Ингибитор ацетилхолинэстеразы
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы ( АХЭИ ), также часто называемые ингибиторами холинэстеразы , [1] ферменту ацетилхолинэстеразы расщеплять нейромедиатор ацетилхолин препятствуют на холин и ацетат , [2] тем самым увеличивая как уровень, так и продолжительность действия ацетилхолина в центральной нервной системе , вегетативных ганглиях и нервно-мышечных соединениях , богатых ацетилхолиновыми рецепторами . [2] Ингибиторы ацетилхолинэстеразы представляют собой один из двух типов ингибиторов холинэстеразы ; другой — ингибиторы бутирилхолинэстеразы . [2] Ацетилхолинэстераза является основным членом семейства ферментов холинэстеразы . [3]
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы подразделяются на обратимые, необратимые и квазинеобратимые (также называемые псевдонеобратимыми). [4] [5]
Механизм действия
[ редактировать ]Органофосфаты
[ редактировать ]Органофосфаты, такие как тетраэтилпирофосфат (ТЭПП) и зарин, ингибируют холинэстеразу , ферменты, которые гидролизуют нейромедиатор ацетилхолин .
Активный центр холинэстеразы имеет два важных участка: анионный и эстератический. После связывания ацетилхолина с анионным участком холинэстеразы ацетильная группа ацетилхолина может связываться с эстератическим участком. Важными аминокислотными остатками в эстератическом сайте являются глутамат, гистидин и серин. Эти остатки опосредуют гидролиз ацетилхолина.
В эстератическом сайте ацетилхолин отщепляется, в результате чего образуется свободный холиновый фрагмент и ацетилированная холинэстераза. Это ацетилированное состояние требует гидролиза для регенерации. [6] [7]
Ингибиторы, такие как TEPP, модифицируют остаток серина в эстератическом сайте холинэстеразы.
Это фосфорилирование ингибирует связывание ацетильной группы ацетилхолина с эстератическим сайтом холинэстеразы. Поскольку ацетильная группа не может связывать холинэстеразу, ацетилхолин не может быть расщеплен. Следовательно, ацетилхолин останется нетронутым и будет накапливаться в синапсах. Это приводит к постоянной активации рецепторов ацетилхолина , что приводит к острым симптомам отравления ТЭПП. [8] Фосфорилирование холинэстеразы TEPP (или любым другим фосфорорганическим соединением) необратимо. Это делает ингибирование холинэстеразы постоянным. [6] [7]
Холинэстераза необратимо фосфорилируется по следующей схеме реакции.
![{\displaystyle {\ce {E + PX <=> E-PX ->[k_3] EP + X}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/896525e22a1d1b440d2154f6a1cde9e1ddbef67d)
В этой схеме реакции E обозначает холинэстеразу, PX - молекулу TEPP, E-PX - обратимую фосфорилированную холинэстеразу, k 3 - скорость реакции второй стадии, EP - фосфорилированную холинэстеразу и X - уходящую группу TEPP.
Необратимое фосфорилирование холинэстеразы происходит в два этапа. На первом этапе холинэстераза обратимо фосфорилируется. Эта реакция очень быстрая. Затем происходит второй шаг. Холинэстераза образует очень стабильный комплекс с TEPP, в котором TEPP ковалентно связана с холинэстеразой. Это медленная реакция. Но после этого шага холинэстераза необратимо ингибируется. [6]
Зависимое от времени необратимое ингибирование холинэстеразы можно описать следующим уравнением. [6]
В этой формуле E — остаточная активность фермента, E 0 — начальная активность фермента, t — временной интервал после смешивания холинэстеразы и TEPP, K I — константа диссоциации комплекса холинэстераза-TEPP (E–PX) и I — концентрация ТЭЦ.
Механизм реакции и приведенная выше формула также совместимы и с другими органофосфатами. Процесс происходит таким же образом.
Кроме того, некоторые органофосфаты могут вызывать ОПИДН, отсроченную полинейропатию, индуцированную органофосфатами. Это заболевание, которое характеризуется дегенерацией аксонов периферической и центральной нервной системы. Это заболевание проявится через несколько недель после заражения фосфорорганическими соединениями. Считается, что на эстеразу-мишень нейропатии (NTE) влияет органофосфат, который вызывает заболевание. Однако не обнаружено ссылок, указывающих на то, что TEPP является одним из фосфорорганических соединений, которые могут вызывать OPIDN. [9]
Использование
[ редактировать ]Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: [6]
- Встречаются в природе в виде ядов и ядов (например, онхидного ).
- Используются в качестве оружия ( нервно-паралитические вещества )
- В лечебных целях используются:
- Для лечения миастении гравис , где они используются для усиления нервно-мышечной передачи.
- Для лечения глаукомы
- Для лечения синдрома постуральной тахикардии
- В качестве противоядия при антихолинергическими средствами. отравлении
- Чтобы обратить вспять эффект недеполяризующих миорелаксантов
- Для лечения нервно-психических симптомов таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера , особенно апатии.
- Чтобы увеличить вероятность осознанных сновидений (путем продления быстрого сна ) [10]
- Для лечения болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона . В этих нейродегенеративных состояниях AChEI в основном используются для лечения когнитивных (в основном нарушений памяти и обучения) симптомов деменции . Эти симптомы ослабляются из-за роли ацетилхолина в когнитивных процессах ЦНС . Есть некоторые данные, позволяющие предположить, что АХЭИ могут ослаблять психотические симптомы (особенно зрительные галлюцинации) при болезни Паркинсона. [11]
- Для лечения когнитивных нарушений у больных шизофренией . Имеются некоторые данные, позволяющие предположить эффективность лечения позитивных, негативных и аффективных симптомов. [12] [13] [14]
- В качестве лечения аутизма и для увеличения процента сна с быстрыми движениями глаз у детей с аутизмом, в соответствии с механизмом, с помощью которого они способствуют осознанным сновидениям. [15] [16]
- Используются как инсектициды (например, малатион ):
- Устойчивость : поиск генов устойчивости у Rhipicephalus microplus затруднен из-за большого количества копий в трех вовлеченных AChE . [17] Беллгард и др. 2012, Темейер и др. 2012 г., Бенделе и др. 2015 г., все исследуют такие группы населения и сталкиваются с трудностями при подтверждении причастности этих троих из-за количества копий. [17]
Рекомендации руководства
[ редактировать ]Клинические рекомендации по медикаментозному лечению людей с деменцией рекомендуют испытывать ингибитор АХЭ для людей с ранней и средней стадией деменции. Эти рекомендации, известные как « Инструмент соответствия лекарств при коморбидных состояниях при деменции» (MATCH-D) , предполагают, что эти лекарства, по крайней мере, следует учитывать. [18] [ не удалось пройти проверку ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]| Потенциальные побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы [19] [20] | |||
|---|---|---|---|
| мягкий – обычно уменьшается | потенциально серьезный | ||
| |||
Некоторые основные эффекты ингибиторов холинэстеразы:
- Воздействие на парасимпатическую нервную систему ( парасимпатическую ветвь вегетативной нервной системы ) может вызывать брадикардию , гипотонию , гиперсекрецию , бронхоспазм , гипермоторику желудочно-кишечного тракта , снижение внутриглазного давления , повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС).
- Холинергический кризис .
- Воздействие на нервно-мышечный синапс может привести к длительному сокращению мышц . [21]
- Влияние неостигмина на послеоперационную тошноту и рвоту противоречиво, и в клинической практике не существует четкой связи, однако имеются убедительные доказательства, подтверждающие снижение риска при назначении антихолинергических препаратов. [22]
Назначение обратимых ингибиторов холинэстеразы противопоказано пациентам с задержкой мочи из-за обструкции уретры .
Передозировка
[ редактировать ]Гиперстимуляция никотиновых и мускариновых рецепторов . [4]
Фаза титрования
[ редактировать ]При применении в центральной нервной системе для облегчения неврологических симптомов, как, например, ривастигмин при болезни Альцгеймера , все ингибиторы холинэстеразы требуют постепенного увеличения дозы в течение нескольких недель, и это обычно называют фазой титрования . Многие другие виды медикаментозного лечения могут потребовать фазы титрования или усиления. Эта стратегия используется для формирования толерантности к нежелательным явлениям или для достижения желаемого клинического эффекта. [20] Это также предотвращает случайную передозировку и поэтому рекомендуется при начале лечения чрезвычайно сильными и/или токсичными препаратами (препараты с низким терапевтическим индексом ).
Примеры
[ редактировать ]Обратимый ингибитор
[ редактировать ]Соединения, которые действуют как обратимые конкурентные или неконкурентные ингибиторы холинэстеразы, наиболее вероятно будут иметь терапевтическое применение. К ним относятся:
- Некоторые органофосфаты, не перечисленные ниже в разделе «Необратимые».
- Карбаматы
- фенантрена Производные
- Кофеин - неконкурентный (также антагонист аденозиновых рецепторов) [23]
- Розмариновая кислота – эфир кофейной кислоты . Встречается у растений видов семейства Яснотковых . [24]
- Альфа-пинен – неконкурентный обратимый [25] [26]
- Пиперидины
- Такрин , также известный как тетрагидроаминоакридин (ТГА).
- Эдрофоний
- Гиперзин А [27] [28]
- Ладостигил
- Унгеремине [29]
- лактукопикрин
- Акотиамид
- Гибридные/битопные лиганды [30]
Сравнительная таблица
[ редактировать ]| Ингибитор | Продолжительность | Основное место действия | Клиническое использование | Побочные эффекты |
|---|---|---|---|---|
| Эдрофоний | короткий (10 мин.) [31] | нервно-мышечный узел [31] | диагностика миастении гравис [31] | |
| Неостигмин | средняя (1–2 часа) [31] | нервно-мышечный узел [31] |
| интуитивный [31] |
| Физостигмин | средний (0,5–5 ч.) [31] | постганглионарный парасимпатический [31] | лечение глаукомы ( глазные капли ) [31] | |
| Пиридостигмин | средняя (2–3 часа) [31] | нервно-мышечный узел [31] |
| |
| Дифлос | длинный [31] | постганглионарный парасимпатический [31] | исторически для лечения глаукомы ( глазные капли ) [31] | токсичный [31] |
| Эхотиофат (необратимый) | длинный [31] | постганглионарный парасимпатический [31] | лечение глаукомы ( глазные капли ) [31] | системные эффекты [31] |
| Паратион (необратимый) | длинный [31] | никто [31] | токсичный [31] |
Квазинеобратимый ингибитор
[ редактировать ]Соединения, которые действуют как квазинеобратимые ингибиторы холинэстеразы, чаще всего будут использоваться в качестве химического оружия или пестицидов .
- Органофосфаты
- Карбаматы
- Атипичные ингибиторы
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Лекарства для лечения людей с деменцией» (PDF) . Проверено 1 января 2021 г.
- ^ Jump up to: а б с Инглиш, Бретт А.; Вебстер, Эндрю А. (2012). «Ацетилхолинэстераза и ее ингибиторы». Букварь по автономной нервной системе . Эльзевир. стр. 631–633. дои : 10.1016/b978-0-12-386525-0.00132-3 . ISBN 978-0-12-386525-0 .
- ^ Сет (18 ноября 2009 г.). «23». Учебник фармакологии . Эльзевир Индия. п. III.87. ISBN 978-8131211588 .
Анестезия. Ингибиторы холинэстеразы могут усиливать миорелаксацию сукцинилхолинового типа во время анестезии. 5. Мочеполовая система: может...
- ^ Jump up to: а б Чолович М.Б., Крстич Д.З., Лазаревич-Пашти Т.Д., Бонджич А.М., Васич В.М. (май 2013 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология» . Современная нейрофармакология . 11 (3). Bentham Science Publishers Ltd.: 315–35. дои : 10.2174/1570159x11311030006 . ПМЦ 3648782 . ПМИД 24179466 .
- ^ МакГлинон Б.М., Дайнан К.Б., Пассмор А.П. (октябрь 1999 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера» . Британский журнал клинической фармакологии . 48 (4): 471–80. дои : 10.1046/j.1365-2125.1999.00026.x . ПМК 2014378 . ПМИД 10583015 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Чолович М.Б., Крстич Д.З., Лазаревич-Пашти Т.Д., Бонджич А.М., Васич В.М. (май 2013 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: фармакология и токсикология» . Современная нейрофармакология . 11 (3): 315–35. дои : 10.2174/1570159X11311030006 . ПМЦ 3648782 . ПМИД 24179466 .
- ^ Jump up to: а б О'Брайен РД (22 октября 2013 г.). Токсичные эфиры фосфора: химия, метаболизм и биологические эффекты . Эльзевир. ISBN 978-1-4832-7093-7 .
- ^ Робертс С.М., Джеймс Р.К., Уильямс П.Л. (08 декабря 2014 г.). Принципы токсикологии: экологическое и промышленное применение . Джон Уайли и сыновья. ISBN 978-1-118-98248-8 .
- ^ Лотти М., Моретто А (1 января 2005 г.). «Фосфорорганические соединения замедленной полиневропатии». Токсикологические обзоры . 24 (1): 37–49. дои : 10.2165/00139709-200524010-00003 . ПМИД 16042503 . S2CID 29313644 .
- ^ Ющак Т (2006). Продвинутые осознанные сновидения: сила пищевых добавок . Лулу. ISBN 978-1430305422 .
- ^ Тейлор Д., Патон С., Шитидж К. (2012). Рекомендации по назначению Модсли в психиатрии (11-е изд.). Западный Суссекс: Уайли-Блэквелл. ISBN 978-0-47-097948-8 .
- ^ Сингх Дж., Кур К., Джаярам М.Б. (январь 2012 г.). «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при шизофрении» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 (1): CD007967. дои : 10.1002/14651858.CD007967.pub2 . ПМК 6823258 . ПМИД 22258978 .
- Разместить резюме в: Сингх Дж., Кур К., Джаярам МБ. «Ингибиторы ацетилхолинэстеразы в сравнении с антипсихотиками при шизофрении, как отдельно, так и в сочетании с нейролептиками» . Кокрейн (Резюме).
- ^ Чой К.Х., Уайкс Т., Курц М.М. (сентябрь 2013 г.). «Дополнительная фармакотерапия когнитивного дефицита при шизофрении: метааналитическое исследование эффективности» . Британский журнал психиатрии . 203 (3): 172–8. дои : 10.1192/bjp.bp.111.107359 . ПМК 3759029 . ПМИД 23999481 .
- ^ Рибейс С.Р., Басситт Д.П., Арраис Дж.А., Авила Р., Стеффенс Д.К., Боттино К.М. (апрель 2010 г.). «Ингибиторы холинэстеразы как дополнительная терапия у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством: обзор и метаанализ литературы». Препараты ЦНС . 24 (4): 303–17. дои : 10.2165/11530260-000000000-00000 . ПМИД 20297855 . S2CID 45807136 .
- ^ Бакли А.В., Сассауэр К., Родригес А.Дж., Дженнисон К., Вингерт К., Бакли Дж., Турм А., Сато С., Сведо С. (август 2011 г.). «Открытое исследование донепезила для улучшения сна с быстрыми движениями глаз у маленьких детей с расстройствами аутистического спектра» . Журнал детской и подростковой психофармакологии . 21 (4): 353–7. дои : 10.1089/cap.2010.0121 . ПМЦ 3157749 . ПМИД 21851192 .
- ^ Ханден Б.Л., Джонсон С.Р., Маколифф-Беллин С., Мюррей П.Дж., Хардан А.Ю. (февраль 2011 г.). «Безопасность и эффективность донепезила у детей и подростков с аутизмом: нейропсихологические измерения» . Журнал детской и подростковой психофармакологии . 21 (1): 43–50. дои : 10.1089/cap.2010.0024 . ПМК 3037196 . ПМИД 21309696 .
- ^ Jump up to: а б Шатонне, Арно; Ленфант, Николас; Маршо, Паскаль; Селкирк, Мюррей Э. (05 апреля 2017 г.). «Естественная геномная амплификация генов холинэстеразы у животных». Журнал нейрохимии . 142 . Международное общество нейрохимии ( Уайли ): 73–81. дои : 10.1111/jnc.13990 . hdl : 10044/1/48129 . ISSN 0022-3042 . ПМИД 28382676 . S2CID 34155509 .
- ^ Пейдж А.Т., Поттер К., Клиффорд Р., Маклахлан А.Дж., Этертон-Бир С. (октябрь 2016 г.). «Инструмент подбора лекарств при сопутствующих заболеваниях при деменции: консенсусные рекомендации междисциплинарной группы экспертов» . Журнал внутренней медицины . 46 (10): 1189–1197. дои : 10.1111/imj.13215 . ПМК 5129475 . ПМИД 27527376 .
- ^ Отчеты потребителей ; Проект обзора эффективности лекарств (май 2012 г.). «Оценка рецептурных препаратов, используемых для лечения болезни Альцгеймера, сравнение эффективности, безопасности и цены» (PDF) . Best Buy Drugs : 2. Архивировано (PDF) из оригинала 5 сентября 2012 г. Проверено 1 мая 2013 г. , который утверждает, что руководство Ассоциации Альцгеймера является источником
- ^ Jump up to: а б Инглис Ф (июнь 2002 г.). «Переносимость и безопасность ингибиторов холинэстеразы при лечении деменции». Международный журнал клинической практики. Приложение (127): 45–63. ПМИД 12139367 .
- ^ Сингх, Равнит; Садик, Назия М. (2020), «Ингибиторы холинэстеразы» , StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID 31335056 , получено 12 октября 2020 г.
- ^ Бараш П.Г., Каллен Б.Ф., Стултинг Р.К., Кахалан М.К., Stock MC (15 апреля 2013 г.). Клиническая анестезия (7-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 552–554. ISBN 978-1-4511-4419-2 .
- ^ Карадше Н., Кусси П., Линтикум Д.С. (март 1991 г.). «Ингибирование ацетилхолинэстеразы кофеином, анабазином, метилпирролидином и их производными». Письма по токсикологии . 55 (3): 335–42. дои : 10.1016/0378-4274(91)90015-X . ПМИД 2003276 .
- ^ Владимир-Кнежевич С, Блажекович Б, Киндл М, Владич Дж, Лоуэр-Недза А.Д., Брантнер А.Х. (январь 2014 г.). «Ингибирующие ацетилхолинэстеразу, антиоксидантные и фитохимические свойства избранных лекарственных растений семейства яснотковых» . Молекулы . 19 (1): 767–82. дои : 10.3390/molecules19010767 . ПМК 6271370 . ПМИД 24413832 .
- ^ Миядзава М., Ямафудзи С. (март 2005 г.). «Ингибирование активности ацетилхолинэстеразы бициклическими монотерпеноидами». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 53 (5): 1765–8. дои : 10.1021/jf040019b . ПМИД 15740071 .
- ^ Перри Н.С., Хоутон П.Дж., Теобальд А., Дженнер П., Перри Э.К. (июль 2000 г.). «Ингибирование ацетилхолинэстеразы эритроцитов человека in vitro эфирным маслом шалфея лавандулафолийского и входящими в его состав терпенами» . Журнал фармации и фармакологии . 52 (7): 895–902. дои : 10.1211/0022357001774598 . ПМИД 10933142 . S2CID 34457692 .
- ^ Бауэр Б.А. «Гиперзин А: может ли он лечить болезнь Альцгеймера?» . Клиника Мэйо . Архивировано из оригинала 19 августа 2012 г.
- ^ Ван Б.С., Ван Х., Вэй Чж., Сун Ю.И., Чжан Л., Чен Х.З. (апрель 2009 г.). «Эффективность и безопасность природного ингибитора ацетилхолинэстеразы гиперзина А при лечении болезни Альцгеймера: обновленный метаанализ». Журнал нейронной передачи . 116 (4): 457–65. дои : 10.1007/s00702-009-0189-x . ПМИД 19221692 . S2CID 8655284 .
- ^ Ри И.К., Аппельс Н., Хофте Б., Карабатак Б., Эркеленс С., Старк Л.М., Флиппин Л.А., Верпорте Р. (ноябрь 2004 г.). «Выделение ингибитора ацетилхолинэстеразы унгеремина из Nerine Bowdenii с помощью препаративной ВЭЖХ, соединенной в режиме онлайн с системой проточного анализа» . Биологический и фармацевтический вестник . 27 (11): 1804–9. дои : 10.1248/bpb.27.1804 . ПМИД 15516727 .
- ^ Мессерер Р., Далланоче С., Матера С., Веле С., Фламмини Л., Чиринда Б. и др. (июнь 2017 г.). «Новые бифармакофорные ингибиторы холинэстеразы со сродством к мускариновым рецепторам М1 и М2» . МедХимКомм . 8 (6): 1346–1359. дои : 10.1039/c7md00149e . ПМК 6072511 . ПМИД 30108847 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и Позвонил HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 156. ИСБН 978-0-443-07145-4 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Ингибиторы ацетилхолинэстеразы + Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Ацетилхолинэстераза: великолепный фермент. Довольно интересная статья о структуре PDB на PDBe.