ABCG2
Член 2 суперсемейства G АТФ-связывающей кассеты представляет собой белок , который у человека кодируется ABCG2 геном . [ 6 ] [ 7 ] ABCG2 также был обозначен как CDw338 ( кластер дифференцировки w338). ABCG2 — это транслокационный белок, используемый для активной перекачки лекарств и других соединений против градиента их концентрации, используя связывание и гидролиз АТФ в качестве источника энергии. [ 1 ]
ABCG2 превращается в гомодимер и принимает активную транспортную конформацию. Димер весит примерно 144 кДа . Экспрессия этого транспортного белка высоко консервативна во всем животном мире, что указывает на его важность. [ 8 ]
Связывание субстрата с соединениями происходит в большой центральной полости. ABCG2 может связываться с широким спектром соединений, но сильнее всего связывается с плоскими полициклическими химическими веществами с большим количеством гидрофобных свойств. [ 1 ]
Функция
[ редактировать ]Мембранно-ассоциированный белок, кодируемый этим геном, включен в суперсемейство транспортеров АТФ-связывающей кассеты (ABC) . Белки ABC транспортируют различные молекулы через вне- и внутриклеточные мембраны. Активный транспорт химических веществ требует источника энергии, катализирующего конформационные изменения, которым подвергается белок. Нуклеотидосвязывающие домены (NBD), расположенные ближе к N-концу, позволяют связываться с молекулами АТФ. NBD и трансмембранный домен (TMD) являются наиболее консервативной областью транспортера у различных групп животных, что подчеркивает важность этих областей для общей функции белка. [ 8 ] Кроме того, многие транспортеры ABC имеют консервативные области NBD, демонстрирующие строгую конформацию, необходимую для связывания молекул АТФ. [ 1 ]
Гены ABC разделены на семь отдельных подсемейств (ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Этот белок принадлежит к подсемейству White. Альтернативно называемый белком устойчивости к раку молочной железы ( BCRP ), этот белок действует как переносчик ксенобиотиков , который может играть роль в множественной лекарственной устойчивости к химиотерапевтическим агентам, включая аналоги митоксантрона и камптотецина. [ 8 ] Ранние наблюдения значительной ABCG2-опосредованной устойчивости к антрациклинам впоследствии были объяснены мутациями, обнаруженными in vitro, но не в природе или клинике. Значительная экспрессия этого белка наблюдалась в плаценте . [ 9 ] и было показано, что он играет роль в защите плода от ксенобиотиков, находящихся в кровотоке матери. [ 10 ]
Было показано, что транспортер играет защитную роль, блокируя всасывание на апикальной мембране кишечника и на гемато-тестикулярном барьере . [ 10 ] гематоэнцефалический барьер , [ 10 ] и мембраны гемопоэтических клеток-предшественников и других стволовых клеток . На апикальных мембранах печени и почек усиливает выведение ксенобиотиков. В лактирующей молочной железе он участвует в выделении таких витаминов, как рибофлавин и биотин . в молоко [ 10 ] Ксенобиотические токсины конкурируют за субстратсвязывающий домен ABCG2, потенциально вызывая концентрацию токсинов в грудном молоке. [ 8 ] В почках и желудочно-кишечном тракте он играет роль в уратов выведении .
Белок также несет антиген Jr(a) , который определяет младшую систему групп крови . [ 11 ]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]| Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
активность Фторурацил (5-ФУ) Редактировать
|
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
путь Иринотеканский
|
Торможение
[ редактировать ]Его ингибируют некоторые блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин , фелодипин и нифедипин . [ 12 ] Грибковый токсин фумитреморгин C (FTC) ингибирует белок, но имеет нейротоксические побочные эффекты. Синтетический тетрациклический аналог FTC под названием Ko-143 ингибирует ABCG2. [ 13 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Тейлор Н.М., Маноларидис И., Джексон С.М., Коваль Дж., Сталберг Х., Лочер К.П. (июнь 2017 г.). «Структура человеческого переносчика нескольких лекарств ABCG2». Природа . 546 (7659): 504–509. Бибкод : 2017Natur.546..504T . дои : 10.1038/nature22345 . hdl : 20.500.11850/233014 . ПМИД 28554189 . S2CID 4461745 .
- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000118777 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029802 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Алликметс Р., Джеррард Б., Хатчинсон А., Дин М. (октябрь 1996 г.). «Характеристика суперсемейства ABC человека: выделение и картирование 21 нового гена с использованием базы данных экспрессируемых тегов последовательностей» . Молекулярная генетика человека . 5 (10): 1649–1655. дои : 10.1093/hmg/5.10.1649 . ПМИД 8894702 .
- ^ Дойл Л.А., Ян В., Абруццо Л.В., Крогманн Т., Гао Ю., Риши А.К., Росс Д.Д. (декабрь 1998 г.). «Переносчик множественной лекарственной устойчивости из клеток рака молочной железы человека MCF-7» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (26): 15665–15670. Бибкод : 1998PNAS...9515665D . дои : 10.1073/pnas.95.26.15665 . ПМК 28101 . ПМИД 9861027 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Роби Р.В., То К.К., Полгар О., Дозе М., Фетч П., Дин М., Бейтс С.Е. (январь 2009 г.). «ABCG2: перспектива» . Обзоры расширенной доставки лекарств . 61 (1): 3–13. дои : 10.1016/j.addr.2008.11.003 . ПМК 3105088 . ПМИД 19135109 .
- ^ «Ген Энтрез: АТФ-связывающая кассета ABCG2, подсемейство G (БЕЛЫЙ), член 2» .
- ^ Перейти обратно: а б с д Вламинг М.Л., Лагас Дж.С., Шинкель А.Х. (январь 2009 г.). «Физиологическая и фармакологическая роль ABCG2 (BCRP): недавние результаты на мышах с нокаутом Abcg2». Обзоры расширенной доставки лекарств . 61 (1): 14–25. дои : 10.1016/j.addr.2008.08.007 . ПМИД 19118589 .
- ^ Книффин CL (2013). «Запись OMIM № 614490 – ГРУППА КРОВИ МЛАДШЕЙ СИСТЕМЫ; JR» . Интернет-менделевское наследование у человека . Проверено 1 сентября 2019 г.
- ^ Гош С., Сиркар М. (октябрь 2008 г.). «Передозировка блокатором кальциевых каналов: опыт применения амлодипина» . Индийский журнал медицины критических состояний . 12 (4). Медицинское издательство Jaypee Brothers: 190–193. дои : 10.4103/0972-5229.45080 . ПМЦ 2738322 . ПМИД 19742263 .
- ^ Джексон С.М., Маноларидис И., Коваль Дж., Зехнер М., Тейлор Н.М., Баузе М. и др. (апрель 2018 г.). «Структурные основы низкомолекулярного ингибирования человеческого мультилекарственного переносчика ABCG2». Структурная и молекулярная биология природы . 25 (4): 333–340. дои : 10.1038/s41594-018-0049-1 . hdl : 20.500.11850/256191 . ПМИД 29610494 . S2CID 4617388 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Хазай Э., Бикади З. (апрель 2008 г.). «Моделирование гомологии белка устойчивости к раку молочной железы (ABCG2)». Журнал структурной биологии . 162 (1): 63–74. дои : 10.1016/j.jsb.2007.12.001 . ПМИД 18249138 .
- Эбботт Б.Л. (январь 2006 г.). «ABCG2 (BCRP): цитопротектор нормальных и злокачественных стволовых клеток». Клинические достижения в гематологии и онкологии . 4 (1): 63–72. ПМИД 16562373 .
- Шмитц Г., Лангманн Т., Хаймерл С. (октябрь 2001 г.). «Роль ABCG1 и других членов семейства ABCG в липидном обмене» . Журнал исследований липидов . 42 (10): 1513–1520. дои : 10.1016/S0022-2275(20)32205-7 . ПМИД 11590207 .
- Эжендал К.Ф., Грицина К.А. (октябрь 2002 г.). «Множественная лекарственная устойчивость и рак: роль человеческого переносчика ABC ABCG2». Современная наука о белках и пептидах . 3 (5): 503–511. дои : 10.2174/1389203023380521 . ПМИД 12369998 .
- Дойл Л., Росс Д.Д. (октябрь 2003 г.). «Множественная лекарственная устойчивость, опосредованная белком устойчивости к раку молочной железы BCRP (ABCG2)». Онкоген . 22 (47): 7340–7358. дои : 10.1038/sj.onc.1206938 . ПМИД 14576842 . S2CID 9648841 .
- Сугимото Ю, Цукахара С, Исикава Э, Мицухаси Дж (август 2005 г.). «Белок устойчивости к раку молочной железы: молекулярная мишень для устойчивости к противораковым лекарственным средствам и фармакокинетика/фармакодинамика» . Раковая наука . 96 (8): 457–465. дои : 10.1111/j.1349-7006.2005.00081.x . ПМЦ 11158713 . ПМИД 16108826 . S2CID 20734576 .
- Исикава Т., Тамура А., Сайто Х., Вакабаяши К., Накагава Х. (октябрь 2005 г.). «Фармакогеномика человеческого переносчика ABC ABCG2: от функциональной оценки к молекулярному дизайну лекарств». Die Naturwissenschaften . 92 (10): 451–463. Бибкод : 2005NW.....92..451I . дои : 10.1007/s00114-005-0019-4 . ПМИД 16160819 . S2CID 22151149 .
- Кришнамурти П., Шуец Дж.Д. (2006). «Роль ABCG2/BCRP в биологии и медицине». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 46 : 381–410. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141238 . ПМИД 16402910 .
- Роби Р.В., Полгар О., Дикен Дж., То К.В., Бейтс С.Е. (март 2007 г.). «ABCG2: определение его значимости в борьбе с клинической лекарственной устойчивостью» . Обзоры рака и метастазов . 26 (1): 39–57. дои : 10.1007/s10555-007-9042-6 . ПМИД 17323127 . S2CID 11293439 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- ABCG2 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Расположение генома человека ABCG2 и ABCG2 страница сведений о гене в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9UNQ0 (АТФ-связывающий кассетный транспортер ABCG2 с широкой субстратной специфичностью) на PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .