АпоА-И Милан
 | Эту статью необходимо обновить . ( май 2018 г. ) |
Аполипопротеин AI Milano (также ETC-216 , теперь MDCO-216 ) представляет собой встречающийся в природе мутировавший вариант белка аполипопротеина А1 человека , обнаруженного в ЛПВП , частице липопротеина , которая переносит холестерин из тканей в печень и связана с защитой от сердечно-сосудистых заболеваний . ApoA-I Milano был впервые идентифицирован доктором Чезаре Сиртори в Милане , который также продемонстрировал, что его присутствие значительно снижает сердечно-сосудистые заболевания , хотя оно и вызывает снижение уровня ЛПВП и повышение уровня триглицеридов . [1]
Открытие
[ редактировать ]Мутация ApoA-I Milano была обнаружена исследователями Миланского университета после исследования в 1974 году фенотипа с низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем триглицеридов , обнаруженного Валерио Даньоли из Лимоне-суль-Гарда , небольшой деревни на севере Италии . [2] : 163 В то время в Лимоне проживало всего 1000 жителей, и когда анализы крови были проведены у всего населения деревни, мутация была обнаружена примерно у 3,5% местного населения. [2] : 163 Мутация была обнаружена у одного человека, Джованни Помарелли. [3] который родился в деревне в 1780 году и передал это своему потомству. [4] [2] : 163 [5] Он характеризуется заменой аргинина на цистеин в положении 173 (197 для UniProt). [6] Мутация известна в номенклатуре однонуклеотидного полиморфизма (SNP) как rs28931573. [7]
В 1990-х годах исследователи из Медицинского центра Сидарс-Синай показали, что инъекции синтетической версии мутантного ApoA-I кроликам и мышам могут обратить вспять накопление сосудистых бляшек . [2] : 164
Эффективность у людей
[ редактировать ]Первое исследование использования мутантного ApoA-I на людях было проведено в рамках трехстороннего сотрудничества между Миланским университетом и компаниями Pharmacia и Upjohn в 1996 году, сосредоточив внимание на лечении атеросклероза . [2] : 164
Миланское испытание ApoA-I, опубликованное в JAMA в 2003 году. [8] было первым опубликованным плацебо-контролируемым исследованием с двумя дозами на людях. Это было исследование вторичной профилактики, в которое были включены лица, которые обратились в участвующую больницу с нестабильной стенокардией и согласились дать согласие на тщательное исследование, выходящее далеко за рамки обычного клинического тестирования и лечения, проверяя, является ли этот вариант белка ЛПВП, который был настолько эффективным. у животных, будет работать и у людей. Это исследование было инициировано Стивеном Ниссеном из Кливлендской клиники после того, как Роджер Ньютон из Esperion предложил изучить эффекты мутантного белка с помощью внутрисосудистой ультразвуковой визуализации. [2] : 164 Esperion предоставила белок под кодовым названием ETC-216 на время испытания. [8] : 2293
Использовать в качестве лечения
[ редактировать ]Из-за его потенциальной эффективности было высказано предположение, что разработка синтетического ApoA-I Milano может стать ключевым фактором в искоренении ишемической болезни сердца . [9]
Esperion Therapeutics , высокотехнологичный венчурный стартап, продемонстрировал эффективность как на животных, так и на людях, потратив многие миллионы долларов в течение нескольких лет на проведение единственного исследования на людях, которое показало впечатляющую и быструю эффективность при ВСУЗИ коронарных артерий. Однако в ходе проекта они произвели лишь достаточное количество ApoA-I Milano, чтобы частично вылечить тридцать из сорока пяти человек, участвовавших в рандомизированном исследовании, давая каждому по одной еженедельной дозе в течение пяти недель. Результаты исследования были опубликованы в JAMA (5 ноября 2003 г.). [8]
В настоящее время в продаже нет препаратов на основе ApoA-1 Milano. Права на ApoA-I Milano были приобретены в 2003 году компанией Pfizer . Клинически известный как ETC-216, компания Pfizer не продвинула испытания, вероятно, потому, что сложный белок очень дорог в производстве и его необходимо вводить внутривенно , что ограничивает его применение по сравнению с пероральными препаратами. [10] [11]
Последующее развитие
[ редактировать ]Компания Pfizer, после того как CETP агент торцетрапиб потерпел неудачу в крупном исследовании безопасности на людях, решила уйти с рынка сердечно-сосудистых препаратов в 2008 году, хотя они продолжают агрессивно продавать Липитор.
Esperion, проданная Pfizer в 2008 году, [12] вернулся в бизнес и продолжает работать над терапией, миметической ЛПВП. [13] Компания заключила соглашение с TransGenRx в качестве источника белка. [14]
Inc., базирующаяся в Калгари, SemBioSys Genetics была биотехнологической компанией, которая использовала сафлор для разработки коммерческих количеств ApoA-I Milano. [ нужна ссылка ] 11 октября 2011 г. SemBioSys Genetics подписала соглашение о коммерциализации нескольких продуктов и сотрудничестве платформ с Tasly Pharmaceuticals из Тяньцзиня (Китай). В мае 2012 года SemBioSys прекратила свою деятельность и объявила, что Tasly расторгла соглашение. [15]
22 декабря 2009 года The Medicines Company [1] объявила о заключении эксклюзивного международного лицензионного соглашения с Pfizer Inc. на ApoA-I Milano, который затем была переименована в MDCO-216. [16] [17]
12 июля 2010 года компания Medicines подписала контракт на фармацевтическую разработку и производство с OctoPlus (нидерландская компания по доставке и разработке лекарств) на разработку процесса и клиническое производство MDCO-216. [18] После того, как пробное исследование не дало достаточно значительных результатов по сравнению с другими тестируемыми препаратами, в 2016 году компания Medicines прекратила разработку MDCO-216. [19]
Cardigant Medical — биотехнологическая компания из Лос-Анджелеса, которая работала над коммерциализацией ApoA-I Milano для лечения различных сосудистых заболеваний. По состоянию на 2021 год о новых испытаниях или коммерциализации не сообщалось, а срок действия веб-домена веб-сайта компании ( http://www.cardigant.com, заархивировано 20 июня 2019 г. на Wayback Machine ) истек.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Франческини Дж., Сиртори Ч.Р., Капурсо А., Вайсграбер К.Х., Махли Р.В. (1980). «Апопротеин A-IMilano. Снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности со значительными модификациями липопротеинов и без клинического атеросклероза в итальянской семье» . Дж. Клин. Инвестируйте . 66 (5): 892–900. дои : 10.1172/JCI109956 . ПМК 371523 . ПМИД 7430351 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ли, Цзе Джек (2009). Триумф сердца: история статинов . Издательство Оксфордского университета. ISBN 9780195323573 .
- ^ Мо II, Томас Х. (5 ноября 2003 г.). «Лекарство от болезней сердца, названное прорывом» . Лос-Анджелес Таймс . Архивировано из оригинала 22 апреля 2014 года . Проверено 21 апреля 2014 г.
- ^ «Итальянский ген надеется очистить артерии» . Лос-Анджелес Таймс . 17 октября 1994 г. Архивировано из оригинала 24 ноября 2018 г. Проверено 1 июля 2024 г.
- ^ Гуаландри В., Франческини Г., Сиртори Ч.Р. и др. (1985). «А.И.Милано идентификация полного родственника апопротеина и свидетельство доминантной генетической передачи» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 37 (6): 1083–97. ПМЦ 1684746 . ПМИД 3936350 .
- ^ Вайсграбер К.Х., Ралл СК, Берсот Т.П., Махли Р.В., Франческини Дж., Сиртори Ч.Р. (25 февраля 1983 г.). «Аполипопротеин A-IMilano. Обнаружение нормального AI у больных субъектов и доказательства замены аргинина цистеином в варианте AI» (PDF) . Ж. Биол. Хим . 258 (4): 2508–13. дои : 10.1016/S0021-9258(18)32955-7 . ПМИД 6401735 . Архивировано из оригинала 30 марта 2008 года . Проверено 15 апреля 2008 г.
- ^ «Отчет rs28931573 RefSNP» . dbSNP-NCBI . Архивировано из оригинала 18 октября 2023 г. Проверено 1 июля 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Ниссен, Стивен Э.; Цунода, Таро; и др. (5 ноября 2003 г.). «Влияние рекомбинантного ApoA-I Milano на коронарный атеросклероз у пациентов с острыми коронарными синдромами» . ДЖАМА . 290 (17): 2292–300. дои : 10.1001/jama.290.17.2292 . ПМИД 14600188 .
- ^ Ниссен, Стивен Э.; Цунода, Таро; Тузку, Э. Мюрат; Шенхаген, Пол; Купер, Кристофер Дж.; Ясин, Мухаммед; Итон, Грегори М.; Лауэр, Майкл А.; Шелдон, В. Скотт; Грайнс, Синди Л.; Халперн, Стивен; Кроу, Тим; Бланкеншип, Джеймс К.; Керенский, Ричард (5 ноября 2003 г.). «Влияние рекомбинантного ApoA-I Milano на коронарный атеросклероз у пациентов с острыми коронарными синдромами» . ДЖАМА . 290 (17). Американская медицинская ассоциация (АМА): 2292. doi : 10.1001/jama.290.17.2292 . ISSN 0098-7484 .
- ^ ERASE: New HDL Mimetic Shows Promise, S Hughes, 2007. Архивировано 8 января 2014 г. в Wayback Machine , Heartwire.
- ^ http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/etc/. Архивировано 14 февраля 2011 г. в Wayback Machine ETC-216 - Фосфолипидная терапия для пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).
- ^ «Роджер Ньютон» . Центр позитивных организаций . 19 августа 2020 г. Проверено 22 июля 2024 г.
- ^ «Продукты-кандидаты Esperion» . Архивировано из оригинала 17 августа 2009 г.
- ^ «Технология протеиновой терапии TransGenRx для поддержки исследований, связанных с терапией ЛПВП на основе белка, в Esperion» . Архивировано из оригинала 13 февраля 2012 г.
- ^ «SemBioSys объявляет результаты первого квартала и предоставляет обновленную информацию о деятельности» . 15 мая 2012 года. Архивировано из оригинала 15 августа 2012 года . Проверено 20 мая 2012 г.
- ^ «Лекарственная компания | План развития | MDCO216» . Архивировано из оригинала 8 августа 2010 г. Проверено 24 августа 2010 г.
- ^ «Лекарственная компания приобретает ApoA-I Milano у Pfizer» . Жестокие биотехнологии . 23 декабря 2009 г. Проверено 22 июля 2024 г.
- ^ «Лекарственная компания подписывает соглашение с OctoPlus на MDCO-216 | TradingMarkets.com» . www.tradingmarkets.com . Архивировано из оригинала 14 октября 2010 года . Проверено 13 января 2022 г.
- ^ «Медицинская компания прекращает разработку MDCO-216, его исследуемого стимулятора оттока холестерина | The Medicines Company» . www.themedicinescompany.com . Архивировано из оригинала 9 октября 2017 г. Проверено 5 июня 2018 г.
