Торцетрапиб
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК Этил ( 2R , 4S )-4-({[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метоксикарбонил)амино)-2-этил-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1( 2 H )-карбоксилат | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.216.319 |
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 26 Ч 25 Ж 9 Н 2 О 4 | |
| Молярная масса | 600.473 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Торцетрапиб (CP-529,414, Pfizer ) — препарат , разрабатываемый для лечения гиперхолестеринемии (повышенного уровня холестерина ) и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний . Его развитие было остановлено в 2006 году, когда исследования III фазы показали чрезмерную смертность от всех причин в группе лечения, получавшей комбинацию аторвастатина (липитора) и торцетрапиба.
Медицинское использование
[ редактировать ]Не было обнаружено, что торцетрапиб снижает сердечно-сосудистые заболевания или риск смерти у тех, кто уже принимает статиновые препараты. [1]
Механизм
[ редактировать ]Торцетрапиб действует (как ингибитор CETP ), ингибируя белок-переносчик холестерина (CETP), который обычно переносит холестерин из холестерина ЛПВП в очень низкой или липопротеины низкой плотности (ЛПОНП или ЛПНП). Подавление этого процесса приводит к повышению уровня холестерина ЛПВП и снижению уровня холестерина ЛПНП. Согласно Harvard Heart Letter: «Холестерин ЛПВП оказывается гораздо более сложным веществом, чем мы когда-то считали. Вместо одного вида частиц холестерин ЛПВП представляет собой семейство различных частиц. Хотя все они содержат липиды (жиры), холестерин и белки, называемые аполипопротеинами, некоторые типы имеют сферическую форму, а другие имеют форму пончика. Некоторые типы ЛПВП отлично удаляют холестерин из ЛПНП и стенок артерий, в то время как другие типы безразличны к холестерину, а некоторые даже переносят холестерин неправильным путем — внутрь. ЛПНП и клетки» [2]
Разработка
[ редактировать ]Первым шагом в синтезе была недавно созданная реакция аминирования до п-хлортрифторилтолуола , реакция, созданная доктором Стивеном Бухвальдом в Массачусетском технологическом институте. [3]
Разработка препарата началась примерно в 1990 году; Впервые его начали применять людям в 1999 году, а промышленное производство началось в Ирландии в 2005 году. [4]
Ранее компания Pfizer объявила, что торцетрапиб будет продаваться в сочетании со статином Pfizer — аторвастатином (Липитор); однако после критики в средствах массовой информации и врачей компания Pfizer впоследствии планировала продавать торцетрапиб независимо от Липитора. [5]
Клинические испытания
[ редактировать ]Исследование 2004 года (19 субъектов, нерандомизированное) показало, что торцетрапиб может повышать уровень ЛПВП и снижать уровень ЛПНП как с добавлением статинов, так и без них. [6]
Было завершено девять исследований III фазы. [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16]
Досрочное прекращение обучения
[ редактировать ]2 декабря 2006 г. компания Pfizer прекратила III фазу исследования торцетрапиба из-за «дисбаланса смертности и сердечно-сосудистых событий», связанного с его использованием. [17] Это было внезапное и неожиданное событие, и еще 30 ноября 2006 года Джефф Киндлер , исполнительный директор Pfizer, заявил: «Это будет одно из самых важных соединений нашего поколения». [17] В завершенном исследовании среди пациентов, принимавших торцетрапиб и аторвастатин, наблюдалось увеличение смертности на 60% по сравнению с приемом только аторвастатина. [18] Компания Pfizer рекомендовала всем пациентам немедленно прекратить прием препарата. [19]
Шесть исследований были прекращены досрочно. [7] Одно из завершенных исследований показало, что он повышает систолическое артериальное давление, и был сделан вывод: «Торцетрапиб не показал клинической пользы в этом или других исследованиях и не будет развиваться дальше». [20]
Разработка препарата стоила более 800 миллионов долларов. [21]
Синтез
[ редактировать ]Пищевой холестерин должен быть этерифицирован, чтобы всасываться из кишечника. Фермент, белок-переносчик холестерина (CETP), затем завершает всасывание холестерина . Лекарства, которые мешают действию этих пептидов, могут помочь снизить уровень холестерина, дополняя действие статинов , которые ингибируют эндогенное производство холестерина. Ингибитор CETP торцетрапиб ( 8 ) оказался очень эффективным в снижении уровня холестерина у людей; препарат не только снизил уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), но также повысил уровень липопротеинов высокой плотности ( ЛПВП ). Этот агент, который пробыл на рынке совсем недолго из-за неблагоприятных отчетов о безопасности, включен сюда, чтобы проиллюстрировать необычный метод получения тетрагидрохинолинов.
Реакция трифторметиланилина ( 1 ) с пропаналем в присутствии бензотриазола ( 2 ) приводит к аминалю ( 3 ). Конденсация ( 3 ) с винилкарбаматом ( 4 ) приводит к образованию тетрагидрохинолинового кольца ( 5 ) с вытеснением бензотриазольного фрагмента. Азот кольца затем защищают в виде этилкарбамата путем ацилирования этилхлорформиатом ( 6 ). Бензилкарбаматную функцию азота в положении 4 затем удаляют восстановлением формиатом аммония над палладием с получением первичного амина; это соединение затем разделяют в виде дибензилтартратной соли с получением 2R,4S-изомера ( 7 ). Восстановительное аминирование бис-трифторметилбензальдегидом в присутствии триацетоксиборгидрида натрия с последующим ацилированием метилхлорформиатом завершает синтез торцетрапиба ( 8 ).
См. также
[ редактировать ]- Ингибитор СЕТР
- Анацетрапиб , ингибитор CETP, разрабатываемый компанией Merck
- Дальцетрапиб , ингибитор CETP, который также не прошел клинические испытания.
Ссылки
[ редактировать ]- Кларк, RW; Сутфин Т.А.; Руджери РБ; Уиллауэр А.Т.; Шугармен ЭД; Магнус-Аритьей Г; Косгроув П.Г.; Песок ТМ; Вестер РТ; Уильямс Дж.А.; Перлман М.Э.; Бамбергер MJ (22 января 2004 г.). «Повышение липопротеина высокой плотности у людей путем ингибирования белка-переносчика эфира холестерина: первоначальное исследование многодозового торцетрапиба» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 24 (3): 490–497. дои : 10.1161/01.ATV.0000118278.21719.17 . ПМИД 14739125 .
- Кларк, RW; Руджери РБ; Каннингем Д; Бамбергер MJ (март 2006 г.). «Описание серии торцетрапиба ингибиторов белка-переносчика эфира холестерина, включая механизм действия» . Журнал исследований липидов . 47 (3): 537–552. doi : 10.1194/jlr.M500349-JLR200 . ПМИД 16326978 .
- Дэвидсон, Миннесота; Маккенни Дж.М.; сдвиг CL; Ревкин Дж. Х. (7 ноября 2006 г.). «Эффективность и безопасность торцетрапиба, нового ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина, у людей с уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности ниже среднего». Журнал Американского колледжа кардиологов . 48 (9): 1774–1781. дои : 10.1016/j.jacc.2006.06.067 . ПМИД 17084249 .
- Маккенни, Дж. М.; Дэвидсон М.Х.; сдвиг CL; Ревкин Дж. Х. (7 ноября 2006 г.). «Эффективность и безопасность торцетрапиба, нового ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина, у лиц с уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности ниже среднего на фоне аторвастатина» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 48 (9): 1782–1790. дои : 10.1016/j.jacc.2006.06.066 . ПМИД 17084250 .
Примечания
[ редактировать ]- ^ Кин, Д; Цена, С; Шун-Шин, MJ; Фрэнсис, ДП (18 июля 2014 г.). «Влияние на сердечно-сосудистый риск лечения препаратами, направленными на липопротеины высокой плотности, ниацином, фибратами и ингибиторами CETP: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, включающих 117 411 пациентов» . BMJ (Клинические исследования под ред.) . 349 : г4379. дои : 10.1136/bmj.g4379 . ПМК 4103514 . ПМИД 25038074 .
- ^ Издательство Гарвардского здравоохранения (март 2010 г.). «ЛПВП: хороший, но сложный холестерин» .
- ^ Бухвальд, Стивен (23 июля 2004 г.). «Исследовательские проекты» . Архивировано из оригинала 25 октября 2007 г. Проверено 4 октября 2007 г.
- ^ «Pfizer начинает производство на предприятии по производству торцетрапиба/аторвастатина» (пресс-релиз). Пфайзер. 22 июня 2005 г. Архивировано из оригинала 5 декабря 2006 г. Проверено 3 декабря 2006 г.
- ^ Беренсон, Алекс (26 июля 2006 г.). «Таблетка от сердца будет продаваться сама по себе» . Бизнес . Нью-Йорк Таймс . Проверено 3 декабря 2006 г.
- ^ Бруссо, Мэн; Шефер Э.Дж.; Вулф М.Л.; Блоедон LT; Дигенио АГ; Кларк Р.В.; Манкузо Дж. П.; Рейдер DJ (8 апреля 2004 г.). «Влияние ингибитора белка-переносчика эфира холестерина на холестерин ЛПВП» . Медицинский журнал Новой Англии . 350 (15): 1505–1515. дои : 10.1056/NEJMoa031766 . ПМИД 15071125 .
- ^ Перейти обратно: а б «Результаты поиска торцетрапиба» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Фаза III: оценка влияния торцетрапиба/аторвастатина на повышение уровня холестерина ЛПВП и снижение уровня не-ЛПВП по сравнению с фенофибратом» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США. 30 октября 2007 г.
- ^ «Исследование фазы III по оценке эффекта торцетрапиба/аторвастатина у пациентов с генетическим нарушением высокого уровня холестерина» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США. 5 ноября 2007 г.
- ^ «Исследование фазы III по оценке безопасности и эффективности торцетрапиба/аторвастатина у пациентов с семейной гиперхолеролемией» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США. 28 октября 2007 г.
- ^ «Исследование фазы III, сравнивающее эффективность и безопасность торцетрапиба/аторвастатина и аторвастатина у субъектов с высоким уровнем триглицеридов» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США. 15 ноября 2007 г.
- ^ «Клиническое исследование фазы III по сравнению торцетрапиба/аторвастатина с симвастатином у пациентов с высоким уровнем холестерина» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США. 20 ноября 2007 г.
- ^ «Исследование фазы III торцетрапиба/аторвастатина по сравнению с аторвастатином в отдельности или плацебо у пациентов с высоким уровнем холестерина» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США. 15 февраля 2012 г.
- ^ «Исследование фазы III коронарного ВСУЗИ для сравнения торцетрапиба/аторвастатина с одним аторвастатином у субъектов с ишемической болезнью сердца (ИЛЛЮСТРАЦИЯ)» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США. 6 декабря 2007 г.
- ^ «Испытание липитора III фазы для изучения влияния торцетрпиба/аторвастатина на монотерапия аторвастатином» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США. 15 ноября 2007 г.
- ^ «Ультразвуковое исследование сонных артерий в B-режиме III фазы для сравнения антиатеросклеротического эффекта торцетрапиба/аторвастатина с одним аторвастатином. (RADIANCE 1)» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США. 21 апреля 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б Беренсон, Алекс (3 декабря 2006 г.). «Pfizer прекращает исследования лекарства от сердечно-сосудистых заболеваний» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 3 декабря 2006 г.
- ^ Тереза Аговино (3 декабря 2006 г.). «Pfizer прекращает разработку лекарств от холестерина» . Ассошиэйтед Пресс . Проверено 3 декабря 2006 г. - через Yahoo! Новости. [ мертвая ссылка ] В каждую группу исследования (торцетрапиб + аторвастатин или только аторвастатин) было включено 7500 пациентов; В группе, принимавшей только аторвастатин, наблюдался 51 летальный исход, а в группе, принимавшей торцетрапиб + аторвастатин, — 82. (Ссылка неактивна по состоянию на 15 января 2007 г.)
- ^ «Pfizer прекращает испытания лекарств от холестерина» . Yahoo! Новости . Yahoo.com. Ассошиэйтед Пресс. 2 декабря 2006 года . Проверено 3 декабря 2006 г. [ мертвая ссылка ] (Ссылка неактивна по состоянию на 15 января 2007 г.)
- ^ Боты; Виссерен, Фрэнк Л; Эванс, Грегори В.; и др. (июль 2007 г.). «Торцетрапиб и толщина интимы-медиа сонных артерий при смешанной дислипидемии (исследование RADIANCE 2): рандомизированное двойное слепое исследование». Ланцет . 370 (9582): 153–160. дои : 10.1016/S0140-6736(07)61088-5 . ПМИД 17630038 . S2CID 205949008 .
- ^ Катлер, DM (29 марта 2007 г.). «Гибель блокбастера?». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (13): 1292–1293. дои : 10.1056/NEJMp078020 . ISSN 1533-4406 . ПМИД 17392299 .
- ^ Дэймон, Дэвид Б.; Даггер, Роберт В.; Магнус-Аритей, Джордж; Руджери, Роджер Б.; Вестер, Рональд Т.; Ту, Мэйхуа; Абрамов, Юрий (2006). «Синтез ингибитора CETP торцетрапиба: путь разрешения и происхождение стереоселективности при циклизации ионов иминия». Исследования и разработки органических процессов . 10 (3): 464. doi : 10.1021/op060014a .
- ^ Гино, Меритчель; Фуа, Пим Хуат; Кай, Жан-Клод; Привет, король Куок (Мими) (2007). «Краткий асимметричный синтез торцетрапиба». Журнал органической химии . 72 (16): 6290–3. дои : 10.1021/jo071031g . ПМИД 17625891 .