Цимсерин
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 23 Н 29 Н 3 О 2 |
| Молярная масса | 379.504 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Цимсерин — препарат, родственный физостигмину , который действует как обратимый ингибитор холинэстеразы , с умеренной селективностью (15×) в отношении фермента холинэстеразы плазмы бутирилхолинэстеразы и относительно более слабым ингибированием более известного фермента ацетилхолинэстеразы . Это дает ему гораздо более специфический профиль эффектов, который может быть полезен для лечения болезни Альцгеймера, не вызывая побочных эффектов, таких как тремор , слезотечение и слюнотечение , которые наблюдаются при использовании более старых неселективных ингибиторов холинэстеразы, используемых в настоящее время для этого применения, таких как донепезил . Был разработан ряд производных цимсерина с гораздо большей селективностью в отношении бутирилхолинэстеразы, и как цимсерин, так и некоторые его аналоги были протестированы на животных и обнаружили, что они повышают уровень ацетилхолина в мозге и оказывают ноотропное действие, а также снижают уровни белка-предшественника амилоида. и бета-амилоид , которые обычно используются в качестве биомаркеров развития болезни Альцгеймера (что потенциально указывает на то, что эти препараты являются кандидатами на роль первого лекарства, способного остановить и даже обратить вспять прогрессирование заболевания). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
К сожалению, чрезвычайно многообещающие результаты применения цимсерина у пациентов с болезнью Альцгеймера сдерживаются его токсичными метаболитами. Часть введенного цимсерина метаболизируется в организме в эзеролин , мощный мю-опиоидный агонист и нейротоксин . [ 7 ] Таким образом, производные цимсерина, которые имеют одинаковые эффекты и механизм действия, но различаются по метаболическим путям, теоретически будут вызывать гораздо меньше побочных эффектов и иметь значительно меньший риск нейротоксического повреждения, возникающего при длительном применении (что в конечном итоге может привести к большая потеря умственных способностей, чем сама болезнь Альцгеймера). Поиск производных цимсерина, которые не являются пролекарствами эзеролина, продолжается.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Грейг Н.Х., Уцуки Т., Ю К, Чжу Икс, Холлоуэй Х.В., Перри Т. и др. (2001). «Новая терапевтическая цель в лечении болезни Альцгеймера: внимание к бутирилхолинэстеразы». Текущие медицинские исследования и мнения . 17 (3): 159–65. дои : 10.1185/0300799039117057 . ПМИД 11900310 . S2CID 21346884 .
- ^ Грейг Н.Х., Уцуки Т., Ингрэм Д.К., Ван Ю., Пепеу Г., Скали С. и др. (ноябрь 2005 г.). «Селективное ингибирование бутирилхолинэстеразы повышает уровень ацетилхолина в мозге, улучшает обучаемость и снижает уровень бета-амилоидного пептида болезни Альцгеймера у грызунов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (47): 17213–8. Бибкод : 2005PNAS..10217213G . дои : 10.1073/pnas.0508575102 . ПМК 1288010 . ПМИД 16275899 .
- ^ Камаль М.А., Аль-Джафари А.А., Ю QS, Грейг Н.Х. (февраль 2006 г.). «Кинетический анализ ингибирования бутирилхолинэстеразы человека цимсерином». Acta биохимии и биофизики (BBA) – общие предметы 1760 (2): 200–6. дои : 10.1016/j.bbagen.2005.10.003 . ПМИД 16309845 .
- ^ Камаль М.А., Кляйн П., Ю К.С., Твиди Д., Ли Ю., Холлоуэй Х.В., Грейг Н.Х. (сентябрь 2006 г.). «Кинетика бутирилхолинэстеразы сыворотки человека и ее ингибирование новым экспериментальным препаратом для лечения болезни Альцгеймера - биснорцимсерином». Журнал болезни Альцгеймера . 10 (1): 43–51. дои : 10.3233/jad-2006-10108 . ПМИД 16988481 .
- ^ Камаль М.А., Кляйн П., Луо В., Ли Й., Холлоуэй Х.В., Твиди Д., Грейг Н.Х. (май 2008 г.). «Кинетика ингибирования бутирилхолинэстеразы сыворотки человека новым экспериментальным препаратом для лечения болезни Альцгеймера, дигидробензодиоксепином цимсерином» . Нейрохимические исследования . 33 (5): 745–53. дои : 10.1007/s11064-007-9490-y . ПМК 5201206 . ПМИД 17985237 .
- ^ Камаль М.А., Цюй X, Ю QS, Твиди Д., Холлоуэй Х.В., Ли Ю и др. (июнь 2008 г.). «Тетрагидрофуробензофуран цимсерин, мощный ингибитор бутирилхолинэстеразы и экспериментальный кандидат на лекарство от болезни Альцгеймера, кинетический анализ ферментов» . Журнал нейронной передачи . 115 (6): 889–98. дои : 10.1007/s00702-008-0022-y . ПМК 5193500 . ПМИД 18235987 .
- ^ Сомани С.М., Кутти Р.К., Кришна Г. (октябрь 1990 г.). «Эсеролин, метаболит физостигмина, вызывает гибель нейронов» . Токсикология и прикладная фармакология . 106 (1): 28–37. дои : 10.1016/0041-008X(90)90102-Z . ПМИД 2251681 .