Соланезумаб
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Цельное антитело |
| Источник | Гуманизированный |
| Цель | Бета-амилоид |
| Клинические данные | |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 6396 Ч 9922 Н 1712 О 1996 С 42 |
| Молярная масса | 144 084 .24 g·mol −1 |
  (что это?) (проверять) | |
Соланезумаб (предлагаемое МНН , LY2062430 [ 1 ] ) — моноклональное антитело , исследуемое компанией Eli Lilly в качестве нейропротектора. [ 2 ] для пациентов с болезнью Альцгеймера . [ 3 ] [ 4 ] Первоначально препарат привлек широкое освещение в средствах массовой информации, объявив его прорывом, но он не показал многообещающих результатов в испытаниях III фазы. [ 5 ] [ 6 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]В клинических исследованиях соланезумаб безопасно использовался в сочетании с одобренными препаратами для лечения болезни Альцгеймера, такими как ингибиторы ацетилхолинэстеразы или мемантин . [ 1 ] [ 7 ] [ 8 ]
Помимо болезни Альцгеймера, существуют другие заболевания, связанные с бета-амилоидом, при которых можно использовать соланезумаб, например, синдром Дауна или церебральная амилоидная ангиопатия . [ 9 ] Однако до сих пор это не изучено.
Побочные эффекты
[ редактировать ]Ни в одном из исследований не было обнаружено никаких проблем с безопасностью. [ 1 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 10 ] У нескольких пациентов наблюдались легкие инфузионные реакции, которые прошли самостоятельно. [ 1 ] [ 7 ] Измеренные лабораторные показатели и показатели жизнедеятельности не показали изменений. [ 7 ] Другие возникшие нежелательные явления, например головная боль или гематома , не рассматривались как связанные с лечением. [ 1 ] [ 7 ]
Другие антитела к бета-амилоиду вызывали нарушения визуализации, связанные с амилоидом . [ 1 ] чего нельзя сказать о соланезумабе. [ 1 ] [ 7 ] [ 8 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Соланезумаб связывает амилоида-β пептиды , которые агрегируют и образуют бляшки в головном мозге, что является ранним патологическим признаком болезни Альцгеймера. [ 11 ] Соланезумаб связывает центральный эпитоп мономерного амилоида-β , KLVFFAED (PDB ID 4XXD [ 12 ] ) с пикомолярным сродством . [ 13 ] Этот эпитоп известен как место зарождения олигомеризации Aβ, и считается, что именно эти олигомеры Aβ токсичны для нейронов.
Считается, что соланезумаб действует как «поглотитель бета-амилоида». [ 14 ] это «облегчение потока бета-амилоида из центрального отдела в периферический». [ 14 ] Это увеличивает периферическую элиминацию как бета-амилоида, так и антител. Бета-амилоидные бляшки в основном состоят из амилоида бета42. Соланезумаб связывает свободный бета-амилоид, что приводит к солюбилизации бета-42 и восстановлению равновесия в спинномозговой жидкости. [ 1 ]
Производство
[ редактировать ]Соланезумаб экспрессируется в клетках яичника китайского хомячка . Полученные антитела экстрагируют и очищают в соответствии со стандартными процедурами в данной области. [ 9 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Коммерческие аспекты
[ редактировать ]Соланезумаб разработан и исследован компанией Eli Lilly and Company , Индианаполис, Индиана. [ 15 ] Он защищен патентом США 7 195 761 B2, который был подан в 2002 году компанией Eli Lilly, Индианаполис, Индиана, и Вашингтонским университетом в Сент-Луисе . [ 9 ]
В 2011 году TPG-Axon Capital профинансировала часть испытаний третьей фазы. Он получит около 70 миллионов долларов США в зависимости от этапов продаж после запуска продукта. [ 16 ]
Доклинические исследования
[ редактировать ]Первые доказательства того, что антитела, связывающие центральный домен бета-амилоида , эффективны при лечении болезни Альцгеймера, были обнаружены на трансгенных мышах, которые экспрессируют белок-предшественник бета-амилоида человека. Лечение мышиным аналогом соланезумаба (m266) приводило к увеличению содержания бета-амилоида в плазме , который полностью связывался с m266. Кроме того, количество свободного бета-амилоида в мозге и бета-амилоида в бляшках значительно снизилось. [ 14 ]
На основании этих результатов предполагается, что m266 связывает свободный бета-амилоид в плазме и, следовательно, изменяет равновесие бета-амилоида между плазмой и мозгом. [ 14 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]Этап 1
[ редактировать ]В плацебо-контролируемом исследовании однократного применения (H8A-LC-LZAH) у 19 пациентов с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера соланезумаб хорошо переносился во всем диапазоне доз. не наблюдалось Серьезных побочных реакций на препарат . У всех пациентов наблюдались дозозависимые реакции на бета-амилоид, но не было изменений в когнитивных способностях . Этот отрицательный результат ожидался только после однократной дозы. [ 7 ]
Этап 2
[ редактировать ]52 пациента с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести прошли двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2 в параллельных группах. Им еженедельно вводили физиологический раствор или антитела в течение 12 недель. Группа плацебо получала только физиологический раствор, тогда как группы антител получали четыре различных концентрации инфузий соланезумаба или физиологического раствора. Им давали либо 100 мг каждые 4 недели, 100 мг еженедельно, 400 мг каждые 4 недели или 400 мг еженедельно. [ 1 ]
Уровни бета-амилоида в плазме повышались в зависимости от дозы в течение курса лечения. В спинномозговой жидкости повышен уровень амилоида бета40, тогда как уровень амилоида бета42 повышен. Это может быть связано с изменением равновесия между плазмой, спинномозговой жидкостью и бета-амилоидными бляшками. Однако значительных изменений в познании и памяти не произошло. [ 1 ]
Этап 3
[ редактировать ]Соланезумаб был протестирован в двух клинических исследованиях фазы 3, EXPEDITION 1 и 2 (NCT00905372 и NCT00904683). Оба исследования были рандомизированными, двойными слепыми и плацебо-контролируемыми. Пациенты с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести получали либо плацебо, либо инфузии соланезумаба по 400 мг каждые 4 недели в течение 18 месяцев. [ 8 ]
Всего в ЭКСПЕДИЦИИ 1 приняли участие 1012 пациентов, в ЭКСПЕДИЦИИ 2 приняли участие еще 1040 пациентов. Оба исследования не смогли показать разницу в когнитивных способностях и памяти между группой, принимавшей препарат, и группой, принимавшей плацебо. [ 8 ] Однако анализ подгрупп только пациентов с легкой болезнью Альцгеймера показал меньшее ухудшение когнитивных функций у пациентов, получавших соланезумаб, по сравнению с плацебо, что означает замедление прогрессирования заболевания. Никакого влияния на прогрессирование заболевания у пациентов с умеренными симптомами не наблюдалось. [ 10 ]
Поскольку первые два исследования EXPEDITION показали положительный эффект у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера, компания Lilly запустила еще одно исследование фазы 3 — EXPEDITION 3 (NCT01900665). Пациенты с легкой формой болезни Альцгеймера получали соланезумаб по 400 мг каждые 4 недели в течение 80 недель. После этого они могут продолжать лечение в течение 208 недель, если захотят. [ 17 ] Это испытание не дало положительных результатов, [ 18 ] несмотря на большие ожидания. Судебный процесс завершится в 2020 году. [ 17 ]
Исследование «Антиамилоидное лечение бессимптомной болезни Альцгеймера» (А4) представляет собой клиническое исследование фазы 3, призванное оценить, может ли соланезумаб замедлить снижение когнитивных функций у пожилых людей без когнитивных нарушений с повышенным уровнем β-амилоида. [ 19 ] [ 20 ] В июле 2023 года окончательные данные показали, что он не замедляет снижение когнитивных функций по сравнению с плацебо в течение 240 недель у людей с доклинической болезнью Альцгеймера. [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж Фарлоу М., Арнольд С.Е., Ван Дайк Ч.Х., Айсен П.С., Снайдер Б.Дж., Порстейнссон А.П. и др. (июль 2012 г.). «Безопасность и биомаркерные эффекты соланезумаба у пациентов с болезнью Альцгеймера». Болезнь Альцгеймера и деменция . 8 (4): 261–271. дои : 10.1016/j.jalz.2011.09.224 . ПМИД 22672770 . S2CID 12755108 .
- ^ Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН, предварительная копия) , Всемирная организация здравоохранения .
- ^ Номер клинического исследования NCT00749216 «Исследование безопасности соланезумаба у японских пациентов с болезнью Альцгеймера» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT00905372 «Влияние LY2062430 на прогрессирование болезни Альцгеймера (ЭКСПЕДИЦИЯ)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Маккартни М. (июль 2015 г.). «Маргарет Маккартни: «революционный» препарат, эффективность которого при болезни Альцгеймера не доказана» . БМЖ . 351 : h4064. дои : 10.1136/bmj.h4064 . ПМИД 26208710 .
- ^ Меглио М (10 марта 2023 г.). «Соланезумаб не прошел фазу 3 А4 исследования доклинической болезни Альцгеймера» . НеврологияLive . Проверено 1 августа 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Симерс Э.Р., Фридрих С., Дин Р.А., Гонсалес Ч.Р., Фарлоу М.Р., Пол С.М., Дематтос Р.Б. (2010). «Безопасность и изменения в плазме и спинномозговой жидкости бета-амилоида после однократного введения моноклонального антитела к бета-амилоиду у субъектов с болезнью Альцгеймера». Клиническая нейрофармакология . 33 (2): 67–73. дои : 10.1097/WNF.0b013e3181cb577a . ПМИД 20375655 . S2CID 43700412 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Бейтс М.Л., Фаррелл Э.Т., Элдридж М.В. (февраль 2014 г.). «Аномальные дыхательные реакции у недоношенных взрослых» . Медицинский журнал Новой Англии . 370 (6): 584–585. дои : 10.1056/nejmx140041 . ПМЦ 4769592 . ПМИД 24499235 .
- ^ Перейти обратно: а б с США 7195761 , «Гуманизированные антитела, секвестрирующие пептид абета», выданный 27 марта 2007 г., передан компании Eli Lilly and Co. и Вашингтонскому университету в Сент-Луисе.
- ^ Перейти обратно: а б Симерс Э.Р., Санделл К.Л., Карлсон С., Кейс М., Сетураман Г., Лю-Зейферт Х. и др. (февраль 2016 г.). «Испытания соланезумаба 3 фазы: вторичные результаты у пациентов с легкой болезнью Альцгеймера» . Болезнь Альцгеймера и деменция . 12 (2): 110–120. дои : 10.1016/j.jalz.2015.06.1893 . ПМИД 26238576 . S2CID 19557687 .
- ^ Вильмань В.Л., Бернэм С., Бурже П., Браун Б., Эллис К.А., Сальвадо О. и др. (Австралийская исследовательская группа по биомаркерам образа жизни (AIBL)) (апрель 2013 г.). «Отложение β-амилоида, нейродегенерация и снижение когнитивных функций при спорадической болезни Альцгеймера: проспективное когортное исследование». «Ланцет». Неврология . 12 (4): 357–367. дои : 10.1016/S1474-4422(13)70044-9 . ПМИД 23477989 . S2CID 18181917 .
- ^ Креспи Г.А., Херманс С.Дж., Паркер М.В., Майлз Л.А. (апрель 2015 г.). «Молекулярная основа захвата бета-амилоида средней области с помощью ведущих иммунотерапий болезни Альцгеймера» . Научные отчеты . 5 : 9649. Бибкод : 2015NatSR...5E9649C . дои : 10.1038/srep09649 . ПМЦ 4549621 . ПМИД 25880481 .
- ^ Ватт А.Д., Креспи Г.А., Даун Р.А., Ашер Д.Б., Ганн А., Перес К.А. и др. (2014). «Поражают ли современные терапевтические антитела против Aβ для лечения болезни Альцгеймера цель?». Акта Нейропатологика . 127 (6): 803–810. дои : 10.1007/s00401-014-1290-2 . hdl : 11343/198431 . ПМИД 24803227 . S2CID 20139520 .
- ^ Перейти обратно: а б с д ДеМаттос Р.Б., Бэйлз К.Р., Cummins DJ, Додарт Дж.К., Пол С.М., Хольцман Д.М. (июль 2001 г.). «Периферические анти-бета-антитела изменяют клиренс А-беты в ЦНС и плазме и уменьшают нагрузку на мозг А-бета на мышиной модели болезни Альцгеймера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8850–8855. Бибкод : 2001PNAS...98.8850D . дои : 10.1073/pnas.151261398 . ПМК 37524 . ПМИД 11438712 .
- ^ «Интегрированный отчет Lilly за 2015 год» (PDF) . lilly.com . Эли Лилли. 10.11.2016 . Проверено 10 ноября 2016 г.
- ^ «Годовой отчет Eli Lilly за 2015 год» (PDF) . Эли Лилли. 10.11.2016 . Проверено 10 ноября 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б Номер клинического исследования NCT01900665 «Прогресс легкой болезни Альцгеймера у участников, принимавших соланезумаб по сравнению с плацебо» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ «Лилли объявляет о лучших результатах клинического исследования соланезумаба 3 фазы» . Эли Лилли . Проверено 23 ноября 2016 г.
- ^ Сперлинг Р.А., Донохью М.С., Раман Р., Сан С.К., Яари Р., Холдридж К. и др. (июнь 2020 г.). «Связь факторов с повышенной амилоидной нагрузкой у клинически нормальных пожилых людей» . JAMA Неврология . 77 (6): 735–745. дои : 10.1001/jamaneurol.2020.0387 . ПМЦ 7136861 . ПМИД 32250387 .
- ^ Инсел П.С., Донохью М.К., Сперлинг Р., Ханссон О., Маттссон-Карлгрен Н. (май 2020 г.). «Исследование А4: β-амилоид и когнитивные функции у 4432 взрослых без когнитивных нарушений» . Анналы клинической и трансляционной неврологии . 7 (5): 776–785. дои : 10.1002/acn3.51048 . ПМЦ 7261742 . ПМИД 32315118 .
- ^ Сперлинг Р.А., Донохью М.С., Раман Р., Рафии М.С., Джонсон К., Мастерс К.Л. и др. (сентябрь 2023 г.). «Испытание соланезумаба при доклинической стадии болезни Альцгеймера» . Медицинский журнал Новой Англии . 389 (12): 1096–1107. дои : 10.1056/NEJMoa2305032 . ПМК 10559996 . ПМИД 37458272 .