Активатор плазминогена
Активаторы плазминогена представляют собой сериновые протеазы , которые катализируют активацию плазмина посредством протеолитического расщепления его зимогена с образованием плазминогена . Плазмин является важным фактором фибринолиза , расщепления полимеров фибрина , образующихся при свертывании крови. Существует два основных активатора плазминогена: урокиназа (uPA) и тканевой активатор плазминогена (tPA). Тканевые активаторы плазминогена используются для лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, включая эмболический или тромботический инсульт, инфаркт миокарда и легочную эмболию. [ 1 ]
Активаторы плазминогена ингибируются ингибитором активатора плазминогена-1 , ингибитором активатора плазминогена-2 и ингибитором протеина С.
Функция
[ редактировать ]Плазминоген, вырабатываемый главным образом в печени, представляет собой неактивную зимогенную форму плазмина и циркулирует в плазме в закрытой конформации, которая не может быть активирована. Связывание сгустков или поверхности клетки приводит к изменению ее конформации, что позволяет активировать ее активаторами плазминогена. Активаторы плазминогена делают это путем расщепления пептидной связи R561/V562, образуя активный белок плазмин, который катализирует деградацию полимеров фибрина, составляющих структуру сгустков крови. [ 2 ]
Торможение
[ редактировать ]Основным ингибитором тканевого активатора плазминогена и урокиназы является ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1). [ 3 ] Ингибитор активатора плазминогена-1 представляет собой сериновую протеазу, синтезируемую эндотелиальными клетками, которая специфически ингибирует тканевой активатор плазминогена (tPA) и урокиназу (uPA). Тканевой активатор плазминогена и урокиназа являются активаторами плазминогена и приводят к разрушению тромбов ( фибринолизу ). [ 4 ]
Уровни PAI-1 также изучались у пациентов и их влияние на определенные заболевания. Повышенные уровни PAI-1 в сыворотке были обнаружены у людей с ожирением. [ 5 ] Повышенные уровни PAI-1 также, по-видимому, увеличивают риск атеротромботических событий и могут также способствовать развитию сосудистых заболеваний. [ 6 ]
Ингибитор активатора плазминогена-2 (PAI-2) также представляет собой сериновую протеазу, которая инактивирует tPA и uPA. PAI-2 вырабатывается плацентой и обнаруживается в крови только во время беременности в больших количествах. [ 7 ]
Факторы
[ редактировать ]Факторы XIa и XIIa являются двумя основными факторами, участвующими в активаторе плазминогена. Фактор XI (FXI) представляет собой сериновую протазу, вырабатываемую печенью и циркулирующую в неактивной форме. [ 8 ] Известно, что дефицит фактора XI вызывает гемофилию С. [ 9 ] Фактор XIIa представляет собой еще один белок плазмы, который участвует в активации зимогенного фактора, который активируется в фактор XIa. [ 10 ] Эта активация важна для каскада свертывания крови.
Приложения
[ редактировать ]Благодаря своему вкладу в фибринолиз тканевой активатор плазминогена используется в медицине для лечения нарушений, связанных со сгустками крови, включая тромботический или эмболический инсульт , инфаркт миокарда и легочную эмболию . Он производится с использованием рекомбинантных методов и продается как альтеплаза, ретеплаза и тенектеплаза. Альтеплаза была первой из этих версий, появившейся на рынке, и имеет ту же структуру, что и tPA. Ретеплаза и тенектеплаза получили одобрение FDA после альтеплазы и имеют неидентичную структуру с tPA. [ 1 ] Было показано, что эти рекомбинантные формы tPA имеют более длительный период полураспада в крови и большую устойчивость к ингибированию, что приводит к увеличению возможностей лечения тромболитических заболеваний. [ 11 ]
Урокиназа аналогичным образом используется в медицинской сфере, особенно для лечения тромбоэмболии легочной артерии. [ 12 ]
Роль активатора плазминогена при раке молочной железы
[ редактировать ]| ПЛГ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PLG , плазминоген, плазмин, HAE4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 173350 ; МГИ : 97620 ; Гомологен : 55452 ; Генные карты : PLG ; ОМА : PLG — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ингибитор активатора плазминогена-1 действует не только как ингибитор, но и другие роли PAI-1 позволяют предположить, что он может способствовать развитию рака. Другие роли PAI-1 включают деадгезию клеток, пролиферацию клеток, апоптоз и передачу сигналов клеткам. Эти роли могут свидетельствовать о том, что экспрессия PAI-1 в микроокружении опухоли усиливает прогрессию опухолевых клеток. Урокиназа расщепляет зимоген плазминоген до сериновой протеазы плазмин. Повышенный уровень uPA является индикатором рака, который можно обнаружить при карциноме молочной железы. Плазмин может активировать матриксные металлопротеазы (ММП) во внеклеточном матриксе (ECM). Активация ММП способствует инвазии и метастазированию опухолевых клеток за счет деградации компонентов ЕСМ. [ 5 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Ривера-Бу В.Л. (15 декабря 2016 г.). «Тромболитическая терапия» . МедСкейп . Проверено 28 февраля 2017 г.
- ^ Лоу Р.Х., Карадок-Дэвис Т., Коуисон Н., Хорват А.Дж., Квек А.Дж., Энкарнакао Дж.А., Стир Д., Коуэн А., Чжан К., Лу Б.Г., Пайк Р.Н., Смит А.И., Кофлин П.Б., Уиссток Дж.К. (март 2012 г.). «Рентгеновская кристаллическая структура полноразмерного человеческого плазминогена» . Отчеты по ячейкам . 1 (3): 185–90. дои : 10.1016/j.celrep.2012.02.012 . ПМИД 22832192 .
- ^ Деклерк П.Дж., Гилс А. (июнь 2013 г.). «Три десятилетия исследований ингибитора активатора плазминогена-1: многогранного серпина». Семинары по тромбозам и гемостазу . 39 (4): 356–64. дои : 10.1055/s-0033-1334487 . ПМИД 23504606 . S2CID 5190211 .
- ^ Мимуро Дж (май 1991 г.). «[Ингибитор активатора плазминогена 1 типа: его роль в биологических реакциях]». [Ринсё Кецуэки] Японский журнал клинической гематологии . 32 (5): 487–9. ПМИД 1870265 .
- ^ Jump up to: а б Картер Джей Си, Черч (01 января 2009 г.). «Ожирение и рак молочной железы: роль рецептора-γ, активирующего пролифератор пероксисом, и ингибитора активатора плазминогена-1» . Исследование PPAR . 2009 : 345320. doi : 10.1155/2009/345320 . ПМЦ 2723729 . ПМИД 19672469 .
- ^ Воан Д.Е. (август 2005 г.). «ПАИ-1 и атеротромбоз» . Журнал тромбозов и гемостаза . 3 (8): 1879–83. дои : 10.1111/j.1538-7836.2005.01420.x . ПМИД 16102055 . S2CID 6651339 .
- ^ Микус П., Урано Т., Лильестрем П., Ню Т. (декабрь 1993 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 2 (PAI-2) представляет собой спонтанно полимеризующийся СЕРПИН. Биохимическая характеристика рекомбинантных внутриклеточных и внеклеточных форм». Европейский журнал биохимии . 218 (3): 1071–82. дои : 10.1111/j.1432-1033.1993.tb18467.x . ПМИД 7506655 .
- ^ Ву В, Синха Д., Шиков С., Йип К.К., Уолц Т., Биллингс П.С., Лир Дж.Д., Уолш П.Н. (июль 2008 г.). «Структура гомодимера фактора XI необходима для нормальной протеолитической активации фактором XIIa, тромбином и фактором XIa» . Журнал биологической химии . 283 (27): 18655–64. дои : 10.1074/jbc.M802275200 . ПМЦ 2441546 . ПМИД 18441012 .
- ^ Болтон-Мэггс PH (июнь 1996 г.). «Дефицит фактора XI». Клиническая гематология Байера . 9 (2): 355–68. дои : 10.1016/s0950-3536(96)80068-0 . ПМИД 8800510 .
- ^ Уолш П.Н. (июль 2001 г.). «Роль тромбоцитов и фактора XI в инициировании свертывания крови тромбином». Тромбоз и гемостаз . 86 (1): 75–82. дои : 10.1055/s-0037-1616203 . ПМИД 11487044 . S2CID 32572142 .
- ^ Гурман П., Миранда О.Р., Натан А., Вашингтон С., Розен Ю., Элман Н.М. (март 2015 г.). «Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (rtPA): обзор». Клиническая фармакология и терапия . 97 (3): 274–85. дои : 10.1002/cpt.33 . ПМИД 25670034 . S2CID 19937661 .
- ^ «ЭТИКЕТКА: КИНЛИТИК- урокиназа для инъекций, порошок, лиофилизированный, для приготовления раствора» . DailyMed: Национальная медицинская библиотека США . 8 июня 2007 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000122194 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000059481 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .