АБСА1
| АБСА1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ABCA1 , АТФ-связывающая кассета, подсемейство A (ABC1), член 1, Abca1, ABC-1, Abc1, ABC1, CERP, HDLDT1, TGD, член 1 подсемейства АТФ-связывающей кассеты A, HDLCQTL13, HPALP1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 600046 ; МГИ : 99607 ; Гомологен : 21130 ; Генные карты : ABCA1 ; ОМА : ABCA1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
АТФ-связывающий кассетный транспортер ABCA1 (член 1 подсемейства человеческих транспортеров ABCA), также известный как белок, регулирующий отток холестерина (CERP), представляет собой белок , который у людей кодируется ABCA1 геном . [5] Этот транспортер является основным регулятором клеточного холестерина и фосфолипидов гомеостаза .
Танжерская болезнь
[ редактировать ]В 1998 году несколькими группами было обнаружено, что мутация в белке ABCA1 ответственна за возникновение болезни Танжера. Группа Герда Шмитца в Германии [6] и группа Майкла Хейдена в Британской Колумбии [7] использовали стандартные методы генетики и ДНК из семейных родословных, чтобы обнаружить мутацию. Группа Ричарда Лоуна из CV Therapeutics в Пало-Альто, Калифорния, использовала микрочипы кДНК, которые были относительно новыми в то время, для оценки профилей экспрессии генов из клеточных линий, созданных у нормальных и больных людей. [8] Они показали, что клеточные линии пациентов с болезнью Танжера демонстрируют дифференциальную регуляцию гена ABCA1. Последующее секвенирование гена выявило мутации. Эта группа получила награду Американской кардиологической ассоциации за свое открытие. [9] Болезнь Танжера была выявлена почти у 100 пациентов во всем мире, и пациенты имеют широкий спектр биохимических и клинических фенотипов, поскольку в ABCA1 было выявлено более 100 различных мутаций, приводящих к заболеванию. [10]
Функция
[ редактировать ]Мембранно-ассоциированный белок, кодируемый этим геном, является членом суперсемейства транспортеров АТФ-связывающей кассеты (ABC) . Белки ABC транспортируют различные молекулы через вне- и внутриклеточные мембраны. Гены ABC разделены на семь отдельных подсемейств (ABCA, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Этот белок является членом подсемейства ABCA. Члены подсемейства ABCA составляют единственное основное подсемейство ABC, обнаруженное исключительно у многоклеточных эукариот. С холестерином в качестве субстрата этот белок действует как насос оттока холестерина на пути удаления клеточных липидов. [11] [12]
Хотя полная 3D-структура ABCA1 остается относительно неизвестной, удалось определить c-конец. С-конец ABCA1 содержит домен PDZ , ответственный за обеспечение белок-белковых взаимодействий, а также мотив VFVNFA, необходимый для активности оттока липидов. [10]
Физиологическая роль
[ редактировать ]ABCA1 опосредует отток холестерина и фосфолипидов с низким содержанием липидов к аполипопротеинам (апоА1 и апоЕ) ( обратный транспорт холестерина ), которые затем образуют образующиеся липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Он также обеспечивает транспорт липидов между аппаратом Гольджи и клеточной мембраной . Поскольку этот белок необходим всему организму, он экспрессируется повсеместно в виде белка массой 220 кДа . Он присутствует в больших количествах в тканях, которые транспортируют или участвуют в обмене липидов, таких как печень, тонкий кишечник и жировая ткань. [13]
Факторами, которые действуют на экспрессию транспортера ABCA1 или его посттрансляционную модификацию, также являются молекулы, которые участвуют в его последующей функции, такие как жирные кислоты , холестерин, а также цитокины и цАМФ . [14] Адипонектин индуцирует обратный транспорт холестерина по ABCA1-зависимому пути. [15] Сообщается, что другие эндогенные метаболиты, более тесно связанные с функциями ABCA1, также влияют на экспрессию этого переносчика, включая глюкозу и билирубин . [16] [17]
Взаимодействия между членами семейства аполипротеинов и ABCA1 активируют несколько сигнальных путей, включая JAK-STAT , PKA и PKC. пути [18]
Сообщалось, что сверхэкспрессия ABCA1 вызывает устойчивость к противовоспалительному диарилгептаноидному антиоксиданту куркумину . [19] Снижение регуляции ABCA1 в стареющих макрофагах нарушает способность клеток удалять холестерин из цитоплазмы, что приводит к тому, что клетки способствуют патологическому атерогенезу (утолщению/уплотнению кровеносных сосудов), который «играет центральную роль в распространенных возрастных заболеваниях, таких как атеросклероз, рак и дегенерация желтого пятна» [20] Нокаутные мышиные модели AMD, получавшие агонисты, которые увеличивают ABCA1 при потере функции и экспериментах по увеличению функции, продемонстрировали защитную роль повышения ABCA1 в регуляции ангиогенеза при заболеваниях глаз. Данные о людях, полученных от пациентов и контрольной группы, были использованы для демонстрации влияния результатов, полученных на мышах, на заболевания человека. [21]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в этом гене связаны с болезнью Танжера и семейной недостаточностью липопротеинов высокой плотности . Было показано, что уровень ABCA1 снижается при болезни Танжера , которая характеризуется физиологическим дефицитом ЛПВП. [22] [23] в лейкоцитах Экспрессия гена ABCA1 повышается у женщин в постменопаузе, получающих заместительную гормональную терапию (HRP) . [24] Экспрессия ABCA1 также повышается в опухолеассоциированных астроцитах, окружающих глиобластомные опухоли головного мозга, и важна для прогрессирования опухоли. [25] [26]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430» .
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что ABCA1 взаимодействует с:
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000165029 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000015243 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Лучани М.Ф., Денизо Ф., Савари С., Маттеи М.Г., Чимини Дж. (май 1994 г.). «Клонирование двух новых транспортеров ABC, картирование на 9-й хромосоме человека». Геномика . 21 (1): 150–159. дои : 10.1006/geno.1994.1237 . ПМИД 8088782 .
- ^ Бодзиох М., Орсо Э., Клюкен Дж., Лангманн Т., Бетчер А., Дидерих В. и др. (август 1999 г.). «Ген, кодирующий АТФ-связывающий кассетный транспортер 1, мутирует при болезни Танжера». Природная генетика . 22 (4): 347–351. дои : 10.1038/11914 . ПМИД 10431237 . S2CID 26890624 .
- ^ Брукс-Уилсон А., Марсил М., Кли С.М., Чжан Л.Х., Румп К., Ван Дам М. и др. (август 1999 г.). «Мутации в ABC1 при болезни Танжера и семейном дефиците липопротеинов высокой плотности». Природная генетика . 22 (4): 336–345. дои : 10.1038/11905 . ПМИД 10431236 . S2CID 1497231 .
- ^ Лоун Р.М., Уэйд Д.П., Гарвин М.Р., Ван Х, Шварц К., Портер Дж.Г. и др. (октябрь 1999 г.). «Продукт гена болезни Танжера ABC1 контролирует путь удаления липидов, опосредованный клеточным аполипопротеином» . Журнал клинических исследований . 104 (8): Р25–Р31. дои : 10.1172/JCI8119 . ПМК 481052 . ПМИД 10525055 .
- ^ «Американская кардиологическая ассоциация выбрала открытие CV Therapeutics роли «хорошего» гена, регулирующего уровень холестерина, в десятку лучших достижений 1999 года в области исследований сердечно-сосудистых заболеваний» (пресс-релиз). КВ Терапия; Инцит Фармасьютикалс. 3 января 2000 года . Проверено 28 мая 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Брунэм Л.Р., Сингараджа Р.Р., Хайден М.Р. (2006). «Вариации гена: редкие и распространенные варианты ABCA1 и их влияние на уровень холестерина ЛПВП и атеросклероз». Ежегодный обзор питания . 26 : 105–129. дои : 10.1146/annurev.nutr.26.061505.111214 . ПМИД 16704350 .
- ^ «Ген Энтрез: АТФ-связывающая кассета ABCA1, подсемейство A (ABC1), член 1» .
- ^ Шмитц Г., Лангманн Т. (апрель 2001 г.). «Структура, функция и регуляция продукта гена ABC1». Современное мнение в липидологии . 12 (2): 129–140. дои : 10.1097/00041433-200104000-00006 . ПМИД 11264984 . S2CID 23837673 .
- ^ Вагнер Э., Бассо Ф., Ким К.С., Амар М.Дж. (2014). «АВС-липидные транспортеры». ДоступНаука . Макгроу-Хилл Образование. дои : 10.1036/1097-8542.801530 .
- ^ Ёкояма С. (февраль 2006 г.). «ABCA1 и биогенез ЛПВП» . Журнал атеросклероза и тромбоза . 13 (1): 1–15. дои : 10.5551/jat.13.1 . ПМИД 16505586 .
- ^ Хафиан А., Гасбаррино К., Даскалопулу СС (ноябрь 2019 г.). «Роль адипонектина в оттоке холестерина, биогенезе и метаболизме ЛПВП». Метаболизм . 100 : 153953. doi : 10.1016/j.metabol.2019.153953 . ПМИД 31377319 . S2CID 203413137 .
- ^ Мауэрер Р., Эберт С., Лангманн Т. (февраль 2009 г.). «Высокое содержание глюкозы, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты по-разному регулируют экспрессию АТФ-связывающих кассетных переносчиков ABCA1 и ABCG1 в макрофагах человека» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 41 (2): 126–132. дои : 10.3858/эмм.2009.41.2.015 . ПМЦ 2679329 . ПМИД 19287193 .
- ^ Ван Д., Тосевска А., Хейсс Э.Х., Ладурнер А., Мёльцер С., Валлнер М. и др. (апрель 2017 г.). «Билирубин снижает отток холестерина из макрофагов и экспрессию белка АТФ-связывающего кассетного транспортера А1» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 6 (5): e005520. дои : 10.1161/JAHA.117.005520 . ПМК 5524097 . ПМИД 28455345 .
- ^ Луу В., Шарп Л.Дж., Гелиссен И.К., Браун А.Дж. (август 2013 г.). «Роль передачи сигналов в клеточном гомеостазе холестерина» . ИУБМБ Жизнь . 65 (8): 675–684. дои : 10.1002/iub.1182 . ПМИД 23847008 . S2CID 23391447 .
- ^ Бахмайер Б.Е., Янку С.М., Киллиан П.Х., Кронски Э., Миризола В., Анджелини Г. и др. (декабрь 2009 г.). «Сверхэкспрессия гена АТФ-связывающей кассеты ABCA1 определяет устойчивость к куркумину в клетках меланомы M14» . Молекулярный рак . 8 :129. дои : 10.1186/1476-4598-8-129 . ПМК 2804606 . ПМИД 20030852 .
- ^ Сене А., Хан А.А., Кокс Д., Накамура Р.Э., Сантефорд А., Ким Б.М. и др. (апрель 2013 г.). «Нарушение оттока холестерина в стареющих макрофагах способствует возрастной дегенерации желтого пятна» . Клеточный метаболизм . 17 (4): 549–561. дои : 10.1016/j.cmet.2013.03.009 . ПМК 3640261 . ПМИД 23562078 .
- ^ http://www.faqs.org/patents/app/20130317090. [ нужна полная цитата ] [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Ордовас Дж. М. (март 2000 г.). «ABC1: ген болезни Танжера и не только» . Обзоры питания . 58 (3, часть 1): 76–79. дои : 10.1111/j.1753-4887.2000.tb01843.x . ПМИД 10812922 .
- ^ Орам Дж. Ф., Воган А. М. (июнь 2000 г.). «ABCA1-опосредованный транспорт клеточного холестерина и фосфолипидов к аполипопротеинам ЛПВП». Современное мнение в липидологии . 11 (3): 253–260. дои : 10.1097/00041433-200006000-00005 . ПМИД 10882340 .
- ^ Дараби М., Раббани М., Ани М., Зареан Э., Панджехпур М., Мовахедиан А. (сентябрь 2011 г.). «Повышение экспрессии гена лейкоцитов ABCA1 у женщин в постменопаузе, получающих заместительную гормональную терапию». Гинекологическая эндокринология . 27 (9): 701–705. дои : 10.3109/09513590.2010.507826 . ПМИД 20807164 . S2CID 203464 .
- ^ Перелройзен Р., Философ Б., Будик-Хармелин Н., Чернобыльский Т., Рон А., Кацир Р. и др. (июль 2022 г.). «Астроцитарная иммунометаболическая регуляция микроокружения опухоли определяет патогенность глиобластомы» . Мозг . 145 (9): 3288–3307. дои : 10.1093/brain/awac222 . ПМЦ 10233310 . ПМИД 35899587 .
- ^ Мурк К., Хюльсе Р. (август 2022 г.). «Вынужденные, но эффективные соучастники преступления: как астроциты способствуют прогрессированию глиобластомы» . Мозг . 145 (9): 2952–2954. дои : 10.1093/brain/awac302 . ПМИД 35978482 .
- ^ Фицджеральд М.Л., Моррис А.Л., Ри Дж.С., Андерссон Л.П., Мендес А.Дж., Фриман М.В. (сентябрь 2002 г.). «Естественные мутации в крупнейших внеклеточных петлях ABCA1 могут нарушить его прямое взаимодействие с аполипопротеином AI» . Журнал биологической химии . 277 (36): 33178–33187. дои : 10.1074/jbc.M204996200 . ПМИД 12084722 .
- ^ Бюхлер С., Баред С.М., Асланидис С., Риттер М., Дробник В., Шмитц Г. (ноябрь 2002 г.). «Молекулярное и функциональное взаимодействие АТФ-связывающего кассетного транспортера А1 с Fas-ассоциированным белком домена смерти» . Журнал биологической химии . 277 (44): 41307–41310. дои : 10.1074/jbc.C200436200 . ПМИД 12235128 .
- ^ Бюхлер С., Бетчер А., Бэред С.М., Пробст М.К., Шмитц Г. (май 2002 г.). «Карбоксиконец АТФ-связывающей кассеты-транспортера А1 взаимодействует с комплексом бета2-синтрофин/утрофин». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 293 (2): 759–765. дои : 10.1016/S0006-291X(02)00303-0 . ПМИД 12054535 .
- ^ Симидзу И., Иваи С., Ханаока Ф., Сугасава К. (январь 2003 г.). «Белок группы C пигментной ксеродерма физически и функционально взаимодействует с тимин-ДНК-гликозилазой» . Журнал ЭМБО . 22 (1): 164–173. дои : 10.1093/emboj/cdg016 . ПМК 140069 . ПМИД 12505994 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Там С.П., Мок Л., Чимини Дж., Васа М., Дили Р.Г. (сентябрь 2006 г.). «ABCA1 опосредует высокоаффинное поглощение 25-гидроксихолестерина мембранными везикулами и быстрый отток оксистерина интактными клетками». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 291 (3): C490–C502. doi : 10.1152/ajpcell.00055.2006 . ПМИД 16611739 . S2CID 24019526 .
- Орам Дж. Ф. (август 2002 г.). «АТФ-связывающий кассетный транспортер А1 и транспорт холестерина». Современное мнение в липидологии . 13 (4): 373–381. дои : 10.1097/00041433-200208000-00004 . ПМИД 12151852 . S2CID 20345477 .
- Хонг С.Х., Райн Дж., Зеллер К., Миллер М. (октябрь 2002 г.). «ABCA1 (Алабама): новый вариант, связанный с дефицитом ЛПВП и преждевременной ишемической болезнью сердца». Атеросклероз . 164 (2): 245–250. дои : 10.1016/S0021-9150(02)00106-5 . ПМИД 12204794 .
- Козак М. (август 2002 г.). «Новые связи между началом трансляции и болезнями человека». Геном млекопитающих . 13 (8): 401–410. дои : 10.1007/s00335-002-4002-5 . ПМИД 12226704 . S2CID 25690586 .
- Джойс С., Фриман Л., Брюэр Х.Б., Сантамарина-Фохо С. (июнь 2003 г.). «Исследование функции ABCA1 у трансгенных мышей» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 23 (6): 965–971. дои : 10.1161/01.ATV.0000055194.85073.FF . ПМИД 12615681 .
- Сингараджа Р.Р., Брунэм Л.Р., Вишер Х., Кастелеин Дж.Дж., Хайден М.Р. (август 2003 г.). «Эффлюкс и атеросклероз: клиническое и биохимическое влияние вариаций гена ABCA1» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 23 (8): 1322–1332. дои : 10.1161/01.ATV.0000078520.89539.77 . ПМИД 12763760 .
- Нофер-младший, Ремали А.Т. (октябрь 2005 г.). «Танжерская болезнь: все еще больше вопросов, чем ответов» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (19–20): 2150–2160. дои : 10.1007/s00018-005-5125-0 . ПМЦ 11139120 . ПМИД 16235041 . S2CID 279676 .
- Ёкояма С. (февраль 2006 г.). «ABCA1 и биогенез ЛПВП» . Журнал атеросклероза и тромбоза . 13 (1): 1–15. дои : 10.5551/jat.13.1 . ПМИД 16505586 .
- Шмитц Г., Шамбек К.М. (2006). «Молекулярные дефекты пути ABCA1 влияют на функцию тромбоцитов». Патофизиология гемостаза и тромбоза . 35 (1–2): 166–174. дои : 10.1159/000093563 . ПМИД 16855366 . S2CID 71978568 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Расположение человеческого гена ABCA1 в браузере генома UCSC .
- Подробности о гене человека ABCA1 в браузере генома UCSC .
Липиды : метаболизм липопротеиновых частиц . |
|---|
