Алирокумаб
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Цельное антитело |
| Источник | Человек |
| Цель | Пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9 ( PCSK9 ) |
| Клинические данные | |
| Торговые названия | Пралуент |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а615035 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Подкожный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 6472 Х 9996 Н 1736 О 2032 С 42 |
| Молярная масса | 145 983 .80 g·mol −1 |
Алирокумаб , продаваемый под торговой маркой Praluent , представляет собой препарат, используемый в качестве терапии второй линии при повышенном уровне холестерина у взрослых, у которых уровень холестерина не контролируется диетой и лечением статинами . Это человеческое моноклональное антитело , принадлежащее к новому классу антихолестериновых препаратов, известных как ингибиторы PCSK9 , и это был первый такой агент, получивший одобрение FDA . Одобрение FDA . зависело от завершения дальнейших клинических испытаний для лучшего определения эффективности и безопасности [ 6 ]
Общие побочные эффекты включают назофарингит (простуда), реакции в месте инъекции и грипп. [ 4 ]
Он был одобрен для медицинского использования в США. [ 4 ] и в Европейском Союзе в 2015 году. [ 5 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Алирокумаб используется в качестве терапии второй линии для снижения уровня холестерина ЛПНП у взрослых с тяжелой формой наследственного высокого уровня холестерина и людей с атеросклерозом , которым требуется дополнительное снижение уровня холестерина ЛПНП, когда диета и лечение статинами не помогли. [ 3 ] Его вводят путем подкожной инъекции. [ 3 ] По состоянию на июль 2015 г. неизвестно, предотвращает ли алирокумаб раннюю смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или предотвращает сердечные приступы; [ 3 ] результатов , в то время продолжалось клиническое исследование для определения [ 7 ] результаты которого ожидались в 2017 году. [ 8 ] В ноябре 2018 года Медицинский журнал Новой Англии опубликовал положительные результаты клинического исследования алирокумаба. По данным исследования, алирокумаб значительно снижал основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события на 15% и был связан со снижением риска смерти от любой причины на 15% (отношение рисков [ОР] 0,85; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,73 до 0,98). . [ 9 ]
США В 2021 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) добавило показание к применению алирокумаба для лечения взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (HoFH), генетическим заболеванием, вызывающим очень высокий уровень холестерина. [ 4 ] Он не предназначен для использования отдельно, а вместо этого добавляется к другим методам лечения ГоСГГ. [ 4 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Побочные эффекты, возникавшие у более чем 2% людей, принимавших алирокумаб в клинических исследованиях, и возникавшие чаще, чем при приеме плацебо , включали раздражение носа и горла, реакции в месте инъекции и образование синяков, гриппоподобные симптомы, инфекции мочевыводящих путей, диарею, бронхит. и кашель, и мышечная боль, болезненность и спазмы. [ 3 ]
Нет данных о применении алирокумаба у беременных женщин для оценки риска для плода , а также нет данных о применении у детей. [ 3 ]
Фармакология
[ редактировать ]Алирокумаб действует путем ингибирования белка PCSK9 . [ 10 ] PCSK9 связывается с рецептором липопротеинов низкой плотности (LDLR) (который выводит холестерин из кровообращения), и это связывание приводит к деградации рецептора и меньшему количеству холестерина ЛПНП , выводимому из кровообращения. Ингибирование PCSK9 предотвращает разрушение рецептора и способствует удалению холестерина ЛПНП из кровообращения. [ 11 ]
После подкожного введения алирокумаба максимальное подавление свободного PCSK9 происходит в течение 4–8 часов, а период полувыведения составляет 17–20 дней. Ингибирование зависит от дозы. Антитело распространяется по кровотоку и выводится при низких концентрациях путем связывания с мишенью, а при более высоких концентрациях - протеолитическим путем. [ 3 ]
Химия
[ редактировать ]Алирокумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело изотипа IgG1 . [ 12 ] Он состоит из двух , связанных дисульфидной связью человека тяжелых цепей человека , каждая из которых связана дисульфидной связью с легкой цепью . Его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа. [ 3 ]
Его производят с использованием клеток яичников китайского хомячка , трансфицированных рекомбинантной ДНК , которые выращивают в резервуарах . [ 3 ]
История
[ редактировать ]Важность PCSK9 как биологической мишени для открытия лекарств возникла в 2003 году, когда серия открытий привела к идентификации белка и его гена, его роли в возникновении некоторых случаев семейной гиперхолестеринемии при наличии некоторых мутаций, а также его роли в возникновении очень низкие уровни холестерина ЛПНП при наличии других мутаций. [ 13 ]
Открытие и подтверждение цели вызвало гонку среди фармацевтических и биотехнологических компаний. [ 14 ] [ 15 ]
Алирокумаб был открыт компанией Regeneron Pharmaceuticals с использованием мыши VelocImmune. [ 16 ] при котором многие гены, кодирующие антитела, были заменены человеческими генами. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] : 255–258 В презентации для инвесторов Regeneron заявила, что с их системой прошло всего около 19 месяцев с момента первой иммунизации мышей PCSK9 до подачи заявки на IND . [ 20 ] : Слайд 26 Алирокумаб был разработан совместно с Санофи в рамках сделки, заключенной в 2007 году. [ 21 ] До получения международного непатентованного названия он был известен как REGN727 и SAR236553. [ 22 ]
Результаты исследования фазы 1 были опубликованы в 2012 году в Медицинском журнале Новой Англии . [ 17 ] [ 23 ] Третья фаза исследования пациентов с непереносимостью статинов под названием ODYSSEY длилась 65 недель. [ 24 ] Результаты были представлены на заседании Европейского общества кардиологов в 2014 году. [ 25 ] В апреле 2015 года было опубликовано 78-недельное исследование алирокумаба у 2341 человека, принимавшего статины, которые имели высокий риск сердечно-сосудистых событий и высокий уровень холестерина ЛПНП. Это исследование показало значительное снижение уровня холестерина ЛПНП у пациентов, принимавших как алирокумаб, так и пероральные статины. по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, которые принимали только пероральные статины. [ 26 ] Продолжаются исследования по оценке эффектов алирокумаба у лиц с нормохолестеринемией. [ 27 ]
В июле 2014 года Regeneron и Sanofi объявили, что они приобрели ваучер на приоритетную проверку , который BioMarin выиграла для недавнего одобрения лекарства от редких заболеваний, за 67,5 миллионов долларов; этот ваучер сократил на четыре месяца время рассмотрения алирокумаба регулирующими органами и стал частью стратегии компании, направленной на то, чтобы опередить Amgen на рынке с помощью первого одобрения ингибитора PCSK9. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]
В июле 2015 года FDA одобрило алирокумаб в качестве лечения второй линии для снижения уровня холестерина ЛПНП у взрослых с наследственным высоким уровнем холестерина и людей с атеросклерозом , которым требуется дополнительное снижение уровня холестерина ЛПНП, когда диета и лечение статинами не помогли. [ 7 ] Это было первое одобрение ингибитора PCSK9 . [ 7 ] Одобрение FDA зависело от завершения дальнейших клинических испытаний для лучшего определения эффективности и безопасности. [ 31 ]
Regeneron и Amgen подали заявки на патентную защиту своих моноклональных антител, и компании оказались в патентном судебном процессе в США. В марте 2016 года окружной суд установил, что алирокумаб нарушает патенты Amgen; Затем компания Amgen потребовала вынести судебный запрет, запрещающий Regeneron и Sanofi продавать алирокумаб, который был удовлетворен в январе 2017 года. Судья дал Regeneron и Sanofi 30 дней на подачу апелляции, прежде чем судебный запрет вступит в силу. [ 32 ] В октябре 2017 года Апелляционный суд США отменил запрет и назначил новое судебное разбирательство после того, как обнаружил, что присяжным были даны неправильные инструкции и не были представлены доказательства. Regeneron и Sanofi разрешили продолжить продажу алирокумаба во время апелляционного процесса. [ 33 ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выдало одобрение на препарат Пралуент компании Regeneron Pharmaceuticals, Inc. [ 4 ]
Общество и культура
[ редактировать ]В 2014 году, когда ингибиторы PCSK9 приближались к одобрению регулирующих органов, аналитики рынка подсчитали, что общий рынок этих препаратов может составлять 10 миллиардов долларов в год, при этом продажи каждого из алирокумаба и конкурирующих препаратов Amgen составляют 3 миллиарда долларов в год, а остальные конкуренты делят оставшуюся часть. 4 миллиарда долларов США, исходя из оценок годовой цены на алирокумаб в 10 000 долларов США в год. [ 34 ] В то же время менеджеры аптек, такие как Express Scripts и CVS Caremark , приносят пользу, осознавая, что новые лекарства могут помочь пациентам, которые в противном случае остались бы с неконтролируемым уровнем холестерина, и признавая, что инъекционные биофармацевтические препараты всегда будут дороже, чем таблетки, и особенно дороже. дороже, чем непатентованные таблетки, выразили обеспокоенность по поводу бремени новых затрат на систему здравоохранения. [ 34 ]
Когда препарат был одобрен в июле 2015 года, объявленная цена оказалась выше, чем прогнозировали аналитики: 14 600 долларов в год. [ 8 ] Менеджеры по льготам в аптеках продолжали выражать свою обеспокоенность, как и страховые компании и некоторые врачи, которые были особенно обеспокоены ценами, в свете того факта, что одобрение FDA было основано только на снижении уровня холестерина, а не на улучшении показателей здоровья, например меньшем количестве сердечные приступы или более продолжительная жизнь. [ 8 ]
Лечением людей с очень высоким уровнем холестерина, который невозможно контролировать с помощью диеты или статинов, является аферез , который похож на диализ тем, что человек каждый месяц посещает клинику и его или ее кровь механически фильтруется, в данном случае для удаления холестерина ЛПНП. Такое лечение стоит 8000 долларов в месяц или 96 000 долларов в год. Цена на алирокумаб была определена частично исходя из того, что аферез больше не нужен. [ 6 ]
Имена
[ редактировать ]Алирокумаб – международное непатентованное название. [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 10 апреля 2023 г.
- ^ «Разрешения на новые лекарства Министерства здравоохранения Канады: основные события 2016 г.» . Здоровье Канады . 14 марта 2017 года . Проверено 7 апреля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я «Пралуэнт-алирокумаб для инъекций, раствор» . ДейлиМед . Проверено 1 апреля 2021 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж «Терапия пациентов с очень высоким уровнем холестерина» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 марта 2021 г. Проверено 1 апреля 2021 г.
- ^ Jump up to: а б «Пралуент ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 1 апреля 2021 г.
- ^ Jump up to: а б Колата Г (27 июля 2015 г.). «Praluent выглядит дешево для тех, у кого высокий уровень холестерина» . Нью-Йорк Таймс .
- ^ Jump up to: а б с «Пресс-релиз: FDA одобрило препарат Пралуэнт для лечения некоторых пациентов с высоким уровнем холестерина» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 24 июля 2015 г.
- ^ Jump up to: а б с Сабо Л. (24 июля 2015 г.). «FDA одобряет новый препарат от холестерина – по цене 14 600 долларов в год» . США сегодня .
- ^ Шварц Г.Г., Стег П.Г., Шарек М., Бхатт Д.Л., Биттнер В.А., Диас Р. и др. (ноябрь 2018 г.). «Алирокумаб и сердечно-сосудистые исходы после острого коронарного синдрома» . Медицинский журнал Новой Англии . 379 (22): 2097–2107. дои : 10.1056/NEJMoa1801174 . hdl : 10072/400231 . ПМИД 30403574 .
- ^ Вайнрайх М., Фришман В.Х. (2014). «Антигиперлипидемическая терапия, нацеленная на PCSK9». Кардиология в обзоре . 22 (3): 140–146. doi : 10.1097/CRD.0000000000000014 . ПМИД 24407047 . S2CID 2201087 .
- ^ * «Развивающаяся роль модуляции PCSK9 в регуляции холестерина ЛПНП» . Архивировано из оригинала 18 мая 2015 г. Проверено 13 мая 2015 г.
- ^ Jump up to: а б «Список международных непатентованных наименований фармацевтических веществ (МНН) 69» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 27 (1). Всемирная организация здравоохранения. 2013.
- ^ Зал СС (9 апреля 2013 г.). «Генетика: ген с редким эффектом. Мутация, которая дает людям низкий уровень холестерина, привела генетиков к созданию следующего лекарственного препарата для сердца, который станет блокбастером» . Новости природы . 496 (7444): 152–155. дои : 10.1038/496152а . ПМИД 23579660 . S2CID 28081494 .
- ^ Абифадель М., Эльбитар С., Эль Хури П., Галеб Ю., Чемали М., Муссалли М.Л. и др. (сентябрь 2014 г.). «Жизнь в приключении PCSK9: от идентификации нового гена семейной гиперхолестеринемии к потенциальному новому классу антихолестериновых препаратов». Текущие отчеты об атеросклерозе . 16 (9): 439. doi : 10.1007/s11883-014-0439-8 . ПМИД 25052769 . S2CID 207325099 .
- ^ Десаи Н.Р., Сабатин М.С. (октябрь 2015 г.). «Ингибирование PCSK9 у пациентов с гиперхолестеринемией». Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 25 (7): 567–574. дои : 10.1016/j.tcm.2015.01.009 . ПМИД 25771732 .
- ^ «Велоклиммун» . Регенерон . 29 декабря 2015 г.
- ^ Jump up to: а б Штатные авторы BiotechDaily International (17 апреля 2012 г.). «Моноклональные антитела, снижающие уровень ЛПНП, проявляют себя в ранних клинических испытаниях» .
- ^ Момпо С.М., Гонсалес-Фернандес А. (2014). «Антигенспецифические человеческие моноклональные антитела от трансгенных мышей». Человеческие моноклональные антитела . Методы молекулярной биологии (Клифтон, Нью-Джерси). Том. 1060. стр. 245–76. дои : 10.1007/978-1-62703-586-6_13 . ISBN 978-1-62703-585-9 . ПМИД 24037845 .
- ^ Момпо С.М., Гонсалес-Фернандес А (2014). «Человеческие моноклональные антитела от трансгенных мышей». (PDF) . В Стейнице М. (ред.). Человеческие моноклональные антитела: методы и протоколы . Нью-Йорк Гейдельберг: Humana Press. ISBN 978-1-62703-585-9 .
- ^ «Регенерон: от науки к медицине» (PDF) . Регенерон. Презентация для Credit Suisse на Дне антител 2013 . 10 мая 2013 г. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г.
- ^ Герпер М. (14 августа 2013 г.). «Как два парня из Квинса меняют открытие наркотиков» . Форбс . Соединенные Штаты. Архивировано из оригинала 16 марта 2014 года . Проверено 22 марта 2014 г.
- ^ Шеридан С. (декабрь 2013 г.). «Данные фазы 3 по ингибитору PCSK9 просто потрясающие». Природная биотехнология . 31 (12): 1057–1058. дои : 10.1038/nbt1213-1057 . ПМИД 24316621 . S2CID 34214247 .
- ^ Стейн Э.А., Меллис С., Янкопулос Г.Д., Шталь Н., Логан Д., Смит В.Б. и др. (март 2012 г.). «Влияние моноклонального антитела к PCSK9 на холестерин ЛПНП» . Медицинский журнал Новой Англии . 366 (12): 1108–1118. дои : 10.1056/NEJMoa1105803 . ПМИД 22435370 .
- ^ Мориарти П.М., Джейкобсон Т.А., Брукерт Э., Томпсон П.Д., Гайтон Дж.Р., Баккара-Динет М.Т., Гайп Д. (ноябрь – декабрь 2014 г.). «Эффективность и безопасность алирокумаба, моноклонального антитела к PCSK9, у пациентов с непереносимостью статинов: дизайн и обоснование ODYSSEY ALTERNATIVE, рандомизированного исследования 3 фазы» . Журнал клинической липидологии . 8 (6): 554–561. дои : 10.1016/j.jacl.2014.09.007 . ПМИД 25499937 .
- ^ «Огромное снижение уровня холестерина ЛПНП при приеме алирокумаба: ОДИССЕЯ» .
- ^ Робинсон Дж.Г., Фарнье М., Кремпф М., Бержерон Дж., Люк Г., Аверна М. и др. (апрель 2015 г.). «Эффективность и безопасность алирокумаба в снижении уровня липидов и сердечно-сосудистых событий» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 372 (16): 1489–1499. дои : 10.1056/NEJMoa1501031 . hdl : 10447/127416 . ПМИД 25773378 .
- ^ Костапанос М.С., Каччиоттоло П.Дж., Хабш А., Пейви Х., Херлок Дж., Маки-Петая К. и др. (24 октября 2019 г.). «Изучение самого низкого порога сосудистой пользы от снижения уровня холестерина ЛПНП с помощью ингибитора моноклонального антитела PCSK9 (алирокумаба) у здоровых добровольцев - механистическое физиологическое исследование (INTENSITY-LOW): протокол и обоснование исследования» . Журнал оценки лекарств . 8 (1): 167–174. дои : 10.1080/21556660.2019.1677673 . ПМК 6818119 . ПМИД 31692938 .
- ^ Кэрролл Дж. (30 июля 2014 г.), «Sanofi и Regeneron платят 67 миллионов долларов за сокращение гонки за блокбастер PCSK9 с Amgen» , FierceBiotech
- ^ Уинслоу Р., Уокер Дж. (30 июля 2014 г.), «Фармацевтические фирмы покупают ваучер на 67,5 миллионов долларов, чтобы ускорить рассмотрение FDA» , Wall Street Journal
- ^ Лофтус П (1 ноября 2015 г.). «Производители лекарств покупают дорогие ваучеры, чтобы ускорить вывод продукции на рынок» . Уолл Стрит Джорнал . Проверено 19 ноября 2015 г.
- ^ Колата Г (29 августа 2015 г.). «Новые альтернативы статинам усугубляют проблему холестерина» . Нью-Йорк Таймс .
- ^ Фили Дж., Блумфилд Д., Декер С. (5 января 2017 г.). «Amgen добилась запрета на продажу лекарств Sanofi от холестерина» . Новости Блумберга .
- ^ «Суд США отменил запрет на продажу Регенерона, препарата Санофи от холестерина» . Рейтер . 5 октября 2017 г.
- ^ Jump up to: а б Стейтон Т. (7 мая 2014 г.). «Плательщики беспокоятся о следующем конце света в отношении лекарств: дорогих лекарств от холестерина PCSK9» . FiercePharmaMarketing .
