Физостигмин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Антилириум |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | внутривенный, внутримышечный, офтальмологический |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | Основной метаболит: эзеролин. |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.302 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 15 Н 21 Н 3 О 2 |
| Молярная масса | 275.352 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Физостигмин (также известный как эзерин от éséré , западноафриканского названия калабарской фасоли ) — высокотоксичный парасимпатомиметический алкалоид , в частности, обратимый ингибитор холинэстеразы . В природе он встречается в бобах Калабара и плодах дерева Манцинель .
Химическое вещество было впервые синтезировано в 1935 году Перси Лавоном Джулианом и Йозефом Пиклом. Он доступен в США под торговыми названиями Antilirium и Isopto Eserine , а также в виде салицилата эзерина и сульфата эзерина. Сегодня физостигмин чаще всего используется из-за его лекарственной ценности. Однако до его открытия сэром Робертом Кристисоном в 1846 году он был гораздо более распространен в качестве яда для испытаний . Положительное медицинское применение препарата было впервые предложено в дипломной работе Томаса Ричарда Фрейзера в Эдинбургском университете, удостоенной золотой медали , в 1862 году. [1]
Медицинское использование
[ редактировать ]Физостигмин, ингибитор ацетилхолинэстеразы, можно использовать для лечения глаукомы и задержки опорожнения желудка . Поскольку он усиливает передачу сигналов ацетилхолина в мозг и может преодолевать гематоэнцефалический барьер , салицилат физостигмина используется для лечения антихолинергических отравлений (то есть отравлений веществами, которые мешают передаче сигналов ацетилхолина, такими как атропин , скополамин , и передозировка других антихолинергических препаратов). [2] Он также используется для устранения нервно-мышечной блокады. Физостигмин является противоядием предпочтительным при отравлении дурманом страмониевым . Это также противоядие при отравлении Atropa belladonna , такое же, как и при отравлении атропином . [3] Его также использовали в качестве противоядия при отравлении ГОМК . [4] но он малоэффективен и часто вызывает дополнительную токсичность, поэтому не рекомендуется для лечения. [5] Его также можно использовать в качестве противоядия при отравлении дименгидринатом или димедролом . [6]
Доказано, что он улучшает долговременную память. [7] и когда-то исследовался в качестве терапии болезни Альцгеймера , но в клинических испытаниях не было показано, что он дает убедительные преимущества и приводит к очень частым умеренным и тяжелым побочным эффектам, таким как тошнота , рвота , диарея , потеря аппетита, боли в животе. и тремор , что приводит к высокой скорости абстиненции. [8] Плохая переносимость физостигмина привела к тому, что от него отказались в пользу более поздних ингибиторов ацетилхолинэстеразы, три из которых используются в настоящее время: донепезил , галантамин и ривастигмин . [9] В последнее время его начали использовать при лечении ортостатической гипотензии .
Недавно, [ когда? ] физостигмин был предложен в качестве противоядия при интоксикации гамма-гидроксибутиратом (ГОМК, сильнодействующим седативно-снотворным средством, которое может вызвать потерю сознания, потерю мышечного контроля и смерть). [ нужна ссылка ] Физостигмин может противодействовать ГОМК, вызывая неспецифическое состояние возбуждения. Однако недостаточно научных доказательств того, что физостигмин правильно лечит токсичность ГОМК. Кроме того, более низкие дозы ГОМК оказывают более сильное действие на рецептор ГОМК , чем на ГАМК В рецептор , что приводит к стимулирующему эффекту, который будет действовать синергически с физостигмином и вызывать гиперстимуляцию, когда уровень ГОМК в крови начинает падать.
Физостигмин также имеет и другие предполагаемые применения: он может обратить вспять нежелательные побочные эффекты бензодиазепинов, таких как диазепам , облегчая беспокойство и напряжение. [10] Еще одно предлагаемое использование [ кем? ] Применение физостигмина направлено на устранение эффектов барбитуратов (любых из группы барбитуровых кислот, полученных для использования в качестве седативных или снотворных средств ).
Фармакология
[ редактировать ]Физостигмин действует, вмешиваясь в метаболизм ацетилхолина . Это обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы , фермента, ответственного за расщепление ацетилхолина в синаптической щели соединения нервно-мышечного . [11] Он косвенно стимулирует как никотиновые , так и мускариновые рецепторы ацетилхолина . физостигмина ЛД50 для мышей составляет 3 мг/кг.
Биоактивность
[ редактировать ]Физостигмин действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы. Его механизм заключается в предотвращении гидролиза ацетилхолина ацетилхолинэстеразой в местах передачи ацетилхолина. [12] Это ингибирование усиливает эффект ацетилхолина, что делает его полезным для лечения холинергических расстройств и миастении. Совсем недавно физостигмин стал использоваться для улучшения памяти пациентов с болезнью Альцгеймера благодаря его мощной антихолинэстеразной активности. [13] Однако его лекарственная форма, салицилат физостигмина, имеет плохую биодоступность. [14]
Физостигмин также выполняет миотическую функцию, вызывая сужение зрачков. Это полезно при лечении мидриаза . Физостигмин также увеличивает отток внутриглазной жидкости из глаза, что делает его полезным при лечении глаукомы. [15]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Передозировка может вызвать холинергический синдром . Другие побочные эффекты могут включать тошноту , рвоту , диарею , анорексию , головокружение, головную боль, боль в желудке, потливость, диспепсию и судороги. [16] Карбаматная функциональная группа легко гидролизуется в воде и в телесных условиях. Метаболит, образующийся таким образом из физостигмина и некоторых других алкалоидов (например, цимсерина ), представляет собой эзеролин , который, как показали исследования, может быть нейротоксичным для человека. [17] Смерть может наступить быстро после передозировки в результате остановки дыхания и паралича сердца .
Синтез
[ редактировать ]
Джулиан и Пикл (1935)
Физостигмин имеет два стереоцентра — два атома углерода, где соединяются пятичленные кольца, — поэтому любая попытка полного синтеза должна уделять внимание получению правильного стереоизомера . В результате 71 синтеза физостигмина было получено 33 рацемические смеси и 38 продуктов одного энантиомера . Первый полный синтез физостигмина был осуществлен Юлианом и Пиклом в 1935 году. [18] Основная цель формального синтеза физостигмина Джулиана заключалась в получении ключевого соединения ( L )-эзеролина (соединение 10 на соседней диаграмме), преобразование которого в физостигмин было бы простым. В одной из своих ранних работ [19] Джулиан синтезировал кольцо физостигмина из 1-метил-3-формилоксиндола в качестве исходного материала, который был открыт Полем Фридлендером . Однако исходный материал был дорогим, а восстановление нитрила до амина (аналогично реакции соединения 6 с образованием соединения 7 на диаграмме) натрием и спиртом протекало не с хорошим выходом. В своей второй работе «Исследования индоловой серии III» он значительно улучшил выход амина из нитрила, используя палладий и водород. Хотя ему удалось синтезировать целевое соединение, этот путь имел несколько недостатков. Во-первых, химическое разрешение соединения 8 ненадежно, а химическое разрешение «rac»-эретола дает оптически чистый продукт только после восьми перекристаллизации его тартратной соли. Во-вторых, восстановительное аминирование от соединения 8 к соединению 9 требует большого количества Na. За годы, прошедшие после этой первой работы, многие другие группы использовали различные подходы для построения кольцевой системы и демонстрации новых синтетических методов.
Биосинтез
[ редактировать ]Биосинтез физостигмина предполагается путем метилирования триптамина и постгетероциклизации, катализируемой неизвестным ферментом: [20]
История
[ редактировать ]Калабарская фасоль
[ редактировать ]Люди Эфик , живущие в штате Кросс-Ривер , и люди Ибибио в штате Аква-Ибом , на территории, которая сейчас является юго-югом Нигерии , были первыми, кто вступил в контакт с физостигмином, активным ингредиентом калабарских бобов. [21] Калабарские бобы, или рубленые орехи, были очень распространены в культуре Эфик как яд для испытаний . Лица, обвиняемые в колдовстве, пили белый молочный экстракт бобов, приготовленный путем измельчения бобов в ступке и замачивания остатков в воде. Если обвиняемый умирал, это считалось доказательством использования им колдовства. Если они выживали, обычно благодаря рвоте ядом, их объявляли невиновными и отправляли на свободу. [22]
Открытие западной медицины
[ редактировать ]В 1846 году европейские миссионеры прибыли в так называемый Старый Калабар, ныне являющийся частью Нигерии. Эти миссионеры писали об использовании калабарских бобов в качестве проверки на колдовство. Эти бобы в конечном итоге вернулись в Шотландию, дом этих миссионеров, где в 1855 году Роберт Кристисон токсиколог проверил на себе токсичность яда, съев одну из них. Он выжил, чтобы задокументировать этот опыт. Фасоль изучалась на протяжении 1860-х годов несколькими учеными из Эдинбурга , в том числе Дугласом Аргайлом Робертсоном, который написал статью об использовании экстракта калабарской фасоли для глаз и был первым, кто применил его в медицинских целях, и Томасом Ричардом Фрейзером, который исследовал, как лучше всего извлечь активное начало, которым позже было установлено, что это физостигмин. Фрейзер также чрезвычайно тщательно изучал антагонизм между физостигмином и атропином в то время, когда концепция антагонизма практически не имела экспериментальной поддержки. Исследования Фрейзера до сих пор являются основой сегодняшних знаний о взаимодействии атропина и физостигмина во многих различных и специфических дозах. [23] Впервые физостигмин для лечения глаукомы использовал Людвиг Лакер в 1876 году. У самого Лакера была глаукома, поэтому, как и Кристисон, он экспериментировал на себе, хотя Лакер был гораздо более научным и методичным в своем самолечении.
В 1920-е годы Отто Леви определил биомеханический механизм воздействия физостигмина на организм. Лоуи изучал, как действия, которые мы теперь считаем контролируемыми парасимпатической нервной системой , управляются химическими веществами. Во время своих исследований Леви обнаружил ацетилхолин и что физостигмин предотвращает ингибирование ацетилхолина. В 1936 году Леви был удостоен Нобелевской премии за работу по открытию ацетилхолина и биологических химических передатчиков. Более важные открытия, связанные с физостигмином, были сделаны в Эдинбургском университете в 1925 году. Эдгар Стедман и Джордж Баргер определили структуру физостигмина, используя метод, называемый химической деградацией. В 1935 году Перси Лавон Джулиан первым синтезировал физостигмин. Английский ученый Роберт Робинсон также работал над синтезом физостигмина, но, что удивительно, Джулиан, относительно неизвестный в то время ученый, добился успеха. [22]
В 1934 году, работая в больнице Святого Альфеджа в Лондоне, доктор Мэри Уокер обнаружила, что подкожная инъекция физостигмина может временно обратить вспять мышечную слабость, обнаруженную у пациентов с миастенией гравис . Она отметила, что симптомы и признаки миастении были аналогичны тем, которые наблюдались при отравлении кураре , а в то время физостигмин использовался в качестве противоядия при отравлении кураре. [24] Ее статья, объясняющая первый случай успешного лечения миастении физостигмином, была опубликована в журнале The Lancet в июне 1934 года. [25]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Дойл Д. (январь 2009 г.). «Сэр Томас Ричард Фрейзер (1841–1920)» (PDF) . Врачи JR Coll Эдинб . 39 : 283.
- ^ Мур П.В., Расимас Дж.Дж., Донован Дж.В. (март 2015 г.). «Физостигмин является антидотом при антихолинергическом синдроме» . Журнал медицинской токсикологии . 11 (1): 159–160. дои : 10.1007/s13181-014-0442-z . ПМК 4371033 . ПМИД 25339374 .
- ^ Поттер С.О. (1893). Справочник по Materia Medica, фармации и терапии . Лондон: П. Блейкистон. п. 53 .
- ^ Трауб С.Дж., Нельсон Л.С., Хоффман Р.С. (2002). «Физостигмин как средство лечения токсичности гамма-гидроксибутирата: обзор». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 40 (6): 781–787. дои : 10.1081/CLT-120015839 . ПМИД 12475191 . S2CID 11134665 .
- ^ Звосец Д.Л., Смит С.В., Литоньюа Р., Вестфаль Р.Э. (2007). «Физостигмин при гамма-гидроксибутиратной коме: неэффективность, побочные эффекты и обзор». Клиническая токсикология . 45 (3): 261–265. дои : 10.1080/15563650601072159 . ПМИД 17453877 . S2CID 39337739 .
- ^ Шарман Э.Дж., Эрдман А.Р., Вакс П.М., Чика П.А., Каравати Э.М., Нельсон Л.С. и др. (19 января 2006 г.). «Отравление димедролом и дименгидринатом: научно обоснованное консенсусное руководство по внебольничному лечению». Клиническая токсикология . 44 (3): 205–223. дои : 10.1080/15563650600585920 . ПМИД 16749537 . S2CID 702353 .
- ^ Христодулу С., Макаллистер В.С., Маклински Н.А., Крупп Л.Б. (2008). «Лечение когнитивных нарушений при рассеянном склерозе: целесообразно ли использование ингибиторов ацетилхолинэстеразы?». Препараты ЦНС . 22 (2): 87–97. дои : 10.2165/00023210-200822020-00001 . ПМИД 18193921 . S2CID 37820092 .
- ^ Коэльо Ф., Биркс Дж. (2001). «Физостигмин при болезни Альцгеймера» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2001 (2): CD001499. дои : 10.1002/14651858.CD001499 . ПМК 8078195 . ПМИД 11405996 .
- ^ Мехта М., Адем А., Саббах М. (2012). «Новые ингибиторы ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера» . Международный журнал болезни Альцгеймера . 2012 : 728983. doi : 10.1155/2012/728983 . ПМК 3246720 . ПМИД 22216416 .
- ^ Сенкевич-Ярош Х., Мацеяк П., Крзащик П., Члонковска А.И., Шиндлер Дж., Бидзинский А. и др. (май 2003 г.). «Эффекты центрального введения физостигмина в двух моделях тревоги». Фармакология, биохимия и поведение . 75 (2): 491–496. дои : 10.1016/S0091-3057(03)00141-2 . ПМИД 12873642 . S2CID 25107323 .
- ^ Кацунг Б.Г., Мастерс С., Тревер А. (2009). Базовая и клиническая фармакология . МакГроу Хилл . п. 110 . ISBN 978-0-07-160405-5 .
- ^ Дин Эй Джей, Ли, округ Колумбия (2019). «67». Клинические процедуры Робертса и Хеджеса в неотложной и неотложной медицине (7-е изд.). Клинический ключ. ISBN 9780323354783 . Проверено 21 декабря 2022 г.
- ^ Макхарди С.Ф., Ван Х.Л., МакКоуэн С.В., Вальдес М.К. (апрель 2017 г.). «Последние достижения в области ингибиторов и реактиваторов ацетилхолинэстеразы: обновленная информация о патентной литературе (2012–2015 гг.)». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 27 (4): 455–476. дои : 10.1080/13543776.2017.1272571 . ПМИД 27967267 . S2CID 205767629 .
- ^ Ли СК (2021). «30». Справочник Харриет Лейн (22-е изд.). Эльзевир . ISBN 9780323674072 . Проверено 21 декабря 2022 г.
- ^ Кинг А.М., Аарон К.К. (февраль 2015 г.). «Отравление фосфорорганическими и карбаматами». Клиники неотложной медицинской помощи Северной Америки . 33 (1): 133–151. дои : 10.1016/j.emc.2014.09.010 . ПМИД 25455666 .
- ^ «Терапевтика» . Форум по исследованию болезни Альцгеймера .
Эта база данных представляет собой каталог терапевтических средств, которые в настоящее время или ранее тестировались для лечения болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств, уделяя особое внимание тем препаратам, которые достигли фазы 2 или выше в клинических испытаниях в США.
- ^ Сомани С.М., Кутти Р.К., Кришна Г. (октябрь 1990 г.). «Эсеролин, метаболит физостигмина, вызывает гибель нейронов» . Токсикология и прикладная фармакология . 106 (1): 28–37. дои : 10.1016/0041-008X(90)90102-Z . ПМИД 2251681 .
- ^ Джулиан П.Л., Пикл Дж. (1935). «Исследования из серии индолов. III. О синтезе физостигмина». Журнал Американского химического общества . 57 (3): 539–544. дои : 10.1021/ja01306a046 .
- ^ Джулиан П.Л., Пикл Дж., Боггесс Д. (1934). «Исследования в индольной серии. II. Алкилирование 1-метил-3-формилоксиндола и синтез основной кольцевой структуры физостигмина». Журнал Американского химического общества . 56 (8): 1797–1801. дои : 10.1021/ja01323a046 .
- ^ Дьюик ПМ (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Чичестер: Дж. Уайли. ISBN 978-0-470-74168-9 .
- ^ Робертс М.Ф., Винк М. (1998). Алкалоиды: биохимия, экология и медицинское применение . Пленум Пресс. п. 38 . ISBN 978-1-4419-3263-1 .
- ^ Jump up to: а б Шейндлин С. (февраль 2010 г.). «Эпизоды истории о физостигмине». Молекулярные вмешательства . 10 (1): 4–10. дои : 10.1124/ми.10.1.1 . ПМИД 20124558 .
- ^ Праудфут А (2006). «Ранняя токсикология физостигмина: история о бобах, великих людях и эго». Токсикологические обзоры . 25 (2): 99–138. дои : 10.2165/00139709-200625020-00004 . ПМИД 16958557 . S2CID 28243177 .
- ^ Джонстон Джей Ди, Хьюстон Б (осень 2002 г.). «Доктор Мэри Уокер – пионер в лечении миастении Гравис» . Новости МГА . Великобритания: Ассоциация миастении гравис. Архивировано из оригинала 5 сентября 2008 года . Проверено 23 ноября 2008 г.
- ^ Уокер М.Б. (1934). «Лечение миастении физостигмином». Ланцет . 1 (5779): 1200–1201. дои : 10.1016/S0140-6736(00)94294-6 .