Ингибитор СЕТР

Ингибитор СЕТР
Ингибитор СЕТР
Класс препарата
Идентификаторы классов
Использовать	Нет по состоянию на 2017 год.
Биологическая цель	Белок-переносчик холестерина
Юридический статус
	В Викиданных

Ингибитор CETP является членом класса препаратов, которые ингибируют белок-переносчик холестерина (CETP). ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Они предназначены для снижения риска атеросклероза ( сердечно-сосудистого заболевания ) за счет улучшения уровня липидов в крови. По крайней мере, три препарата этого класса не продемонстрировали положительного эффекта. ^{[ 5 ]}

Типы

Эти препараты, как правило, не прошли клинических испытаний, либо вызывая заметное увеличение смертности ( торцетрапиб ), либо не вызывая значимого клинического улучшения, несмотря на повышение уровня ЛПВП ( далцетрапиб , эвацетрапиб ).

Неуспешный:

Торцетрапиб : провалился в 2006 году из-за большого количества смертей в клинических исследованиях фазы III. ^{[ нужна ссылка ]}
Дальцетрапиб : разработка была остановлена в мае 2012 года, когда исследования фазы III не смогли показать клинически значимую эффективность. ^{[ 6 ]}
Эвацетрапиб : разработка прекращена в 2015 г. из-за недостаточной эффективности. ^{[ 7 ]}

Другие:

Анацетрапиб : в 2017 году исследование REVEAL с участием более 30 000 участников продемонстрировало умеренную пользу от добавления анацетрапиба к терапии статинами. ^{[ 8 ]} Компания Merck остановила разработку препарата в 2017 году, посчитав, что он недостаточно эффективен, чтобы быть конкурентоспособным продуктом. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}
Обицетрапиб (TA-8995, AMG-899): результаты фазы II были опубликованы в 2015 году, а исследования фазы III начнутся в 2023 году. ^{[ 11 ]}^{[ нужно обновить ]}

Механизм

Препараты этого класса существенно повышают уровень холестерина ЛПВП , снижают уровень холестерина ЛПНП и усиливают обратный транспорт холестерина . ^{[ нужна ссылка ]}

Ингибиторы СЕТР ингибируют белок-переносчик холестерина (СЕТР), который обычно переносит холестерин из холестерина ЛПВП в очень низкой или липопротеины низкой плотности (ЛПОНП или ЛПНП). Подавление этого процесса приводит к повышению уровня ЛПВП и снижению уровня ЛПНП. ^{[ 12 ]} Ингибиторы CETP не снижают уровень смертности, сердечного приступа или инсульта у пациентов, уже принимающих статины. ^{[ 13 ]}

Фармакогеномика

В 2015 году фармакогеномное исследование клинического исследования dal-OUTCOMES с участием 5749 человек выявило генетический вариант гена ADCY9, который модулирует ответ на далцетрапиб . У пациентов с генотипом rs1967309 «АА» наблюдалось значительное снижение частоты сердечно-сосудистых событий в группе далцетрапиба, тогда как лица, не являющиеся носителями, подвергались повышенному риску. ^{[ 14 ]} Начиная с 2015 года эффективность далцетрапиба в генетической субпопуляции изучалась в исследовании dal-GenE. ^{[ 15 ]}^{[ нужно обновить ]}

Химические структуры

Ссылки

^ Высокий АР (март 2007 г.). «Ингибиторы CETP для повышения уровня холестерина ЛПВП». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (13): 1364–1366. дои : 10.1056/NEJMe078029 . ПМИД 17387130 .
^ Джой Т.Р., Хегеле Р.А. (август 2008 г.). «Неудача торцетрапиба: что мы узнали?» . Британский журнал фармакологии . 154 (7): 1379–1381. дои : 10.1038/bjp.2008.248 . ПМК 2492099 . ПМИД 18536741 .
^ Реннингс А.Дж., Сталенхуф А. (октябрь 2008 г.). «JTT-705: есть ли будущее у ингибитора CETP после торцетрапиба?». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 17 (10): 1589–1597. дои : 10.1517/13543784.17.10.1589 . ПМИД 18808319 . S2CID 5781222 .
^ Кармен Драль (февраль 2012 г.). «Ставка на холестерин» . Новости химии и техники . 90 (8): 13–20. doi : 10.1021/cen-09008-cover .
^ Филиппатос Т.Д., Кей А., Элисаф М.С. (сентябрь 2017 г.). «Анацетрапиб, новый ингибитор CETP: новый инструмент для лечения дислипидемий?» . Болезни . 5 (4): 21. doi : 10.3390/diseases5040021 . ПМЦ 5750532 . ПМИД 28961179 .
^ Ларри Хастен (май 2012 г.). «Рош прекращает разработку ингибитора CETP дальцетрапиба» . Форбс .
^ «Lilly прекращает разработку эвацетрапиба для лечения атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний высокого риска» . 12 октября 2015 г.
^ Боуман Л., Хоупвелл Дж.К., Чен Ф., Валлендсус К., Стивенс В., Коллинз Р. и др. (сентябрь 2017 г.). «Эффекты анацетрапиба у пациентов с атеросклеротическим сосудистым заболеванием» . Медицинский журнал Новой Англии . 377 (13): 1217–1227. дои : 10.1056/NEJMoa1706444 . ПМИД 28847206 .
^ «Merck предоставляет обновленную информацию о программе разработки анацетрапиба» . Мерк.com . 11 октября 2017 года . Проверено 4 января 2018 г.
^ «Заметные неудачи с лекарствами в 2017 году». Новости химии и техники . 95 (48). 4 декабря 2017 г.
^ Ховинг Г.К., Кастелеин Дж.Дж., ван Девентер С.Дж., Раунд П., Форд Дж., Салехин Д. и др. (август 2015 г.). «Ингибирование белка-переносчика эфиров холестерина с помощью TA-8995 у пациентов с легкой дислипидемией (TULIP): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2». Ланцет . 386 (9992): 452–460. дои : 10.1016/S0140-6736(15)60158-1 . hdl : 1887/117246 . ПМИД 26047975 . S2CID 7540974 .
^ Барковски Р.С., Фришман В.Х. (май 2018 г.). «Метаболизм ЛПВП и ингибирование CETP». Кардиология в обзоре . 16 (3): 154–162. дои : 10.1097/CRD.0b013e31816a3b60 . ПМИД 18414186 . S2CID 25024920 .
^ Кин Д., Прайс С., Шун-Шин М.Д., Фрэнсис Д.П. (июль 2014 г.). «Влияние на сердечно-сосудистый риск лечения препаратами, нацеленными на липопротеины высокой плотности, ниацином, фибратами и ингибиторами CETP: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, включающих 117 411 пациентов» . БМЖ . 349 : г4379. дои : 10.1136/bmj.g4379 . ПМК 4103514 . ПМИД 25038074 .
^ Тардиф Ж.К., Реом Э., Лемье Перро Л.П., Грегуар Ж.К., Фероз Зада И., Асселин Г. и др. (апрель 2015 г.). «Фармакогеномные детерминанты сердечно-сосудистых эффектов далцетрапиба» . Кровообращение: сердечно-сосудистая генетика . 8 (2): 372–382. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.114.000663 . ПМИД 25583994 .
^ «Влияние дальцетрапиба по сравнению с плацебо на риск сердечно-сосудистых заболеваний в генетически обусловленной популяции с недавним ОКС - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 2 декабря 2016 г.

[pmid17387130-1] Высокий АР (март 2007 г.). «Ингибиторы CETP для повышения уровня холестерина ЛПВП». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (13): 1364–1366. дои : 10.1056/NEJMe078029 . ПМИД 17387130 .

[pmid18536741-2] Джой Т.Р., Хегеле Р.А. (август 2008 г.). «Неудача торцетрапиба: что мы узнали?» . Британский журнал фармакологии . 154 (7): 1379–1381. дои : 10.1038/bjp.2008.248 . ПМК 2492099 . ПМИД 18536741 .

[pmid18808319-3] Реннингс А.Дж., Сталенхуф А. (октябрь 2008 г.). «JTT-705: есть ли будущее у ингибитора CETP после торцетрапиба?». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 17 (10): 1589–1597. дои : 10.1517/13543784.17.10.1589 . ПМИД 18808319 . S2CID 5781222 .

[4] Кармен Драль (февраль 2012 г.). «Ставка на холестерин» . Новости химии и техники . 90 (8): 13–20. doi : 10.1021/cen-09008-cover .

[Fil2017-5] Филиппатос Т.Д., Кей А., Элисаф М.С. (сентябрь 2017 г.). «Анацетрапиб, новый ингибитор CETP: новый инструмент для лечения дислипидемий?» . Болезни . 5 (4): 21. doi : 10.3390/diseases5040021 . ПМЦ 5750532 . ПМИД 28961179 .

[6] Ларри Хастен (май 2012 г.). «Рош прекращает разработку ингибитора CETP дальцетрапиба» . Форбс .

[7] «Lilly прекращает разработку эвацетрапиба для лечения атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний высокого риска» . 12 октября 2015 г.

[pmid28847206-8] Боуман Л., Хоупвелл Дж.К., Чен Ф., Валлендсус К., Стивенс В., Коллинз Р. и др. (сентябрь 2017 г.). «Эффекты анацетрапиба у пациентов с атеросклеротическим сосудистым заболеванием» . Медицинский журнал Новой Англии . 377 (13): 1217–1227. дои : 10.1056/NEJMoa1706444 . ПМИД 28847206 .

[9] «Merck предоставляет обновленную информацию о программе разработки анацетрапиба» . Мерк.com . 11 октября 2017 года . Проверено 4 января 2018 г.

[10] «Заметные неудачи с лекарствами в 2017 году». Новости химии и техники . 95 (48). 4 декабря 2017 г.

[11] Ховинг Г.К., Кастелеин Дж.Дж., ван Девентер С.Дж., Раунд П., Форд Дж., Салехин Д. и др. (август 2015 г.). «Ингибирование белка-переносчика эфиров холестерина с помощью TA-8995 у пациентов с легкой дислипидемией (TULIP): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2». Ланцет . 386 (9992): 452–460. дои : 10.1016/S0140-6736(15)60158-1 . hdl : 1887/117246 . ПМИД 26047975 . S2CID 7540974 .

[Cardiol_Rev-12] Барковски Р.С., Фришман В.Х. (май 2018 г.). «Метаболизм ЛПВП и ингибирование CETP». Кардиология в обзоре . 16 (3): 154–162. дои : 10.1097/CRD.0b013e31816a3b60 . ПМИД 18414186 . S2CID 25024920 .

[BMJ_2014-13] Кин Д., Прайс С., Шун-Шин М.Д., Фрэнсис Д.П. (июль 2014 г.). «Влияние на сердечно-сосудистый риск лечения препаратами, нацеленными на липопротеины высокой плотности, ниацином, фибратами и ингибиторами CETP: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, включающих 117 411 пациентов» . БМЖ . 349 : г4379. дои : 10.1136/bmj.g4379 . ПМК 4103514 . ПМИД 25038074 .

[14] Тардиф Ж.К., Реом Э., Лемье Перро Л.П., Грегуар Ж.К., Фероз Зада И., Асселин Г. и др. (апрель 2015 г.). «Фармакогеномные детерминанты сердечно-сосудистых эффектов далцетрапиба» . Кровообращение: сердечно-сосудистая генетика . 8 (2): 372–382. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.114.000663 . ПМИД 25583994 .

[15] «Влияние дальцетрапиба по сравнению с плацебо на риск сердечно-сосудистых заболеваний в генетически обусловленной популяции с недавним ОКС - полнотекстовый просмотр - ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 2 декабря 2016 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]