . ПМИД 11481452 .
- ^ Лин М.В., Чунг Р. (март 2014 г.). «Недавнее одобрение FDA софосбувира и симепревира. Значение для текущего лечения гепатита С» . Клинические заболевания печени . 3 (3): 65–68. дои : 10.1002/cld.332 . ПМК 6448702 . ПМИД 30992888 .
- ^ Павлоцкий Ю.М. (август 2013 г.). «Ингибиторы NS5A в лечении гепатита С» . Журнал гепатологии . 59 (2): 375–382. дои : 10.1016/j.jhep.2013.03.030 . ПМИД 23567084 .
- ^ «Софосбувир» . www.drugbank.ca . Проверено 23 марта 2018 г.
- ^ Када DJ, Бейкер Д.Э., Биндлер Р.Дж. (март 2015 г.). «Ледипасвир/Софосбувир» . Больничная аптека . 50 (3): 224–234. дои : 10.1310/hpj5003-224 . ПМЦ 4567193 . ПМИД 26405313 .
- ^ «Фармакология: фундаментальная фармакология, ВНС, эндокринная система» . www.kumc.edu . Архивировано из оригинала 15 января 2018 г. Проверено 23 марта 2018 г.
- ^ Элькади Э.Ф., Абоэлвафа А.А. (сентябрь 2016 г.). «Быстрый и оптимизированный метод ЖХ-МС/МС для одновременного извлечения и определения софосбувира и ледипасвира в плазме человека». Журнал AOAC International . 99 (5): 1252–1259. дои : 10.5740/jaoacint.16-0021 . ПМИД 27480956 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Смесь Ледипасвира с Софосбувиром» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
