Аполипопротеин ИИ
| АПОА1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | АПОА1 , энтрез:335, апо(а), аполипопротеин А1, аполипопротеин AI, HPALP2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 107680 ; МГИ : 88049 ; Гомологен : 47900 ; Генные карты : APOA1 ; ОМА : APOA1 – ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Аполипопротеин AI (Apo-AI) — белок , который у человека кодируется APOA1 геном . [5] [6] Будучи основным компонентом частиц ЛПВП , он играет особую роль в метаболизме липидов .
Структура
[ редактировать ]APOA1 расположен на хромосоме 11 , его конкретное местоположение — 11q23-q24. Ген содержит 4 экзона. [7] Кодируемый аполипопротеин AI представляет собой белок массой 28,1 кДа, состоящий из 243 аминокислот; По данным масс-спектрометрии был обнаружен 21 пептид. [8] [9] Благодаря альтернативному сплайсингу существует множество вариантов транскрипта APOA1 , включая по крайней мере один, который кодирует пребелок Apo-AI. [7]
Функция
[ редактировать ]Аполипопротеин AI является основным белковым компонентом частиц липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме . [10]
Хиломикроны, секретируемые кишечными энтероцитами, также содержат Apo-AI, но он быстро переносится в кровоток в ЛПВП. [11]
Белок, как компонент частиц ЛПВП, обеспечивает отток молекул жира, принимая жиры изнутри клеток (включая макрофаги в стенках артерий, которые перегружены поступающими с пищей жирами из окисленных частиц ЛПНП) для транспорта (в воде за пределы клеток). в другом месте, в том числе обратно в частицы ЛПНП или в печень для выведения.
Это кофактор лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), которая отвечает за образование большинства эфиров холестерина в плазме . Аполипопротеин AI также был выделен как фактор, стабилизирующий простациклин (PGI2), и, таким образом, может оказывать противосвертывающее действие. [12] Дефекты в кодирующем его гене связаны с дефицитом ЛПВП, включая болезнь Танжера , и с системным ненейропатическим амилоидозом . [7]
Apo-AI часто используется в качестве биомаркера для прогнозирования сердечно-сосудистых заболеваний. Соотношение апоВ-100/апоА-I (т.е. ЛПНП и более крупные частицы по сравнению с частицами ЛПВП), измеренное ЯМР липопротеином ( соотношение частиц липопротеина низкой плотности (ЛПНП)/(ЛПВП), тем более, всегда имело более сильную корреляцию с инфарктом миокарда частоты событий, чем старые методы измерения транспорта липидов в воде вне клеток. [13]
Apo-AI обычно измеряется с помощью иммуноанализа, такого как ELISA или нефелометрия .
Приложения
[ редактировать ]Apo-AI можно использовать для создания липопротеиновых нанодисков in vitro для бесклеточных мембранных систем экспрессии. [14]
Клиническое значение
[ редактировать ]Активность, связанная с высоким уровнем холестерина ЛПВП и защитой от сердечных заболеваний
[ редактировать ]Являясь основным компонентом комплекса липопротеинов высокой плотности ( защитных частиц, «удаляющих жир» ), Apo-AI помогает выводить жиры, включая холестерин , из лейкоцитов в стенках артерий, делая лейкоциты менее склонными к разрушению. перенасыщаются жиром, превращаются в пенистые клетки, умирают и способствуют прогрессированию атеромы . У пяти из девяти мужчин, у которых была обнаружена мутация (E164X), в возрасте не менее 35 лет развилась преждевременная ишемическая болезнь сердца . [15] Один из четырех мутантов Apo-AI присутствует примерно у 0,3% населения Японии, но обнаруживается у 6% людей с низким уровнем холестерина ЛПВП. [16]
ApoA-I Milano — это естественный мутант Apo-AI, обнаруженный в нескольких семьях в Лимоне-суль-Гарда , Италия, и, согласно генетическим и церковным данным детективной работы по генеалогическому древу, прослеженный до одного человека, Джованни Помарелли, в 18-м веке. век. [17] Описанный в 1980 году, это была первая известная молекулярная аномалия аполипопротеинов . [18] Парадоксально, но носители этой мутации имеют очень низкий уровень холестерина ЛПВП (ЛПВП-холестерин), но не увеличивают риск сердечных заболеваний, часто доживая до 100 лет и старше. Это необычное наблюдение побудило итальянских исследователей отследить происходящее и привело к открытию апоА-I Милано (город Милан, примерно в 160 км от него, в котором располагалась лаборатория исследователя). Биохимически апо А1 содержит дополнительный цистеиновый мостик, благодаря чему он существует в виде гомодимера или гетеродимера с Apo-AII. Однако повышенная кардиозащитная активность этого мутанта (которая, вероятно, зависит от оттока жира и холестерина) не может быть легко воспроизведена другими мутантами цистеина. [19]
Рекомбинантные димеры Apo-AI Milano, содержащиеся в липосомах, могут уменьшить количество атером на животных моделях до 30%. [20] В небольших клинических исследованиях также было показано, что Apo-AI Milano оказывает статистически значимое влияние на уменьшение (обратимость) образования бляшек на стенках артерий. [21] [22]
В испытаниях на людях обращение вспять образования бляшек измерялось в течение пяти недель. [21] [23]
Новые гаплотипы в кластере генов аполипопротеина AI-CIII-AIV
[ редактировать ]Исследование 2008 года описывает два новых гаплотипа восприимчивости, P2-S2-X1 и P1-S2-X1, обнаруженные в кластере генов ApoAI-CIII-AIV на хромосоме 11q23, которые обеспечивают примерно в три раза более высокий риск ишемической болезни сердца у нормальных людей. [24] а также у больных сахарным диабетом 2 типа. [25]
Роль в других заболеваниях
[ редактировать ]AG/A Полиморфизм в промоторе гена APOA1 связан с возрастом, в котором болезнь Альцгеймера . проявляется [26] Защита от болезни Альцгеймера с помощью Apo-AI может зависеть от синергического взаимодействия с альфа-токоферолом . [27] Амилоид, откладывающийся в колене после операции, состоит в основном из Apo-AI, секретируемого хондроцитами ( хрящевыми клетками). [28] самые разнообразные симптомы амилоидоза связаны С редкими мутантами APOA1 .
Apo-AI связывается с липополисахаридом или эндотоксином и играет важную роль в антиэндотоксиновой функции ЛПВП. [29]
В одном исследовании снижение уровней Apo-AI было обнаружено в шизофренией . больных спинномозговой жидкости , головном мозге и периферических тканях [30]
Эпистатическое воздействие Apo-AI
[ редактировать ]Аполипопротеин AI и АроЕ эпистатически взаимодействуют, модулируя уровни триглицеридов у пациентов с ишемической болезнью сердца. По отдельности ни Apo-AI, ни ApoE не были связаны с уровнями триглицеридов (ТГ), но парный эпистаз (аддитивная х аддитивная модель) исследовал их значительный синергетический вклад с повышенными уровнями ТГ (P<0,01). [31]
Факторы, влияющие на активность Apo-AI
[ редактировать ]В исследовании 2005 года сообщалось, что кальцитриол снижает выработку Apo-AI . Был сделан вывод, что эта регуляция происходит на уровне транскрипции: кальцитриол изменяет еще неизвестные коактиваторы или корепрессоры, что приводит к репрессии активности промотора APOA1 . Одновременно с этим антагонист витамина D ZK-191784 увеличивал продукцию Apo-AI. [32]
Физические упражнения или лечение статинами могут вызвать повышение уровня холестерина ЛПВП, индуцируя выработку Apo-AI, но это зависит от полиморфизма промотора G/A. [33]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что аполипопротеин А1 взаимодействует с:
Потенциальные партнеры по связыванию
[ редактировать ]Предшественник связывания аполипопротеина AI, родственник APOA-1, сокращенно APOA1BP , имеет предсказанное биохимическое взаимодействие с белком, содержащим домен углеводной киназы . Взаимосвязь между этими двумя белками подтверждается их совместной встречаемостью в геномах и совместной экспрессией . [37] Ортолог CARKD в E. coli содержит домен, которого нет ни в одном эукариотическом ортологе. Этот домен имеет высокую идентичность последовательности с APOA1BP. CARKD — белок с неизвестной функцией, и биохимическая основа этого взаимодействия неизвестна.
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430» .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000118137 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032083 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Бреслоу Дж.Л., Росс Д., Макферсон Дж., Уильямс Х., Курнит Д., Нуссбаум А.Л. и др. (ноябрь 1982 г.). «Выделение и характеристика клонов кДНК аполипопротеина AI человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (22): 6861–6865. Бибкод : 1982PNAS...79.6861B . дои : 10.1073/pnas.79.22.6861 . ПМЦ 347233 . ПМИД 6294659 .
- ^ Аринами Т., Хирано Т., Кобаяши К., Яманучи Ю., Хамагути Х. (июнь 1990 г.). «Отнесение гена аполипопротеина AI к 11q23 на основании ПДРФ в случае с частичной делецией хромосомы 11, del(11)(q23.3----qter)». Генетика человека . 85 (1): 39–40. дои : 10.1007/BF00276323 . ПМИД 1972696 . S2CID 22613512 .
- ^ Перейти обратно: а б с «Ген Энтреза: аполипопротеин А1 APOA1» .
- ^ Зонг Н.К., Ли Х., Ли Х., Лам М.П., Хименес Р.К., Ким К.С. и др. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний» . Исследование кровообращения . 113 (9): 1043–1053. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301151 . ПМК 4076475 . ПМИД 23965338 .
- ^ «Аполипопротеин А-IV» . База знаний Атласа органических белков сердца (COPaKB) . Архивировано из оригинала 5 марта 2016 года . Проверено 25 марта 2015 г.
- ^ EP Ван дер Ворста (2020). «Липопротеины высокой плотности и аполипопротеин А1». Дыхательные белки, липопротеины и другие белки телесных жидкостей позвоночных и беспозвоночных . Субклеточная биохимия. Том. 94. стр. 399–420. дои : 10.1007/978-3-030-41769-7_16 . ISBN 978-3-030-41768-0 . ПМИД 32189309 . S2CID 213180689 .
- ^ Васан К.М., Брокс Д.Р., Ли С.Д., Сакс-Баррэбл К., Торнтон С.Дж. (январь 2008 г.). «Влияние липопротеинов на биологическую активность и расположение гидрофобных лекарств: значение для открытия лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 7 (1): 84–99. дои : 10.1038/nrd2353 . ПМИД 18079757 . S2CID 1989187 .
- ^ Юи Ю, Аояма Т, Моришита Х, Такахаши М, Такацу Ю, Каваи С (сентябрь 1988 г.). «Сывороточный фактор стабилизации простациклина идентичен аполипопротеину AI (Apo AI). Новая функция Apo AI» . Журнал клинических исследований . 82 (3): 803–807. дои : 10.1172/JCI113682 . ПМК 303586 . ПМИД 3047170 .
- ^ Маккуин М.Дж., Хокен С., Ван Х., Оунпуу С., Снайдерман А., Пробстфилд Дж. и др. (июль 2008 г.). «Липиды, липопротеины и аполипопротеины как маркеры риска инфаркта миокарда в 52 странах (исследование INTERHEART): исследование случай-контроль». Ланцет . 372 (9634): 224–233. дои : 10.1016/S0140-6736(08)61076-4 . ПМИД 18640459 . S2CID 26567691 .
- ^ Шелби М.Л., Хе В., Данг А.Т., Куль Т.Л., Коулман М.А. (3 июля 2019 г.). «Бесклеточные котрансляционные подходы к получению рецепторов млекопитающих: расширение набора инструментов бесклеточной экспрессии с использованием нанолипопротеинов» . Границы в фармакологии . 10 . Frontiers Media SA: 744. doi : 10.3389/fphar.2019.00744 . ПМК 6616253 . ПМИД 31333463 .
- ^ Дастани З., Дангуа С., Буше Б., Десбьен К., Кримбу Л., Дюфур Р. и др. (март 2006 г.). «Новая бессмысленная мутация аполипопротеина AI (apoA-I (E136X)) вызывает низкий уровень холестерина ЛПВП у французских канадцев». Атеросклероз . 185 (1): 127–136. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2005.05.028 . ПМИД 16023124 .
- ^ Ямакава-Кобаяши К., Янаги Х., Фукаяма Х., Хирано С., Симакура Ю., Ямамото Н. и др. (февраль 1999 г.). «Частое возникновение гипоальфалипопротеинемии из-за мутантного гена аполипопротеина AI в популяции: популяционное исследование». Молекулярная генетика человека . 8 (2): 331–336. дои : 10.1093/hmg/8.2.331 . ПМИД 9931341 .
- ^ «Длинная сага об Apo-A1 Milano | в стадии разработки» . 16 ноября 2016 г.
- ^ Франческини Дж., Сиртори М., Джанфранчески Дж., Сиртори Ч.Р. (май 1981 г.). «Связь между апопротеинами ЛПВП и изопротеинами AI у субъектов с аномалией AIMilano». Метаболизм . 30 (5): 502–509. дои : 10.1016/0026-0495(81)90188-8 . ПМИД 6785551 .
- ^ Чжу X, Ву Г, Цзэн В, Сюэ Х, Чен Б (июнь 2005 г.). «Цистеиновые мутанты аполипопротеина AI человека: исследование вторичных структурных и функциональных свойств» . Журнал исследований липидов . 46 (6): 1303–1311. doi : 10.1194/jlr.M400401-JLR200 . ПМИД 15805548 .
- ^ Кьеза Дж., Сиртори ЧР (апрель 2003 г.). «Аполипопротеин AI (Милан): текущие перспективы». Современное мнение в липидологии . 14 (2): 159–163. дои : 10.1097/00041433-200304000-00007 . ПМИД 12642784 . S2CID 75941726 .
- ^ Перейти обратно: а б «Суд над Апо-Ай-Милано: где мы сейчас?» . Кливлендская клиника . Проверено 26 июля 2008 г.
- ^ Ниссен С.Е., Цунода Т., Тузку Э.М., Шенхаген П., Купер С.Дж., Ясин М. и др. (ноябрь 2003 г.). «Влияние рекомбинантного ApoA-I Milano на коронарный атеросклероз у пациентов с острыми коронарными синдромами: рандомизированное контролируемое исследование» . ДЖАМА . 290 (17): 2292–2300. дои : 10.1001/jama.290.17.2292 . ПМИД 14600188 .
- ^ «Апо AI Милан» . Институт сердца Сидарс-Синай. Архивировано из оригинала 21 декабря 2007 года . Проверено 26 июля 2008 г.
- ^ Сингх П., Сингх М., Каур Т.П., Гревал С.С. (ноябрь 2008 г.). «Новый гаплотип в области гена ApoAI-CIII-AIV вреден для жителей Северо-Западной Индии с ишемической болезнью сердца». Международный журнал кардиологии . 130 (3): е93–е95. дои : 10.1016/j.ijcard.2007.07.029 . ПМИД 17825930 .
- ^ Сингх П., Сингх М., Гаур С., Каур Т. (июнь 2007 г.). «Кластер генов ApoAI-CIII-AIV и его связь с уровнями липидов при сахарном диабете 2 типа и ишемической болезни сердца: определение нового восприимчивого гаплотипа». Исследования диабета и сосудистых заболеваний . 4 (2): 124–129. дои : 10.3132/dvdr.2007.030 . ПМИД 17654446 . S2CID 23793589 .
- ^ Волльбах Х., Хойн Р., Моррис К.М., Эдвардсон Дж.А., Маккейт И.Г., Джессен Ф. и др. (сентябрь 2005 г.). «Полиморфизм APOA1 влияет на риск незнакомой болезни Альцгеймера с ранним началом». Анналы неврологии . 58 (3): 436–441. дои : 10.1002/ana.20593 . ПМИД 16130094 . S2CID 42148248 .
- ^ Маэдзава И., Джин Л.В., Вольтьер Р.Л., Маэда Н., Мартин ГМ, Монтин Т.Дж. и др. (декабрь 2004 г.). «Изоформы аполипопротеина E и аполипопротеина AI защищают от цитотоксичности, связанной с карбокси-концевым фрагментом белка-предшественника амилоида». Журнал нейрохимии . 91 (6): 1312–1321. дои : 10.1111/j.1471-4159.2004.02818.x . ПМИД 15584908 . S2CID 30014992 .
- ^ Соломон А., Мерфи К.Л., Кестлер Д., Кориу Д., Вайс Д.Т., Маковицкий Дж. и др. (ноябрь 2006 г.). «Амилоид, содержащийся в мениске коленного сустава, образуется из аполипопротеина AI». Артрит и ревматизм . 54 (11): 3545–3550. дои : 10.1002/арт.22201 . ПМИД 17075859 .
- ^ Ма Дж, Ляо XL, Лу Б, Ву MP (июнь 2004 г.). «Роль аполипопротеина AI в защите от токсичности эндотоксинов». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 36 (6): 419–424. дои : 10.1093/abbs/36.6.419 . ПМИД 15188057 .
- ^ Хуанг Дж.Т., Ван Л., Прабакаран С., Венгенрот М., Локстоун Х.Э., Кете Д. и др. (декабрь 2008 г.). «Независимые исследования профиля белка показывают снижение уровней аполипопротеина А1 в спинномозговой жидкости, мозге и периферических тканях шизофрении» . Молекулярная психиатрия . 13 (12): 1118–1128. дои : 10.1038/sj.mp.4002108 . ПМИД 17938634 . S2CID 5576909 .
- ^ Сингх П., Сингх М., Каур Т. (май 2009 г.). «Роль аполипопротеинов E и AI: эпистатические злодеи триглицеридной медиации при ишемической болезни сердца». Международный журнал кардиологии . 134 (3): 410–412. дои : 10.1016/j.ijcard.2007.12.102 . ПМИД 18378026 .
- ^ Вемейер К., Бирс А., Хаас М.Дж., Вонг Н.К., Штайнмейер А., Цугель У. и др. (октябрь 2005 г.). «Ингибирование экспрессии гена аполипопротеина AI 1,25-дигидроксивитамином D3». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1737 (1): 16–26. дои : 10.1016/j.bbalip.2005.09.004 . ПМИД 16236546 .
- ^ Лаос С., Пенья Р., Мостаса Х.М., Хименес Х., Субиратс Э., Пинто Х. и др. (июнь 2003 г.). «Полиморфизм промотора Apo AI влияет на базальный уровень холестерина ЛПВП и его реакцию на терапию правастатином». Атеросклероз . 168 (2): 289–295. дои : 10.1016/S0021-9150(03)00094-7 . ПМИД 12801612 .
- ^ Фицджеральд М.Л., Моррис А.Л., Ри Дж.С., Андерссон Л.П., Мендес А.Дж., Фриман М.В. (сентябрь 2002 г.). «Естественные мутации в крупнейших внеклеточных петлях ABCA1 могут нарушить его прямое взаимодействие с аполипопротеином AI» . Журнал биологической химии . 277 (36): 33178–33187. дои : 10.1074/jbc.M204996200 . ПМИД 12084722 .
- ^ Диг М.А., Бирман Э.Л., Чунг М.К. (март 2001 г.). «ГФИ-специфическая фосфолипаза D связывается с комплексом, содержащим апоА-I и апоА-IV» . Журнал исследований липидов . 42 (3): 442–451. дои : 10.1016/S0022-2275(20)31669-2 . ПМИД 11254757 .
- ^ Пуссинен П.Дж., Яухиайнен М., Метсо Дж., Пайл Л.Е., Марсель Ю.Л., Фидж Н.Х. и др. (январь 1998 г.). «Связывание белка-переносчика фосфолипидов (PLTP) с аполипопротеинами AI и A-II: расположение PLTP-связывающего домена в аминоконцевой области апоА-I» . Журнал исследований липидов . 39 (1): 152–161. дои : 10.1016/S0022-2275(20)34211-5 . ПМИД 9469594 .
- ^ «STRING: Известные и предсказанные белок-белковые взаимодействия» . Архивировано из оригинала 18 июля 2011 года.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Аполипопротеин + AI в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Прикладные исследования аполипопротеина-А1
- человека Местоположение генома APOA1 и страница сведений о гене APOA1 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P02647 (Человеческий аполипопротеин AI) в PDBe-KB .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q00623 (Мышиный аполипопротеин AI) в PDBe-KB .
Липиды : метаболизм липопротеиновых частиц . |
|---|
