✖


Jump to content

Гепарин

Гепарин
Клинические данные
Произношение / ˈ h ɛ p ər ɪ n / HEP -er-in
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии
Беременность
категория
Маршруты
администрация 		Внутривенная терапия , подкожные инъекции
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность Неустойчивый
Метаболизм Печень
Период полувыведения 1,5 часа
Экскреция Моча [2]
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
ЧЕМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.029.698 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 12 Н 19 Н О 20 С 3
Молярная масса 593.45  g·mol −1
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Гепарин , также известный как нефракционированный гепарин ( НФГ ), представляет собой лекарственный препарат и природный гликозаминогликан . [3] [4] Гепарин — антикоагулянт крови , повышающий активность антитромбина . [5] Его применяют при лечении сердечных приступов и нестабильной стенокардии . [3] Его можно вводить внутривенно или путем инъекции под кожу . [3] Его антикоагулянтные свойства делают его полезным для предотвращения свертывания крови в пробирках для образцов крови и аппаратах для диализа почек . [4] [6]

Общие побочные эффекты включают кровотечение, боль в месте инъекции и низкий уровень тромбоцитов . [3] Серьезные побочные эффекты включают гепарин-индуцированную тромбоцитопению . [3] Больший уход необходим людям с плохой функцией почек . [3]

Гепарин противопоказан при подозрении на вакцино-индуцированную протромботическую иммунную тромбоцитопению (ВИПИТ), вторичную по отношению к вакцинации против SARS-CoV-2 , поскольку гепарин может еще больше увеличить риск кровотечения аутоиммунным путем против PF4/гепаринового комплекса в пользу альтернативные антикоагулянты (такие как аргатробан или данапароид ). [7] [8] [9]

Гепарин относительно безопасен для применения во время беременности и кормления грудью . [10] Гепарин вырабатывается базофилами и тучными клетками всех млекопитающих . [11]

Об открытии гепарина было объявлено в 1916 году. [12] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [13] фракционированная . версия гепарина, известная как низкомолекулярный гепарин Также доступна [14]

История

[ редактировать ]

Гепарин был открыт Джеем Маклином и Уильямом Генри Хауэллом в 1916 году, хотя клинические испытания он проходил только в 1935 году. [15] Первоначально он был выделен из клеток печени собаки , отсюда и его название (ἧπαρ hēpar по-гречески означает «печень»; hepar + -in ).

Маклин был студентом второго курса медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса и работал под руководством Хауэлла над исследованием прокоагулянтных препаратов, когда он выделил жирорастворимый фосфатидный антикоагулянт в ткани печени собаки. [16] В 1918 году Хауэлл ввел термин «гепарин» для обозначения этого типа жирорастворимого антикоагулянта. В начале 1920-х годов Хауэлл выделил водорастворимый полисахаридный антикоагулянт, который он также назвал «гепарином», хотя он отличался от ранее открытых фосфатидных препаратов. [17] [18] Работа Маклина как хирурга, вероятно, изменила фокус группы Хауэлла на поиск антикоагулянтов, что в конечном итоге привело к открытию полисахаридов.

Сначала считалось, что именно Хауэлл открыл гепарин. Однако в 1940-х годах Джей Маклин был недоволен тем, что не получил должного признания того, что он считал своим собственным открытием. Хотя он относительно сдержан в своих заявлениях и не желал расстраивать своего бывшего начальника, он читал лекции и писал письма, утверждая, что это открытие принадлежит ему. Постепенно это стало признанным фактом, и действительно, после его смерти в 1959 году в некрологе он был назван истинным первооткрывателем гепарина. Это было элегантно подтверждено в 1963 году на мемориальной доске, открытой в Университете Джонса Хопкинса в память о главном вкладе (Маклина) в открытие гепарина в 1916 году в сотрудничестве с профессором Уильямом Генри Хауэллом. [19]

В 1930-х годах несколько исследователей исследовали гепарин. Эрик Йорпес из Каролинского института опубликовал свое исследование структуры гепарина в 1935 году. [20] что позволило шведской компании Vitrum AB выпустить первый препарат гепарина для внутривенного применения в 1936 году. Между 1933 и 1936 годами медицинские исследовательские лаборатории Connaught , в то время входившие в состав Университета Торонто, усовершенствовали технологию производства безопасного, нетоксичного гепарина. который можно вводить пациентам в солевом растворе. Первые испытания гепарина на людях начались в мае 1935 года, а к 1937 году стало ясно, что гепарин Коннахта безопасен, легко доступен и эффективен в качестве антикоагулянта крови. До 1933 года гепарин был доступен в небольших количествах, был чрезвычайно дорогим и токсичным и, как следствие, не имел медицинской ценности. [21]

Производство гепарина пережило перерыв в 1990-х годах. До этого гепарин получали в основном из тканей крупного рогатого скота, которые были побочным продуктом мясной промышленности , особенно в Северной Америке. С быстрым распространением BSE все больше и больше производителей отказывались от этого источника поставок. В результате мировое производство гепарина все больше концентрировалось в Китае, где это вещество теперь закупалось у расширяющейся отрасли разведения и убоя свиней. Зависимость здравоохранения от мясной отрасли после пандемии Covid-19 приняла угрожающие масштабы . В 2020 году несколько исследований продемонстрировали эффективность гепарина в смягчении тяжелого прогрессирования заболевания, поскольку его антикоагулянтный эффект противодействует образованию иммунотромбоза . Однако доступность гепарина на мировом рынке снизилась, поскольку одновременно возобновившаяся эпидемия свиного гриппа привела к сокращению значительной части поголовья свиней в Китае. Ситуация еще больше усугублялась тем фактом, что массовые бойни по всему миру сами стали очагами короны и были вынуждены временно закрыться. В менее богатых странах возникшая нехватка гепарина также привела к ухудшению медицинского обслуживания, помимо лечения Covid, например, из-за отмены операции на сердце . [22]

Медицинское использование

[ редактировать ]
Флакон гепарина натрия для инъекций

Гепарин действует как антикоагулянт, предотвращая образование тромбов и расширение существующих тромбов в крови. Хотя гепарин сам по себе не разрушает уже образовавшиеся сгустки (в отличие от тканевого активатора плазминогена организма ), он позволяет естественным механизмам лизиса сгустков работать нормально, разрушая образовавшиеся сгустки. Гепарин обычно используется в качестве антикоагулянта при следующих состояниях: [23]

Гепарин и его низкомолекулярные производные (например, эноксапарин , дальтепарин , тинзапарин ) эффективны для предотвращения тромбозов глубоких вен и легочной эмболии у людей из группы риска. [24] [25] но нет доказательств того, что какой-либо из них более эффективен в предотвращении смертности, чем другой. [26]

При ангиографии 2–5 единиц/мл нефракционированного солевого раствора гепарина используется в качестве блокирующего раствора для предотвращения свертывания крови в проводниках, оболочках и катетерах, предотвращая тем самым вытеснение тромба из этих устройств в систему кровообращения. [27] [28]

Нефракционированный гепарин используется при гемодиализе . По сравнению с низкомолекулярным гепарином нефракционированный гепарин не обладает длительным антикоагулянтным действием после диализа и имеет низкую стоимость. Однако короткая продолжительность действия гепарина потребует поддержания непрерывной инфузии для поддержания его действия. Между тем, нефракционированный гепарин имеет более высокий риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении . [29]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Серьезным побочным эффектом гепарина является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), вызванная иммунологической реакцией, которая делает тромбоциты мишенью иммунологического ответа, что приводит к деградации тромбоцитов, что вызывает тромбоцитопению. [30] Это состояние обычно проходит при отмене препарата, и его, как правило, можно избежать с помощью синтетических гепаринов. Не у всех пациентов с антителами к гепарину развивается тромбоцитопения. Кроме того, доброкачественная форма тромбоцитопении связана с ранним применением гепарина, которая проходит без прекращения приема гепарина. Примерно у трети пациентов с диагностированной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в конечном итоге развиваются тромботические осложнения. [31]

Известны два негеморрагических побочных эффекта лечения гепарином. Во-первых, это повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови , о котором сообщалось у 80% пациентов, получавших гепарин. Данное нарушение не связано с нарушением функции печени и исчезает после отмены препарата. Другим осложнением является гиперкалиемия , которая возникает у 5–10% пациентов, получающих гепарин, и является результатом индуцированной гепарином супрессии альдостерона. Гиперкалиемия может появиться через несколько дней после начала терапии гепарином. Реже при длительном применении могут возникать побочные эффекты — алопеция и остеопороз . [23]

Как и в случае со многими лекарствами, передозировка гепарина может привести к летальному исходу. В сентябре 2006 года гепарин получил всемирную известность, когда трое недоношенных детей умерли после того, как им по ошибке ввели передозировку гепарина в больнице Индианаполиса. [32]

Противопоказания

[ редактировать ]

Гепарин противопоказан лицам с риском кровотечения (особенно людям с неконтролируемым артериальным давлением, заболеваниями печени и инсультом), тяжелыми заболеваниями печени или тяжелой гипертонией. [33]

Противоядие от гепарина

[ редактировать ]

Протамина сульфат назначался для противодействия антикоагулянтному эффекту гепарина (1 мг на 100 единиц гепарина, введенного в течение последних 6 часов). [34] Его можно использовать при передозировке гепарина или для отмены эффекта гепарина, когда в нем больше нет необходимости. [35]

Физиологическая функция

[ редактировать ]

Нормальная роль гепарина в организме неясна. Гепарин обычно хранится в секреторных гранулах тучных клеток и высвобождается только в сосудистую сеть в местах повреждения тканей. Было высказано предположение, что основной целью гепарина является не антикоагуляция, а защита таких участков от проникновения бактерий и других инородных материалов. [36] Кроме того, это наблюдается у ряда самых разных видов, включая некоторых беспозвоночных, у которых нет аналогичной системы свертывания крови. Это высокосульфатированный гликозаминогликан. Он имеет самую высокую плотность отрицательного заряда среди всех известных биологических молекул . [37]

Эволюционное сохранение

[ редактировать ]

Помимо бычьей и свиной ткани, из которой обычно экстрагируют гепарин фармацевтического качества, он также был экстрагирован и охарактеризован из:

  1. Турция [38]
  2. Кит [39]
  3. Дромадер верблюд [40]
  4. Мышь [41]
  5. Люди [42]
  6. Омар [43]
  7. Пресноводная мидия [44]
  8. Моллюск [45]
  9. Креветка [46]
  10. Мангровый краб [47]
  11. Песчаный доллар [47]
  12. Атлантический лосось [48] [49]
  13. Рыба-зебра [50]

Биологическая активность гепарина у видов 6–11 неясна и подтверждает идею о том, что основная физиологическая роль гепарина не является антикоагулянтной. У этих видов нет системы свертывания крови, подобной той, которая имеется у видов, перечисленных 1–5. Приведенный выше список также демонстрирует, насколько гепарин оказался высококонсервативным в ходе эволюции : молекулы сходной структуры производятся широким кругом организмов, принадлежащих к множеству различных типов . [ нужна ссылка ]

Фармакология

[ редактировать ]

В природе гепарин представляет собой полимер с цепью разного размера. Нефракционированный гепарин (НФГ) в качестве фармацевтического препарата представляет собой гепарин, который не был фракционирован для секвестрации фракции молекул с низкой молекулярной массой . Напротив, низкомолекулярный гепарин (НМГ) подвергся фракционированию с целью сделать его фармакодинамику более предсказуемой. Часто можно использовать либо НФГ, либо НМГ; в некоторых ситуациях предпочтительнее то или иное. [51]

Механизм действия

[ редактировать ]

Гепарин связывается с ингибитором фермента антитромбином III (АТ), вызывая конформационные изменения, которые приводят к его активации за счет увеличения гибкости петли его реактивного центра. [52] Активированный АТ затем инактивирует тромбин , фактор Ха и другие протеазы. Скорость инактивации этих протеаз АТ может увеличиваться до 1000 раз за счет связывания гепарина. [53] Гепарин связывается с АТ через специфическую последовательность сульфатирования пентасахарида, содержащуюся в полимере гепарина:

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

Конформационные изменения АТ при связывании гепарина опосредуют ингибирование им фактора Ха. Однако для ингибирования тромбина тромбин также должен связываться с полимером гепарина в участке, проксимальном к пентасахариду. Сильно отрицательная плотность заряда гепарина способствует его очень сильному электростатическому взаимодействию с тромбином . [37] Образование тройного комплекса между АТ, тромбином и гепарином приводит к инактивации тромбина. По этой причине активность гепарина против тромбина зависит от размера: для эффективного образования тройного комплекса требуется не менее 18 сахаридных единиц. [54] Напротив, активность антифактора Ха через АТ требует только сайта связывания пентасахарида.

Эта разница в размерах привела к разработке низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и фондапаринукса в качестве антикоагулянтов. Фондапаринукс нацелен на активность антифактора Ха, а не на ингибирование активности тромбина, с целью облегчения более тонкой регуляции коагуляции и улучшения терапевтического индекса. Это синтетический пентасахарид, химическая структура которого почти идентична последовательности АТ-связывающего пентасахарида, который можно найти в полимерных гепарине и гепарансульфате .

риск остеопороза и гепарин-индуцированной тромбоцитопении При применении НМГ и фондапаринукса снижается (ГИТ). Мониторинг активированного частичного тромбопластинового времени также не требуется и не отражает антикоагулянтного эффекта, поскольку АЧТВ нечувствительно к изменениям фактора Ха.

Данапароид , смесь гепарансульфата, дерматансульфата и хондроитинсульфата , может использоваться в качестве антикоагулянта у пациентов с развившейся ГИТ. Поскольку данапароид не содержит гепарина или его фрагментов, перекрестная реактивность данапароида с антителами, индуцируемыми гепарином, составляет менее 10%. [55]

Эффекты гепарина измеряются в лаборатории по частичному тромбопластиновому времени ( АПТВ ), одному из показателей времени, необходимого плазме крови для свертывания. Частичное тромбопластиновое время не следует путать с протромбиновым временем или ПВ, которое измеряет время свертывания крови по другому пути каскада свертывания крови .

Администрация

[ редактировать ]
Гепарин во флаконе для подкожных инъекций

Гепарин вводят парентерально , поскольку он не всасывается из кишечника из-за высокого отрицательного заряда и большого размера. Его можно вводить внутривенно или подкожно (под кожу); внутримышечные инъекции (в мышцы) следует избегать из-за возможности образования гематом . Из-за короткого биологического периода полувыведения гепарина, составляющего около часа, гепарин следует вводить часто или в виде непрерывной инфузии . нефракционированного гепарина после инфузии составляет около одного-двух часов. Период полураспада [56] тогда как период полувыведения НМГ составляет четыре-пять часов. [57] Использование НМГ позволило принимать дозу один раз в день, что не требует постоянной инфузии препарата. Если требуется длительная антикоагулянтная терапия, гепарин часто используется только для начала антикоагулянтной терапии до тех пор, пока не пероральный антикоагулянт, например варфарин начнет действовать .

Американский колледж торакальных врачей публикует клинические рекомендации по дозированию гепарина. [58]

Естественная деградация или очистка

[ редактировать ]

Период полураспада нефракционированного гепарина после инфузии составляет около одного-двух часов. [56] тогда как низкомолекулярного гепарина период полураспада примерно в четыре раза дольше. Более низкие дозы гепарина имеют гораздо более короткий период полувыведения, чем более высокие. Связывание гепарина с макрофагами интернализуется и деполимеризуется макрофагами. Он также быстро связывается с эндотелиальными клетками , что предотвращает связывание с антитромбином, что приводит к антикоагулянтному действию. При более высоких дозах гепарина связывание эндотелиальных клеток будет насыщенным, поэтому выведение гепарина из кровотока почками будет более медленным. [59]

Химия

[ редактировать ]

Структура гепарина

[ редактировать ]
Шаровидная модель гепарина

Нативный гепарин представляет собой полимер с молекулярной массой от 3 до 30 кДа , хотя средняя молекулярная масса большинства коммерческих препаратов гепарина находится в диапазоне от 12 до 15 кДа. [60] Гепарин является членом семейства ( углеводов гликозаминогликанов которое включает близкородственную молекулу гепарансульфата ) и состоит из вариабельно сульфатированной повторяющейся дисахаридной единицы. [61] Ниже показаны основные дисахаридные единицы, входящие в состав гепарина. Самая распространенная дисахаридная единица. * (см. ниже) состоит из 2-O-сульфатированной идуроновой кислоты и 6-O-сульфатированного N-сульфатированного глюкозамина, IdoA(2S)-GlcNS(6S). Например, это составляет 85% гепаринов из легких говядины и около 75% — из слизистой оболочки кишечника свиньи. [62]

Ниже не показаны редкие дисахариды, содержащие 3-O-сульфатированный глюкозамин (GlcNS(3S,6S)) или свободную аминогруппу (GlcNH 3 + ). В физиологических условиях эфирные и амидные сульфатные группы депротонируются и притягивают положительно заряженные противоионы с образованием соли гепарина. Гепарин обычно назначают в этой форме в качестве антикоагулянта.

  • ИдоА(2S)-GlcNS(6S)*
    ИдоА(2S)-GlcNS(6S) *
  • ИдоА(2S)-GlcNS
    ИдоА(2S)-GlcNS
  • ИдоА-GlcNS(6S)
    ИдоА-GlcNS(6S)
  • GlcA-GlcNAc
    GlcA-GlcNAc
  • GlcA-GlcNS
    GlcA-GlcNS
  • ИдоА-GlcNS
    ИдоА-GlcNS

GlcA = β -D - глюкуроновая кислота , IdoA = α- L - идуроновая кислота , IdoA(2S) = 2- - сульфо-α- L -идуроновая кислота, GlcNAc = 2-дезокси-2-ацетамидо-α- D- O глюкопиранозил, GlcNS = 2-дезокси-2-сульфамидо-α- D -глюкопиранозил, GlcNS(6S) = 2-дезокси-2-сульфамидо-α- D -глюкопиранозил-6- О -сульфат

Одна единица гепарина (« единица Хауэлла ») представляет собой количество, приблизительно эквивалентное 0,002 мг чистого гепарина, что соответствует количеству, необходимому для хранения 1 мл жидкости кошачьей крови в течение 24 часов при температуре 0 °C. [63]

Трехмерная структура

[ редактировать ]

Трехмерная структура гепарина сложна, поскольку идуроновая кислота может присутствовать в любой из двух низкоэнергетических конформаций, когда она расположена внутри олигосахарида. На конформационное равновесие влияет состояние сульфатации соседних сахаров глюкозамина. [64] Тем не менее, структура раствора додекасахарида гепарина, состоящего исключительно из шести повторяющихся единиц GlcNS(6S)-IdoA(2S), была определена с использованием комбинации методов ЯМР-спектроскопии и молекулярного моделирования. [65] Были построены две модели, в одной из которых все IdoA(2S) находились в 2 S 0 конформации ( A и B ниже), и той, в которой они находятся в 1 C 4 Конформация ( C и D ниже). Однако нет данных, свидетельствующих о том, что изменения между этими конформациями происходят согласованно. Эти модели соответствуют коду банка данных белков 1HPN. [66]

Две разные структуры гепарина

На изображении выше:

В этих моделях гепарин принимает спиральную конформацию, при вращении которой кластеры сульфатных групп располагаются через равные промежутки времени примерно в 17 ангстрем (1,7 нм ) по обе стороны от оси спирали.

Методы деполимеризации

[ редактировать ]

В основе подавляющего большинства анализов структуры и функции гепарина и гепарансульфата (HS) лежат либо химические, либо ферментативные методы деполимеризации, либо их комбинация.

Ферментативный

[ редактировать ]

Ферменты, традиционно используемые для переваривания гепарина или HS, естественным образом производятся почвенной бактерией Pedobacter heparinus (ранее называвшейся Flavobacterium heparinum ). [67] Эта бактерия способна использовать гепарин или HS в качестве единственного источника углерода и азота. Для этого он вырабатывает ряд ферментов, таких как лиазы , глюкуронидазы , сульфоэстеразы и сульфамидазы . [68] Лиазы в основном использовались в исследованиях гепарина/HS. Бактерия продуцирует три лиазы: гепариназы I ( EC 4.2.2.7 ), II ( номер EC не присвоен) и III ( EC 4.2.2.8 ), и каждая из них имеет различные субстратные специфичности, как подробно описано ниже. [69] [70]

Фермент гепариназа Специфичность субстрата
Гепариназа I GlcNS(±6S)-IdoA(2S)
Гепариназа II GlcNS/Ac(±6S)-IdoA(±2S)
GlcNS/Ac(±6S)-GlcA
Гепариназа III GlcNS/Ac(±6S)-GlcA/IdoA (с ​​предпочтением GlcA)
UA(2S)-GlcNS(6S)

Лиазы расщепляют гепарин/HS по механизму бета-элиминирования . В результате этого действия образуется ненасыщенная двойная связь между C4 и C5 уронатного остатка. [71] [72] Ненасыщенный уронат C4-C5 называется ΔUA или UA. Это чувствительный УФ- хромофор (максимальное поглощение при 232 нм), который позволяет отслеживать скорость ферментативного расщепления, а также представляет собой удобный метод обнаружения фрагментов, образующихся в результате ферментативного расщепления.

Химическая

[ редактировать ]

Азотистую кислоту можно использовать для химической деполимеризации гепарина/HS. Азотистую кислоту можно использовать при pH 1,5 или при более высоком pH, равном 4. В обоих условиях азотистая кислота вызывает дезаминирующее расщепление цепи. [73]

IdoA(2S)-aMan: ангидроманноза может быть восстановлена ​​до ангидроманнита.

Как при «высоком» (4), так и при «низком» (1,5) pH дезаминирующее расщепление происходит между GlcNS-GlcA и GlcNS-IdoA, хотя и с более медленной скоростью при более высоком pH. Реакция дезаминирования и, следовательно, расщепление цепи происходит независимо от O-сульфатирования, осуществляемого какой-либо моносахаридной единицей.

При низком pH дезаминирующее расщепление приводит к высвобождению неорганического SO 4 и превращению GlcNS в ангидроманнозу (aMan). Обработка азотистой кислотой с низким pH является отличным методом отличить N-сульфатированные полисахариды, такие как гепарин и HS, от неN-сульфатированных полисахаридов, таких как хондроитинсульфат и дерматансульфат , хондроитинсульфат и дерматансульфат, не чувствительных к расщеплению азотистой кислотой.

Обнаружение в жидкостях организма

[ редактировать ]

Современные клинические лабораторные анализы гепарина основаны на косвенном измерении эффекта препарата, а не на прямом измерении его химического присутствия. К ним относятся активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активность антифактора Ха. Образцом выбора обычно является свежая негемолизированная плазма крови, подвергнутая антикоагулянту цитратом, фторидом или оксалатом. [74] [75]

Другие функции

[ редактировать ]
  • Пробирки для образцов крови, вакутейнеры и капиллярные пробирки, в которых в качестве антикоагулянта используется литиевая соль гепарина (литий-гепарин), обычно маркируются зелеными наклейками и зелеными верхушками. Гепарин имеет преимущество перед ЭДТА, поскольку не влияет на уровень большинства ионов . Однако концентрация ионизированного кальция может снизиться, если концентрация гепарина в образце крови слишком высока. [76] Однако гепарин может влиять на результаты некоторых иммуноанализов . Поскольку обычно используется литий-гепарин, уровень лития у человека невозможно определить с помощью этих пробирок; вакутейнеры с королевским синим (и темно-зеленым) верхом, содержащие гепарин натрия . для этой цели используют
  • Оксигенаторы крови с гепариновым покрытием доступны для использования в аппаратах искусственного кровообращения. Среди прочего считается, что эти специализированные оксигенаторы улучшают общую биосовместимость и гомеостаз хозяина, обеспечивая характеристики, аналогичные характеристикам нативного эндотелия.
  • Сайты связывания ДНК на РНК-полимеразе могут быть заняты гепарином, предотвращая связывание полимеразы с ДНК-промотором. Это свойство используется в ряде молекулярно-биологических анализов.
  • Обычные диагностические процедуры требуют ПЦР- амплификации ДНК пациента, которую легко извлечь из лейкоцитов, обработанных гепарином. Это представляет потенциальную проблему, поскольку гепарин может быть экстрагирован вместе с ДНК, и было обнаружено, что он мешает реакции ПЦР даже при таких низких уровнях, как 0,002 ед. в реакционной смеси объемом 50 мкл. [77]
  • Гепарин использовался в качестве хроматографической смолы, действуя как аффинный лиганд и ионообменник . [78] [79] [80] Его полианионная структура может имитировать нуклеиновые кислоты, такие как ДНК и РНК, что делает его полезным для очистки белков, связывающих нуклеиновые кислоты, включая ДНК- и РНК-полимеразы и факторы транскрипции . [81] Специфическое сродство гепарина к VSV-G . [82] гликопротеин вирусной оболочки, часто используемый для псевдотипирования ретровирусных и лентивирусных векторов для генной терапии , позволяет использовать его для последующей очистки вирусных векторов. [83] [84]
  • Гепарин тестируется в форме назального спрея в качестве профилактики инфекции COVID-19 . [85] Кроме того, в ходе испытаний сообщалось, что благодаря противовирусному, противовоспалительному и противосвертывающему действию его вдыхание может улучшиться на 70% у пациентов, активно пораженных инфекцией COVID-19. [86]

Общество и культура

[ редактировать ]

Отзыв о загрязнении

[ редактировать ]

Учитывая животное происхождение фармацевтического гепарина, количество потенциальных примесей относительно велико по сравнению с полностью синтетическим терапевтическим агентом. Диапазон возможных биологических загрязнителей включает вирусы, бактериальные эндотоксины, возбудители трансмиссивной губчатой ​​энцефалопатии (TSE), липиды, белки и ДНК. При получении гепарина фармацевтического качества из тканей животных могут вноситься примеси, такие как растворители, тяжелые металлы и посторонние катионы. Однако методы, используемые для сведения к минимуму возникновения, а также для выявления и/или устранения этих примесей, хорошо известны и перечислены в руководствах и фармакопеях. Основной проблемой при анализе примесей гепарина является обнаружение и идентификация структурно родственных примесей. Наиболее распространенной примесью в гепарине является дерматансульфат (DS), также известный как хондроитинсульфат B. Строительным блоком DS является дисахарид, состоящий из 1,3-связанного N-ацетилгалактозамина (GalN) и остатка уроновой кислоты, связанных через 1,4 связи с образованием полимера. DS состоит из трех возможных строительных блоков уроновой кислоты (GlcA, IdoA или IdoA2S) и четырех возможных гексозаминов (GalNAc, Gal-NAc4S, GalNAc6S или GalNAc4S6S). Присутствие идуроновой кислоты в СД отличает ее от хондроитинсульфата А и С и сравнивает с гепарином и HS. DS имеет более низкую плотность отрицательного заряда в целом по сравнению с гепарином. Распространенный природный примесь, DS присутствует в АФИ гепарина на уровне 1–7%, но не имеет доказанной биологической активности, влияющей на антикоагулянтный эффект гепарина. [87]

В декабре 2007 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отозвало партию гепарина из-за роста бактерий ( Serratia marcescens ) в нескольких невскрытых шприцах этого продукта. S. marcescens может привести к опасным для жизни травмам и/или смерти. [88]

Отзыв в 2008 г. из-за фальсификации препарата из Китая.

[ редактировать ]
Основная статья: Подделка гепарина в Китае в 2008 г.

В марте 2008 года FDA объявило о крупных отзывах гепарина из-за загрязнения исходного гепарина, импортированного из Китая. [89] [90] По данным FDA, фальсифицированный гепарин убил почти 80 человек в США. [91] Примесь была идентифицирована как «чрезмерно сульфатированное» производное хондроитинсульфата , популярной добавки, полученной из моллюсков, часто используемой при артрите и предназначенной для замены настоящего гепарина в тестах на эффективность. [92]

По данным New York Times : «Проблемы с гепарином, о которых сообщили агентству, включают затрудненное дыхание, тошноту, рвоту, чрезмерное потоотделение и быстрое падение артериального давления, что в некоторых случаях приводило к опасному для жизни шоку».

Использование при убийстве

[ редактировать ]

В 2006 году Петр Зеленка , медсестра из Чехии , намеренно ввел большие дозы пациентам, убив семерых и попытавшись убить еще десять человек. [93]

Проблемы передозировки

[ редактировать ]

В 2007 году медсестра медицинского центра «Сидарс-Синай» по ошибке дала 12-дневным близнецам актера Денниса Куэйда дозу гепарина, которая в 1000 раз превышала рекомендуемую дозу для младенцев. [94] Передозировка якобы возникла из-за того, что маркировка и дизайн взрослой и детской версий продукта были схожими. Семья Куэйд впоследствии подала в суд на производителя Baxter Healthcare Corp. [95] [96] и рассчитался с больницей за 750 000 долларов. [97] До аварии с Куэйдом шесть новорожденных в методистской больнице в Индианаполисе, штат Индиана, получили передозировку. Трое младенцев умерли после ошибки. [98]

В июле 2008 года еще одна пара близнецов, родившаяся в Южной больнице Кристус Спон в Корпус-Кристи, штат Техас , умерла после случайно введенной передозировки препарата. Передозировка произошла из-за ошибки при смешивании в больничной аптеке и не была связана с упаковкой или маркировкой продукта. [99] По состоянию на июль 2008 г. точная причина смерти близнецов расследуется. [100] [101]

В марте 2010 года двухлетнему пациенту, перенесшему трансплантацию, из Техаса в Медицинском центре Университета Небраски ввели смертельную дозу гепарина . Точные обстоятельства ее смерти все еще выясняются. [102]

Производство

[ редактировать ]

Гепарин фармацевтического качества получают из слизистых оболочек тканей убойных мясных животных, таких как кишечник свиньи (свиньи) или легкие крупного рогатого скота (крупного рогатого скота). [103] Прогресс в синтетическом производстве гепарина был достигнут в 2003 и 2008 годах. [104] В 2011 году сообщалось о химиоферментативном процессе синтеза низкомолекулярных гепаринов из простых дисахаридов. [105]

Исследовать

[ редактировать ]

Как подробно показано в таблице ниже, существует большой потенциал для разработки гепариноподобных структур в качестве лекарств для лечения широкого спектра заболеваний в дополнение к их нынешнему использованию в качестве антикоагулянтов. [106] [107]

Болезни, чувствительные к гепарину Эффект гепарина в экспериментальных моделях Клинический статус
Синдром приобретенного иммунодефицита Снижает способность вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типов адсорбироваться на культивируемых клетках Т4. [108] –
Респираторный дистресс-синдром взрослых Снижает активацию и накопление клеток в дыхательных путях, нейтрализует медиаторы и цитотоксические клеточные продукты и улучшает функцию легких на животных моделях. Контролируемые клинические исследования
Аллергический энцефаломиелит Эффективен на животных моделях. –
Аллергический ринит Эффекты аналогичны респираторному дистресс-синдрому у взрослых, хотя конкретная назальная модель не тестировалась. Контролируемое клиническое исследование
Артрит Ингибирует накопление клеток, разрушение коллагена и ангиогенез. Анекдотический отчет
Астма Что касается респираторного дистресс-синдрома у взрослых, то в экспериментальных моделях было также показано, что он улучшает функцию легких. Контролируемые клинические исследования
Рак Подавляет рост опухоли , метастазирование и ангиогенез, а также увеличивает время выживания на животных моделях. Несколько анекдотических сообщений
Реакции гиперчувствительности замедленного типа. Эффективен на животных моделях. –
Воспалительное заболевание кишечника Ингибирует транспорт воспалительных клеток в целом, конкретная модель не тестировалась. Контролируемые клинические исследования
Интерстициальный цистит Эффективен на экспериментальной модели интерстициального цистита у человека. Родственная молекула теперь используется клинически
Отторжение трансплантата Продлевает выживаемость аллотрансплантата на животных моделях –
– указывает на отсутствие информации

В результате влияния гепарина на столь широкий спектр болезненных состояний действительно разрабатывается ряд лекарств, молекулярные структуры которых идентичны или аналогичны тем, которые обнаруживаются в частях полимерной цепи гепарина. [106]

Молекула лекарства Эффект нового препарата по сравнению с гепарином Биологическая деятельность
Гепарин тетрасахарид Неантикоагулянтный, неиммуногенный, активен при пероральном приеме. Противоаллергический
Пентозан полисульфат Растительного происхождения, небольшая антикоагулянтная активность, противовоспалительное действие, активно при пероральном приеме. Противовоспалительное, антиадгезивное, антиметастатическое
Сульфат фосфоманнопентанозы Мощный ингибитор гепараназы . активности Противометастатическое, антиангиогенное, противовоспалительное
Селективно химически О-десульфатированный гепарин Не обладает антикоагулянтной активностью. Противовоспалительное, противоаллергическое, антиадгезивное.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б «Гепарин Интерфарма АРМДС» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 7 декабря 2023 г. Проверено 7 марта 2024 г.
  2. ^ «Гепарин» . 10 февраля 2012 г. Архивировано из оригинала 14 февраля 2012 г.
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и ж «Гепарин натрия» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 27 января 2016 года . Проверено 1 января 2016 г.
  4. ^ Перейти обратно: а б «Гепарин (слизистый) для инъекций BP – краткие характеристики продукта» . Справочник электронных лекарственных средств . Сентябрь 2016. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 15 декабря 2016 г.
  5. ^ Алькувайзани М., Бакли Л., Адамс С., Фаникос Дж. (июнь 2013 г.). «Антикоагулянты: обзор фармакологии, дозирования и осложнений» . Текущие отчеты о неотложной и больничной медицине . 1 (2): 83–97. дои : 10.1007/s40138-013-0014-6 . ПМЦ   3654192 . ПМИД   23687625 .
  6. ^ Макклатчи К.Д. (2002). Клиническая лабораторная медицина . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 662. ИСБН  978-0-683-30751-1 . Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
  7. ^ «Вакцина AstraZeneca против COVID-19, снижающая риск осложнений, связанных со свертыванием крови» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 13 января 2024 г. Проверено 3 апреля 2021 г.
  8. ^ Грейнахер А., Тиле Т., Варкентин Т.Е., Вайссер К., Кирле П.А., Эйхингер С. (июнь 2021 г.). «Тромботическая тромбоцитопения после вакцинации ChAdOx1 nCov-19» . Медицинский журнал Новой Англии . 384 (22): 2092–2101. дои : 10.1056/NEJMoa2104840 . ПМЦ   8095372 . ПМИД   33835769 .
  9. ^ Пай М., Гриль А., Айверс Н. (26 марта 2021 г.). «Вакцино-индуцированная протромботическая иммунная тромбоцитопения (VIPIT) после вакцинации AstraZeneca от COVID-19» (PDF) . Научная консультативная таблица Онтарио по COVID-19. дои : 10.47326/ocsat.2021.02.17.1.0 . S2CID   233663558 . Архивировано (PDF) из оригинала 30 марта 2021 года . Проверено 3 апреля 2021 г. {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
  10. ^ «Предупреждения о гепарине при беременности и грудном вскармливании» . наркотики.com . Архивировано из оригинала 27 января 2016 года . Проверено 15 января 2016 г.
  11. ^ Гайтон AC, Холл JE (2006). Учебник медицинской физиологии . Эльзевир Сондерс. п. 464. ИСБН  978-0-7216-0240-0 .
  12. ^ Ли Дж.Л., Кори Э.Дж. (2013). Открытие лекарств: практика, процессы и перспективы . Джон Уайли и сыновья. п. 189. ИСБН  978-1-118-35446-9 . Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
  13. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  14. ^ Ритшель Р.Л., Фаулер Дж.Ф., Фишер А.А. (2008). Контактный дерматит Фишера . PMPH-США. п. 142. ИСБН  978-1-55009-378-0 . Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
  15. ^ «Гепарин, используемый в качестве антикоагулянта» . AnimalResearch.info. Архивировано из оригинала 23 октября 2013 года.
  16. ^ Маклин Дж. (январь 1959 г.). «Открытие гепарина» . Тираж . 19 (1): 75–8. дои : 10.1161/01.CIR.19.1.75 . ПМИД   13619023 .
  17. ^ Хауэлл WH (1922). «Гепарин, антикоагулянт». Американский журнал физиологии . 63 : 434–435.
  18. ^ Мюллер Р.Л., Шейдт С. (январь 1994 г.). «История лекарств от тромботических заболеваний. Открытие, развитие и направления на будущее» . Тираж . 89 (1): 432–49. дои : 10.1161/01.cir.89.1.432 . ПМИД   8281678 .
  19. ^ «Открытие гепарина – Гектоен Интернэшнл» . hekint.org . 21 марта 2024 г. Проверено 30 марта 2024 г.
  20. ^ Жорпес Э (август 1935 г.). «Химия гепарина» . Биохимический журнал . 29 (8): 1817–30. дои : 10.1042/bj0291817 . ПМК   1266692 . ПМИД   16745848 .
  21. ^ Ратти Си Джей. «Чудесная смазка для крови: Коннахт и история гепарина, 1928–1937» . Службы исследования наследия здоровья. Архивировано из оригинала 23 августа 2007 года . Проверено 21 мая 2007 г.
  22. ^ Принц Б (апрель 2022 г.). «Как кровь встретилась с пластиком, растительными и животными экстрактами: материальные встречи медицины и промышленности в двадцатом веке». Исследования по истории и философии науки . 92 : 45–55. дои : 10.1016/j.shpsa.2022.01.007 . ПМИД   35131685 . S2CID   246575794 .
  23. ^ Перейти обратно: а б Уорнок Л.Б., Хуан Д. (2022). «Гепарин» . СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД   30855835 . Проверено 31 октября 2022 г.
  24. ^ Аньелли Дж., Пиовелла Ф., Буонкристиани П., Севери П., Пини М., Д'Анджело А. и др. (июль 1998 г.). «Эноксапарин плюс компрессионные чулки по сравнению с компрессионными чулками в качестве профилактики венозной тромбоэмболии после плановой нейрохирургии» . Медицинский журнал Новой Англии . 339 (2): 80–5. дои : 10.1056/NEJM199807093390204 . ПМИД   9654538 .
  25. ^ Бергквист Д., Аньелли Г., Коэн А.Т., Элдор А., Нильссон П.Е., Ле Муань-Амрани А. и др. (март 2002 г.). «Продолжительность профилактики венозной тромбоэмболии эноксапарином после операции по поводу рака» . Медицинский журнал Новой Англии . 346 (13): 975–80. doi : 10.1056/NEJMoa012385 . ПМИД   11919306 .
  26. ^ Хэндолл Х.Х., Фаррар М.Дж., МакБирни Дж., Тайзерли-Стронг Дж., Милн А.А., Гиллеспи У.Дж. (2002). «Гепарин, низкомолекулярный гепарин и физические методы профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии после операций по поводу переломов бедра» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2021 (4): CD000305. дои : 10.1002/14651858.CD000305 . ПМК   7043307 . ПМИД   12519540 .
  27. ^ Коржевски М., Мэдден Л., Шомер К., Ван Левен К. (сентябрь 2020 г.). «Использование промывания гепарином при трансфеморальной церебральной ангиографии». Журнал радиологического сестринского дела . 39 (3): 199–206. дои : 10.1016/j.jradnu.2020.06.001 . S2CID   225587226 .
  28. ^ Виерсма А.М., Уоттс С., Дюрран А.С., Рейнен М.М., ван Делден О.М., Молл Ф.Л. и др. (2016). «Использование гепарина во время эндоваскулярных вмешательств на периферических артериях: краткий обзор» . Научка . 2016 : 1456298. дои : 10.1155/2016/1456298 . ПМЦ   4852120 . ПМИД   27190678 .
  29. ^ Кронин Р.Э., Рейли Р.Ф. (2010). «Нефракционированный гепарин для гемодиализа: по-прежнему лучший вариант» . Семинары по диализу . 23 (5): 510–5. дои : 10.1111/j.1525-139X.2010.00770.x . ПМК   3229102 . ПМИД   21039876 .
  30. ^ Ахмед И., Маджид А., Пауэлл Р. (сентябрь 2007 г.). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения: обновленная информация о диагностике и лечении» . Последипломный медицинский журнал . 83 (983): 575–582. дои : 10.1136/pgmj.2007.059188 . ПМК   2600013 . ПМИД   17823223 .
  31. ^ Нанд С., Вонг В., Юэнь Б., Йеттер А., Шмульбах Э., Гросс Фишер С. (сентябрь 1997 г.). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения с тромбозом: заболеваемость, анализ факторов риска и клинические исходы у 108 последовательных пациентов, проходивших лечение в одном учреждении». Американский журнал гематологии . 56 (1): 12–16. doi : 10.1002/(sici)1096-8652(199709)56:1<12::aid-ajh3>3.0.co;2-5 . ПМИД   9298861 . S2CID   22963756 .
  32. ^ Кусмер К. (20 сентября 2006 г.). «Третий недоношенный ребенок в Индии умирает от передозировки» . Фокс Ньюс. Ассошиэйтед Пресс. Архивировано из оригинала 18 октября 2007 года . Проверено 8 января 2007 г.
  33. ^ Справочник австралийских лекарственных средств (изд. 2019 г. (онлайн)). Аделаида: Австралийский справочник по лекарственным средствам Pty Ltd., январь 2019 г.
  34. ^ Внутренняя медицина , Джей Х. Стейн, с. 635
  35. ^ «Протамина сульфат» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 6 ноября 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
  36. ^ Надер Х.Б., Чаванте С.Ф., дос-Сантос Э.А., Оливейра Т.В., де-Пайва Ж.Ф., Джеронимо С.М. и др. (май 1999 г.). «Гепарансульфаты и гепарины: сходные соединения, выполняющие одни и те же функции у позвоночных и беспозвоночных?» . Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas . 32 (5): 529–38. дои : 10.1590/S0100-879X1999000500005 . ПМИД   10412563 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Кокс М., Нельсон Д. (2004). Ленингер, Основы биохимии . Фримен. п. 254 . ISBN  978-0-7167-4339-2 .
  38. ^ Варда М., Мао В., Тойда Т., Линхардт Р.Дж. (январь 2003 г.). «Кишечник индейки как коммерческий источник гепарина? Сравнительные структурные исследования кишечных гликозаминогликанов птиц и млекопитающих». Сравнительная биохимия и физиология. Часть B. Биохимия и молекулярная биология . 134 (1): 189–97. дои : 10.1016/S1096-4959(02)00250-6 . ПМИД   12524047 .
  39. ^ Ототани Н., Кикучи М., Ёсизава З. (июль 1981 г.). «Сравнительные исследования структуры высокоактивных и относительно неактивных форм китового гепарина». Журнал биохимии . 90 (1): 241–6. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a133456 . ПМИД   7287679 .
  40. ^ Варда М., Гауда Э.М., Тойда Т., Чи Л., Линхардт Р.Дж. (декабрь 2003 г.). «Выделение и характеристика сырого гепарина из кишечника дромадера: оценка нового источника фармацевтического гепарина». Сравнительная биохимия и физиология. Токсикология и фармакология . 136 (4): 357–65. дои : 10.1016/j.cca.2003.10.009 . ПМИД   15012907 .
  41. ^ Бланд CE, Гинзбург Х., Зильберт Дж. Э., Меткалф Д. Д. (август 1982 г.). «Мышиный гепарин-протеогликан. Синтез монослоями тучных клеток-фибробластов во время лимфоцит-зависимой пролиферации тучных клеток» . Журнал биологической химии . 257 (15): 8661–6. дои : 10.1016/S0021-9258(18)34179-6 . ПМИД   6807978 .
  42. ^ Линхардт Р.Дж., Ампофо С.А., Фарид Дж., Хоппенстедт Д., Малликен Дж.Б., Фолкман Дж. (декабрь 1992 г.). «Выделение и характеристика человеческого гепарина». Биохимия . 31 (49): 12441–5. дои : 10.1021/bi00164a020 . ПМИД   1463730 .
  43. ^ Ховинг П., Линкер А (август 1982 г.). «Необычный гепарансульфат, выделенный из омаров (Homarus americanus)» . Журнал биологической химии . 257 (16): 9840–4. дои : 10.1016/S0021-9258(18)34147-4 . ПМИД   6213614 .
  44. ^ Ховинг П., Линкер А (октябрь 1993 г.). «Гликозаминогликаны в Anodonta Californiensis, пресноводной мидии» . Биологический вестник . 185 (2): 263–276. дои : 10.2307/1542006 . JSTOR   1542006 . ПМИД   27768418 . S2CID   42108805 . Архивировано из оригинала 27 сентября 2007 года . Проверено 22 марта 2007 г.
  45. ^ Пейлер Г., Даниэльссон А., Бьорк И., Линдал У., Надер Х.Б., Дитрих К.П. (август 1987 г.). «Структура и антитромбинсвязывающие свойства гепарина, выделенного из моллюсков Anomalocardia brasiliana и Tivela mactroides» . Журнал биологической химии . 262 (24): 11413–21. дои : 10.1016/S0021-9258(18)60822-1 . ПМИД   3624220 .
  46. ^ Дитрих К.П., Пайва Дж.Ф., Кастро Р.А., Чаванте С.Ф., Джеске В., Фарид Дж. и др. (август 1999 г.). «Структурные особенности и антикоагулянтная активность нового природного низкомолекулярного гепарина из креветки Penaeus brasiliensis». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1428 (2–3): 273–83. дои : 10.1016/S0304-4165(99)00087-2 . ПМИД   10434045 .
  47. ^ Перейти обратно: а б Медейрос Г.Ф., Мендес А., Кастро Р.А., Бау ЕС, Надер Х.Б., Дитрих К.П. (июль 2000 г.). «Распространение сульфатированных гликозаминогликанов в животном мире: широкое распространение гепариноподобных соединений у беспозвоночных». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1475 (3): 287–94. дои : 10.1016/S0304-4165(00)00079-9 . ПМИД   10913828 .
  48. ^ Фленгсруд Р., Ларсен М.Л., Эдегор О.Р. (декабрь 2010 г.). «Очистка, характеристика и исследования гепарина лосося in vivo». Исследование тромбоза . 126 (6): e409-17. doi : 10.1016/j.thromres.2010.07.004 . ПМИД   20937523 .
  49. ^ Фленгсруд Р. (апрель 2016 г.). «Дисахаридный анализ хондроитина и гепарина из выращенного атлантического лосося». Гликоконъюгатный журнал . 33 (2): 121–3. дои : 10.1007/s10719-016-9652-8 . HDL : 11250/2388232 . ПМИД   26993287 . S2CID   671954 .
  50. ^ Чжан Ф., Чжан З., Тистл Р., Маккин Л., Хосояма С., Тойда Т. и др. (февраль 2009 г.). «Структурная характеристика гликозаминогликанов рыбок данио в разном возрасте» . Гликоконъюгатный журнал . 26 (2): 211–8. дои : 10.1007/s10719-008-9177-x . ПМЦ   2643322 . ПМИД   18777207 .
  51. ^ Хетцель Г.Р., Sucker C (октябрь 2005 г.). «Гепарины: все, что должен знать нефролог» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 20 (10): 2036–42. дои : 10.1093/ndt/gfi004 . ПМИД   16030035 .
  52. ^ Чуанг Ю.Дж., Суонсон Р., Раджа С.М., Олсон С.Т. (май 2001 г.). «Гепарин усиливает специфичность антитромбина в отношении тромбина и фактора Ха независимо от последовательности петли реактивного центра. Доказательства наличия экзосайтной детерминанты специфичности фактора Ха в гепарин-активируемом антитромбине» . Журнал биологической химии . 276 (18): 14961–71. дои : 10.1074/jbc.M011550200 . ПМИД   11278930 .
  53. ^ Бьорк I, Линдал У (октябрь 1982 г.). «Механизм антикоагулянтного действия гепарина». Молекулярная и клеточная биохимия . 48 (3): 161–82. дои : 10.1007/BF00421226 . ПМИД   6757715 . S2CID   29785682 .
  54. ^ Петиту М., Эро Ж.П., Бернат А., Дригес П.А., Дюшосой П., Лормо Ж.К. и др. (апрель 1999 г.). «Синтез миметиков гепарина, ингибирующих тромбин, без побочных эффектов». Природа . 398 (6726): 417–22. Бибкод : 1999Natur.398..417P . дои : 10.1038/18877 . ПМИД   10201371 . S2CID   4339441 .
  55. ^ Шалански, Карен. ДАНАПАРОИД (Оргаран) при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Архивировано 28 сентября 2007 г. в Wayback Machine Ванкуверской больнице и Центре медицинских наук , Информационный бюллетень по лекарствам и терапии , февраль 1998 г. Проверено 8 января 2007 г.
  56. ^ Перейти обратно: а б Эйкельбум Дж.В., Хэнки Дж.Дж. (октябрь 2002 г.). «Низкомолекулярные гепарины и гепариноиды» . Медицинский журнал Австралии . 177 (7): 379–83. дои : 10.5694/j.1326-5377.2002.tb04807.x . ПМИД   12358583 . S2CID   25553190 . Архивировано из оригинала 9 сентября 2011 года.
  57. ^ Вайц Дж.И. (август 2004 г.). «Новые антикоагулянты для лечения венозной тромбоэмболии» . Тираж . 110 (9 Приложение 1): И19-26. doi : 10.1161/01.CIR.0000140901.04538.ae . ПМИД   15339877 .
  58. ^ Хирш Дж., Рашке Р. (сентябрь 2004 г.). «Гепарин и низкомолекулярный гепарин: Седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии». Грудь . 126 (3 доп.): 188S–203S. doi : 10.1378/chest.126.3_suppl.188S . ПМИД   15383472 .
  59. ^ Вайц Д.С., Вайц Дж.И. (февраль 2010 г.). «Новая информация о гепарине: что нам нужно знать?». Журнал тромбозов и тромболизиса . 29 (2): 199–207. дои : 10.1007/s11239-009-0411-6 . ПМИД   19882363 . S2CID   33367673 .
  60. ^ Фрэнсис К.В., Каплан К.Л. (2006). «Глава 21. Принципы антитромботической терапии» . В Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ и соавт. (ред.). Гематология Уильямса (7-е изд.). McGraw-Hill Companies, Incorporated. ISBN  978-0-07-143591-8 . Архивировано из оригинала 7 июля 2011 года.
  61. ^ Бентолила А., Влодавский И., Халун С., Домб А.Дж. (2000). «Синтез и гепариноподобная биологическая активность полимеров на основе аминокислот». Полимеры для передовых технологий . 11 (8–12): 377–387. doi : 10.1002/1099-1581(200008/12)11:8/12<377::AID-PAT985>3.0.CO;2-D .
  62. ^ Гатти Дж., Касу Б., Хамер Г.К., Перлин А.С. (1979). «Исследование конформации гепарина с помощью ЯМР-спектроскопии 1H и 13C». Макромолекулы . 12 (5): 1001–1007. Бибкод : 1979МаМол..12.1001Г . дои : 10.1021/ma60071a044 . ISSN   0024-9297 .
  63. ^ «Интернет-медицинский словарь» . Центр онкологического образования. 2000. Архивировано из оригинала 13 августа 2007 года . Проверено 11 июля 2008 г.
  64. ^ Ферро Д.Р., Провасоли А., Рагацци М., Касу Б., Торри Г., Боссеннек В. и др. (январь 1990 г.). «Конформерные популяции остатков L-идуроновой кислоты в последовательностях гликозаминогликанов». Исследование углеводов . 195 (2): 157–67. дои : 10.1016/0008-6215(90)84164-П . ПМИД   2331699 .
  65. ^ Маллой Б., Форстер М.Дж., Джонс С., Дэвис Д.Б. (август 1993 г.). «ЯМР и молекулярно-моделирующие исследования конформации раствора гепарина» . Биохимический журнал . 293 (Часть 3): 849–58. дои : 10.1042/bj2930849 . ПМЦ   1134446 . ПМИД   8352752 .
  66. ^ Маллой Б., Форстер М.Дж. «ЯМР и молекулярно-моделирующие исследования конформации раствора гепарина» . Архивировано из оригинала 11 октября 2008 года . Проверено 17 июля 2006 г.
  67. ^ Шая Д., Точилж А., Ли Й., Мьетт Дж., Венкатараман Г., Сасисекхаран Р. и др. (июнь 2006 г.). «Кристаллическая структура гепариназы II Pedobacter heparinus и ее комплекса с дисахаридным продуктом» . Журнал биологической химии . 281 (22): 15525–35. дои : 10.1074/jbc.M512055200 . ПМИД   16565082 .
  68. ^ Галлихер П.М., Куни К.Л., Лангер Р., Линхардт Р.Дж. (февраль 1981 г.). «Продуцирование гепариназы Flavobacterium heparinum» . Прикладная и экологическая микробиология . 41 (2): 360–5. Бибкод : 1981ApEnM..41..360G . дои : 10.1128/АЕМ.41.2.360-365.1981 . ПМЦ   243699 . ПМИД   7235692 .
  69. ^ Линхардт Р.Дж., Тернбулл Дж.Э., Ван Х.М., Логанатан Д., Галлахер Дж.Т. (март 1990 г.). «Исследование субстратной специфичности гепарина и гепарансульфатлиазы». Биохимия . 29 (10): 2611–7. дои : 10.1021/bi00462a026 . ПМИД   2334685 .
  70. ^ Десаи УР, Ван Х.М., Линхардт Р.Дж. (август 1993 г.). «Исследование специфичности гепаринлиаз Flavobacterium heparinum». Биохимия . 32 (32): 8140–5. дои : 10.1021/bi00083a012 . ПМИД   8347612 .
  71. ^ Линкер А., Ховинг П. (февраль 1972 г.). «Выделение и характеристика олигосахаридов, полученных из гепарина действием гепариназы». Биохимия . 11 (4): 563–8. дои : 10.1021/bi00754a013 . ПМИД   5062409 .
  72. ^ Линхардт Р.Дж., Райс К.Г., Ким Ю.С., Лозе Д.Л., Ван Х.М., Логанатан Д. (сентябрь 1988 г.). «Картирование и количественная оценка основных олигосахаридных компонентов гепарина» . Биохимический журнал . 254 (3): 781–7. дои : 10.1042/bj2540781 . ПМЦ   1135151 . ПМИД   3196292 .
  73. ^ Шайвли Дж. Э., Конрад Х. Е. (сентябрь 1976 г.). «Образование ангидросахаров при химической деполимеризации гепарина». Биохимия . 15 (18): 3932–42. дои : 10.1021/bi00663a005 . ПМИД   9127 .
  74. ^ Хансен Р., Костер А., Кукучка М., Мерцлуффт Ф., Куппе Х. (сентябрь 2000 г.). «Быстрый анализ свертывания цельной крови на основе анти-Ха-активности для мониторинга нефракционированного гепарина во время искусственного кровообращения: пилотное исследование» . Анестезия и анальгезия . 91 (3): 533–8. дои : 10.1213/00000539-200009000-00006 . ПМИД   10960371 . S2CID   44678237 .
  75. ^ Р. Базелт (2008). Утилизация токсичных лекарств и химикатов в организме человека (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: Биомедицинские публикации. стр. 728–729. ISBN  978-0-9626523-7-0 .
  76. ^ Хиггинс С. (октябрь 2007 г.). «Использование гепарина при подготовке образцов для анализа газов крови» (PDF) . Наблюдатель медицинской лаборатории . 39 (10): 16–8, 20, викторина 22–3. ПМИД   18018679 . Архивировано из оригинала (PDF) 10 сентября 2016 года . Проверено 18 апреля 2016 г.
  77. ^ Ёкота М, Тацуми Н, Наталанг О, Ямада Т, Цуда И (1999). «Влияние гепарина на полимеразную цепную реакцию лейкоцитов крови» . Журнал клинического лабораторного анализа . 13 (3): 133–40. doi : 10.1002/(SICI)1098-2825(1999)13:3<133::AID-JCLA8>3.0.CO;2-0 . ПМК   6807949 . ПМИД   10323479 .
  78. ^ Сюн С., Чжан Л., Хэ Цюй (2008). «Фракционирование белков методом гепариновой хроматографии» . 2D-СТРАНИЦА: Подготовка проб и фракционирование . Методы молекулярной биологии. Том. 424. стр. 213–21 . дои : 10.1007/978-1-60327-064-9_18 . ISBN  978-1-58829-722-8 . ПМИД   18369865 .
  79. ^ «Аффинная хроматография» . Сигма-Олдрич . Архивировано из оригинала 7 мая 2016 года.
  80. ^ «ХиТрап Гепарин ХП» . GE Healthcare Life Sciences . Архивировано из оригинала 1 августа 2017 года.
  81. ^ «Выполнение разделения ДНК-связывающих белков с помощью продуктов GE Healthcare на основе гепарина» . Сигма-Олдрич . Архивировано из оригинала 16 апреля 2019 года . Проверено 16 апреля 2019 г.
  82. ^ Гуибинга Г.Х., Миянохара А., Эско Дж.Д., Фридман Т. (май 2002 г.). «Гепарансульфат на клеточной поверхности является рецептором для прикрепления безбелковых ретровирусоподобных частиц и псевдотипированных ретровирусных векторов, полученных из MLV, VSV-G к клеткам-мишеням» . Молекулярная терапия . 5 (5, часть 1): 538–46. дои : 10.1006/mthe.2002.0578 . ПМИД   11991744 .
  83. ^ Сегура М.М., Камен А., Гарнье А. (2008). «Очистка частиц ретровируса с помощью аффинной хроматографии с гепарином». Протоколы генной терапии . Методы молекулярной биологии. Том. 434. стр. 1–11. дои : 10.1007/978-1-60327-248-3_1 . ISBN  978-1-60327-247-6 . ПМИД   18470635 .
  84. ^ Сегура М.М., Камен А., Трудель П., Гарнье А. (май 2005 г.). «Новая стратегия очистки векторов генной терапии ретровирусов с использованием аффинной хроматографии с гепарином». Биотехнология и биоинженерия . 90 (4): 391–404. дои : 10.1002/бит.20301 . ПМИД   15812800 .
  85. ^ Ролласон Б (21 декабря 2021 г.). «Исследователи из Мельбурна тестируют использование распространенного препарата, разжижающего кровь, гепарина для борьбы с COVID-19» . Новости АВС . Архивировано из оригинала 22 декабря 2021 года . Проверено 22 декабря 2021 г.
  86. ^ Марго Дж. (19 января 2022 г.). «Препарат 70-летней давности может стать ответом на лечение COVID-19» . Австралийский финансовый обзор. Архивировано из оригинала 22 января 2022 года . Проверено 22 января 2022 г.
  87. ^ Бени С., Лимтиако Дж.Ф., Лариве К.К. (январь 2011 г.). «Анализ и характеристика примесей гепарина» . Аналитическая и биоаналитическая химия . 399 (2): 527–39. дои : 10.1007/s00216-010-4121-x . ПМК   3015169 . ПМИД   20814668 .
  88. ^ «AM2 PAT, Inc. вызывает общенациональный отзыв предварительно заполненного гепаринового раствора для промывки замка USP (5 мл в шприцах по 12 мл)» (пресс-релиз). FDA США. 20 декабря 2007 г. Архивировано из оригинала 23 декабря 2007 г.
  89. ^ Новости CBS. «Кроворазжижающий препарат под подозрением» . Архивировано из оригинала 23 октября 2012 года.
  90. ^ «Информация о гепарине» (Пресс-релиз). FDA США. Архивировано из оригинала 15 апреля 2012 года.
  91. ^ Дарби Н. (18 сентября 2018 г.). «Прошлое и будущее управления сырьевыми и технологическими рисками в биопроизводстве» . Поиск наркотиков в Интернете . ВертМаркетс. Цепочка поставок под пристальным вниманием. Архивировано из оригинала 1 ноября 2018 года . Проверено 1 ноября 2018 г.
  92. ^ Завиша Дж. (29 марта 2008 г.). «Брифинг FDA для СМИ о гепарине» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Архивировано (PDF) из оригинала 6 марта 2010 г. Проверено 23 апреля 2008 г.
  93. ^ Велингер Дж. (12 мая 2006 г.). «Медсестра совершала убийства, чтобы «проверить» врачей» . Радио Прага. Архивировано из оригинала 24 сентября 2009 года.
  94. ^ Орнштейн С., Горман А. (21 ноября 2007 г.). «Отчет: близнецы Денниса Куэйда получили случайную передозировку» . Лос-Анджелес Таймс . Архивировано из оригинала 7 марта 2008 года.
  95. ^ Яблон Р. (4 декабря 2007 г.). «Деннис Куэйд и его жена подали в суд на производителя лекарств» . США сегодня . Архивировано из оригинала 28 июня 2010 года.
  96. ^ Орнштейн С. (5 декабря 2007 г.). «Деннис Куэйд подает иск из-за несчастного случая с наркотиками » Лос-Анджелес Таймс . Архивировано из оригинала 4 июля 2008 года.
  97. ^ «Куэйд получил 750 000 долларов за халатность в больнице» . SFGate.com. 16 декабря 2008 г. Архивировано из оригинала 15 апреля 2009 г.
  98. ^ Санс А. «Офис коронера расследует случаи детской смертности» . Новости WTHR NBC. Архивировано из оригинала 29 июня 2011 года.
  99. ↑ Заявление доктора Ричарда Дэвиса, главного врача системы здравоохранения CHRISTUS Spohn. [ постоянная мертвая ссылка ] , 10 июля 2008 г.
  100. ^ «Краткий обзор передозировки гепарина в больнице» . Далласские утренние новости. 11 июля 2008 г. Архивировано из оригинала 25 октября 2008 г.
  101. ^ Фонфремд М., Ибанга I (11 июля 2008 г.). «Официальные лица расследуют применение гепарина ОД младенцам в Техасской больнице» . Новости Эй-Би-Си. Архивировано из оригинала 11 июля 2008 года . Проверено 24 июля 2008 г.
  102. ^ «Медицинский центр Небраски расследует действия персонала после смерти девочки» . КЕТВ Омаха. 31 марта 2010 г. Архивировано из оригинала 20 марта 2012 г.
  103. ^ Линхардт Р.Дж., Гюнай Н.С. (1999). «Производство и химическая переработка низкомолекулярных гепаринов». Семинары по тромбозам и гемостазу . 25 (Приложение 3): 5–16. ПМИД   10549711 .
  104. ^ Бхаттачарья А. (август 2008 г.). «Синтез в колбе обещает чистый гепарин» . Химический мир . Королевское химическое общество. Архивировано из оригинала 21 октября 2012 года . Проверено 6 февраля 2011 г.
  105. ^ Сюй Ю, Масуко С, Такиееддин М, Сюй Х, Лю Р, Цзин Дж и др. (октябрь 2011 г.). «Хемоферментативный синтез гомогенных сверхнизкомолекулярных гепаринов» . Наука . 334 (6055): 498–501. Бибкод : 2011Sci...334..498X . дои : 10.1126/science.1207478 . ПМЦ   3425363 . ПМИД   22034431 .
  106. ^ Перейти обратно: а б Левер Р., Пейдж CP (февраль 2002 г.). «Возможности разработки новых лекарств для гепарина». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 1 (2): 140–8. дои : 10.1038/nrd724 . ПМИД   12120095 . S2CID   7334825 .
  107. ^ Кумб Д.Р., Кетт У.К. (февраль 2005 г.). «Взаимодействие гепарансульфат-белок: терапевтический потенциал через понимание структуры и функции». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (4): 410–24. дои : 10.1007/s00018-004-4293-7 . ПМИД   15719168 . S2CID   6380429 .
  108. ^ Баба М., Пауэлс Р., Бальзарини Дж., Арно Дж., Демитер Дж., Де Клерк Э. (август 1988 г.). «Механизм ингибирующего действия сульфата декстрана и гепарина на репликацию вируса иммунодефицита человека in vitro» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (16): 6132–6. Бибкод : 1988PNAS...85.6132B . дои : 10.1073/pnas.85.16.6132 . ПМК   281919 . ПМИД   2457906 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Викискладе есть медиафайлы по теме гепаринов .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Heparin&oldid=1235057337"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 0c718321a865a516047e97714af111cc__1721213340
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/0c/cc/0c718321a865a516047e97714af111cc.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Heparin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)