Донанемаб
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Цельное антитело |
| Источник | Гуманизированный (от мыши ) |
| Цель | Бета-амилоид |
| Клинические данные | |
| Торговые названия | Китти |
| Другие имена | LY3002813, пожертвованоdemab-azbt |
| Данные лицензии | |
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 6452 Х 10038 Н 1708 О 2013 С 42 |
| Молярная масса | 145 089 .74 g·mol −1 |
Донанемаб , продаваемый под торговой маркой Kisunla , представляет собой моноклональное антитело, используемое для лечения болезни Альцгеймера . [ 1 ] [ 2 ] Донанемаб был разработан компанией Eli Lilly and Company . [ 3 ] [ 4 ]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают нарушения визуализации, связанные с амилоидом , и головную боль. [ 2 ]
Донанемаб был одобрен для медицинского применения в США в июле 2024 года Управлением по контролю за продуктами и лекарствами . [ 2 ] Лечение предназначено для пациентов с легкими когнитивными нарушениями или легкой стадией деменции, которые относятся к той же популяции, в которой лечение изучалось в клинических исследованиях. [ 5 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Донанемаб показан для лечения болезни Альцгеймера у людей с легкими когнитивными нарушениями или легкой стадией деменции. [ 2 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]США На этикетке донанемаба Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) содержится предупреждение об аномалиях визуализации, связанных с амилоидом . [ 1 ]
Побочные эффекты могут включать инфузионные реакции с такими симптомами, как гриппоподобные симптомы, тошнота, рвота и изменения артериального давления, а также реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (тяжелую, опасную для жизни аллергическую реакцию) и ангионевротический отек (отек). [ 2 ]
Отек мозга
[ редактировать ]При приеме более высоких доз донанемаба у некоторых людей развивалась форма отека мозга (отек головного мозга), называемая «амилоидными нарушениями визуализации с отеком или выпотом» (ARIA-E); у некоторых из этих людей не было никаких симптомов, в то время как у других наблюдались отеки. [ 6 ]
Донанемаб и пептид Aβ
[ редактировать ]Усовершенствования в технологии визуализации амилоида связали избыток пептида Aβ вне клетки с развитием болезни Альцгеймера. [ 4 ] Перепроизводство пептида Aβ создает бляшки в определенных частях мозга, нарушая нейротрансмиссию. [ 7 ] Донанемаб воздействует на накопление растворимых и нерастворимых бляшек, замедляя прогрессирование заболевания. [ 8 ]
История
[ редактировать ]Эффективность донанемаба оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах (исследование 1, NCT04437511/TRAILBLAZER-ALZ 2). [ 9 ] у участников с болезнью Альцгеймера. [ 2 ] У участников было подтверждено наличие амилоидной патологии и легких когнитивных нарушений или легкой стадии заболевания деменции. 1736 участников были рандомизированы 1:1 для получения 700 мг донанемаба каждые четыре недели в течение первых трех доз, а затем 1400 мг каждые четыре недели (N = 860) или плацебо (N = 876) в общей сложности до 72 недель. [ 2 ] Лечение было переключено на плацебо на основании заранее определенного снижения уровня амилоида, измеренного с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на 24, 52 и 76 неделях. [ 2 ]
Донанемаб показал положительные результаты в своих первых испытаниях. [ 3 ] [ 6 ]
Фаза I
[ редактировать ]Первое исследование
[ редактировать ]В США и Японии компания Eli Lilly провела I этап исследования с мая 2013 года по август 2016 года. [ 10 ] Исследование проводилось на людях с легкой болезнью Альцгеймера, что было подтверждено положительными результатами ПЭТ-сканирования на амилоид , которое проводилось у каждого человека. 100 участникам вводили внутривенно донанемаб до четырех раз в месяц. Фаза I была частью многостороннего исследования, в котором в разных исследованиях использовалась одна контрольная группа. Положительный результат показал, что у участников был избыток амилоидного белка в мозгу, что является ранним признаком болезни Альцгеймера. Каждый месяц дозы от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг вводились мужчинам и бесплодным женщинам в среднем возрасте 74 лет. [ 11 ]
Лилли сообщила, что побочные эффекты наблюдались у 37 человек, получавших лечение, и у 12 добровольцев, принимавших плацебо. Самая высокая доза донанемаба уменьшала влияние бляшек в головном мозге. [ 10 ] Общий вывод заключался в том, что более высокая дозировка привела к уменьшению количества белковых бляшек в мозге на 40%.
Побочные эффекты
[ редактировать ] |
Ежемесячно проводилось до четырех инъекций, пока побочные эффекты не заставили Lilly изменить исследование, увеличив количество инъекций до 8 в месяц и увеличив дозировку пациентов с 0,1 мг/кг до 0,3 мг/кг. Изменение дозировок было связано с уменьшением числа участников с 37 зарегистрированных добровольцев до 9 участников, результаты которых были доступны общественности.
Когда им вводили единственную дозу, не было никаких побочных симптомов. Было обнаружено, что донанемаб обладает высокой иммуногенностью, создавая иммунный ответ, который повышает эффективность введенного исходного антитела. В следующей части исследования, где пациенты получали несколько доз, у шести пациентов наблюдались реакции на инфузию, которые включали озноб, приливы крови, головокружение, сыпь и лихорадку. Ни у одного пациента не было ARIA-E , но были случаи, когда ARIA-H оставляла небольшие кровоизлияния в мозг. Два случая ARIA-H протекали бессимптомно . У большинства людей вырабатываются антитела к лекарству, снижающие эффективность препарата, с коротким периодом полураспада — десять дней.
Второе исследование
[ редактировать ]Вторая фаза исследования была проведена в декабре 2015 года в США и Японии. [ 10 ] В этом исследовании приняли участие 150 человек, что увеличило размер выборки на 50 человек. Метод был изменен по сравнению с первым проведенным исследованием. В этом исследовании использовались три различных режима дозирования: один с однократной дозой 10, 20 или 40 мг/кг, другой с 10 мг/кг каждые две недели в течение 24 недель и третий с 10 или 20 мг/кг каждый месяц для 16 месяцев. Участники были случайным образом выбраны для участия либо в группе плацебо, либо в группе настоящего исследования, в соотношении 3:1. Цель этого исследования была такой же, как и первое: в первую очередь оценить эффективность уменьшения амилоидных бляшек в мозге. [ 10 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Увеличение дозировки привело к увеличению процента участников, испытывающих симптомы АВСА-Э, до 1 из 4 участников. Аутоантитела также становились проблематичными для донанемаба, поскольку препарат распознавался как чужая клетка, что приводило к борьбе организма с препаратом. Антилекарственные антитела, подпадающие под категорию аутоантител, вырабатывались почти у каждого пациента. Хотя это исследование показало положительный результат для участников, принимавших ежемесячные дозы в течение 16 месяцев, поскольку ПЭТ-сканирование на амилоид стало отрицательным, исследование завершилось в августе 2019 года. [ 3 ]
Первопроходец альз
[ редактировать ]Исследование фазы II методически отличалось от фазы I, изменяя продолжительность, количество донанемаба и количество пациентов. Наблюдалось увеличение количества донанемаба, вводимого в кровь каждый месяц в течение 72 недель. Пациенты, получавшие донанемаб и получавшие плацебо, стали равными, создав соотношение, близкое к 1:1, всего 257 пациентов. [ 3 ] Для первых трех доз вводили 700 мг и по 1400 мг донанемаба на каждую последующую дозу. ПЭТ-сканирование также использовалось для измерения количества бляшек в мозге. TRAILBLAZER-ALZ был методом, использованным для улучшения плацебо-контролируемой группы, поскольку она была рандомизирована. Он оценил безопасность и эффективность донанемаба. [ 10 ]
Оно состояло из исследования, в котором под руководством Лилли сочетались два экспериментальных препарата, воздействующих на отдельные части амилоидного каскада. Целью этого исследования фазы II было выяснить, насколько безопасен, переносим и эффективен 18-месячный курс лечения донанемабом отдельно и в сочетании с ингибитором BACE компании Lilly LY3202626. [ 10 ] Этот ингибитор ВАСЕ вводился перорально по сравнению с донанемабом, который вводится внутривенно. Эффективное сравнение между пациентами, принимавшими только донанемаб, и пациентами, принимавшими оба препарата Лили, было эффективно достигнуто путем изучения трех отдельных групп. Одна группа получала инъекции донанемаба и перорально получала ингибитор BACE компании Lilly, другая получала только инъекции донанемаба, а третья была группой плацебо. Планировалось привлечь 375 человек, чья память ухудшалась в течение как минимум шести месяцев и которые набрали балл выше определенного порога в тесте CogState Bridging Test, но в итоге осталось 257 участников.
Результаты
[ редактировать ]Произошло снижение уровня зубного налета, что было подчеркнуто улучшением когнитивных функций и способности выполнять повседневную деятельность. Фаза II поначалу показала многообещающие результаты без подробного анализа ее последствий и данных. Был сделан вывод, что не было существенной разницы в результатах между группой плацебо и пациентами, получавшими донанемаб. После фазы II исследование было остановлено. [ 10 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Был проведен обзор нежелательных реакций на лекарственные средства (iADRS) при приеме донанемаба, и оценки были аналогичны показателям группы плацебо, без существенных различий. Были случаи АВСА-Э, но только бессимптомные, что является улучшением по сравнению с пациентами с симптомами, наблюдавшимися в фазе I. [ 3 ] Компания Lilly решила продолжить испытания донанемаба, но прекратить испытания ингибитора BACE в октябре 2018 года. В 2021 году было завершено исследование TRAILBLAZER-ALZ, что указывает на текущий успех донанемаба, поскольку он замедляет развитие болезни Альцгеймера; но поскольку побочные эффекты все еще остаются проблематичными, необходимо дальнейшее исследование.
Этап III
[ редактировать ]В октябре и ноябре 2020 года компания Lilly продлила TRAILBLAZER-ALZ для проведения второго исследования. Он был запущен на 87 объектах в Канаде, Нидерландах и Польше. [ 10 ]
В мае 2023 года компания сообщила, что ее исследование III фазы показало, что препарат может замедлить темпы развития болезни Альцгеймера на 35%. [ 12 ] В июле 2023 года результаты лечения 1736 человек, принимавших донанемаб, показали замедление прогрессирования болезни Альцгеймера через 76 недель, при этом у 24% людей наблюдался отек мозга . [ 6 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]В июле 2024 года донанемаб был одобрен для медицинского применения в США. [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ] США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) удовлетворило заявку на ускоренное рассмотрение , приоритетное рассмотрение и статус революционной терапии донанемаба . [ 2 ]
Экономика
[ редактировать ]Прейскурантная цена донанемаба составляет 32 000 долларов США за годичный курс терапии. [ 15 ]
Имена
[ редактировать ]Донанемаб – международное непатентованное название . [ 16 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с «Кисунла-донанемаб-азбт для инъекций, раствор» . ДейлиМед . 2 июля 2024 г. Проверено 15 августа 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к «FDA одобрило лечение взрослых с болезнью Альцгеймера» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 2 июля 2024 года. Архивировано из оригинала 2 июля 2024 года . Проверено 2 июля 2024 г.
В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Jump up to: а б с д и Минтун М.А., Ло А.К., Дагган Эванс С., Весселс А.М., Ардайфио П.А., Андерсен С.В. и др. (май 2021 г.). «Донанемаб при ранней болезни Альцгеймера» . Медицинский журнал Новой Англии . 384 (18): 1691–1704. дои : 10.1056/NEJMoa2100708 . ПМИД 33720637 .
- ^ Jump up to: а б Лонг Дж. М., Хольцман Д. М. (октябрь 2019 г.). «Болезнь Альцгеймера: обновленная информация о патобиологии и стратегиях лечения» . Клетка . 179 (2): 312–339. дои : 10.1016/j.cell.2019.09.001 . ПМК 6778042 . ПМИД 31564456 .
- ^ «FDA одобряет лечение болезни Альцгеймера — The Yucatan Times» . 12 июля 2024 г. Проверено 15 июля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с Симс Дж.Р., Циммер Дж.А., Эванс С.Д., Лу М., Ардайфио П., Спаркс Дж. и др. (август 2023 г.). «Донанемаб при ранней симптоматической болезни Альцгеймера: рандомизированное клиническое исследование TRAILBLAZER-ALZ 2» . ДЖАМА . 330 (6): 512–527. дои : 10.1001/jama.2023.13239 . ПМЦ 10352931 . ПМИД 37459141 .
- ^ Дематтос Р.Б., Лу Дж., Тан Й., Раке М.М., Делонг К.А., Цаферис Дж.А. и др. (декабрь 2012 г.). «Бляскоспецифическое антитело очищает существующие β-амилоидные бляшки у мышей с болезнью Альцгеймера» . Нейрон . 76 (5): 908–20. дои : 10.1016/j.neuron.2012.10.029 . ПМИД 23217740 . S2CID 16620402 .
- ^ Галлардо Дж., Хольцман Д.М. (2019). «Амилоид-β и тау на перекрестке болезни Альцгеймера». Тау Биология . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 1184. стр. 187–203. дои : 10.1007/978-981-32-9358-8_16 . ISBN 978-981-32-9357-1 . ПМИД 32096039 . S2CID 211476346 .
- ^ «Исследование донанемаба (LY3002813) у участников с ранней болезнью Альцгеймера (TRAILBLAZER-ALZ 2)» . ClinicalTrials.gov . Проверено 2 июля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Донанемаб подтверждает: очистка бляшек замедляет снижение — немного» . Фонд АльцФорум . 2021. Архивировано из оригинала 23 апреля 2021 года . Проверено 23 апреля 2021 г.
- ^ Лоу С.Л., Уиллис Б.А., Хоудон А., Натанегара Ф., Чуа Л., Фостер Дж. и др. (2021). «Исследование повышения дозы донанемаба (LY3002813) при болезни Альцгеймера» . Болезнь Альцгеймера и деменция . 7 (1): e12112. дои : 10.1002/trc2.12112 . ПМЦ 7882532 . ПМИД 33614890 .
- ^ «Лекарство Эли Лилли от болезни Альцгеймера донанемабом замедлило прогрессирование заболевания в клинических исследованиях» . CNBC . 3 мая 2023 года. Архивировано из оригинала 3 мая 2023 года . Проверено 3 мая 2023 г.
- ^ «Выдающиеся одобрения» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 2 июля 2024 года. Архивировано из оригинала 13 июня 2024 года . Проверено 3 июля 2024 г.
- ^ «Кисунла Лилли (донанемаб-азбт) одобрена FDA для лечения ранней симптоматической болезни Альцгеймера» (пресс-релиз). Эли Лилли. 2 июля 2024 года. Архивировано из оригинала 2 июля 2024 года . Проверено 2 июля 2024 г. - через PR Newswire.
- ^ Беллак П. (2 июля 2024 г.). «Новый препарат одобрен для лечения ранней стадии болезни Альцгеймера» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 2 июля 2024 года . Проверено 3 июля 2024 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендуемое МНН: список 82». Информация ВОЗ о лекарствах . 33 (3). hdl : 10665/330879 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Донанемаб (Код C166484)» . Тезаурус НЦИ .
