Анкрод
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Информационная карта ECHA | 100.029.927 |
  (что это?) (проверять) | |
| Тромбиноподобный фермент анкрод | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | ? | ||
| ЮниПрот | P26324 | ||
| |||
| Тромбиноподобный фермент анкрод-2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | ? | ||
| ЮниПрот | P47797 | ||
| |||
Анкрод (нынешняя торговая марка: Випринекс ) представляет собой дефибриногенирующий агент, полученный из яда малайской гадюки . Дефибриногенизация крови оказывает антикоагулянтный эффект. Ancrod не одобрен и не продается ни в одной стране. Это тромбиноподобная протеаза сериновая . [1]
Медицинское использование
[ редактировать ]По состоянию на 2017 год анкрод не продавался для медицинского использования. [2]
Беременность
[ редактировать ]Категория X: В исследованиях на животных не было обнаружено тератогенного действия Анкрода , но в некоторых случаях произошла гибель плода в результате плацентарного кровоизлияния у животных, получавших высокие дозы; поэтому его не следует использовать во время беременности, поскольку можно ожидать, что механизм дефибриногенации анкрода будет мешать нормальной имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Противопоказания и меры предосторожности
[ редактировать ]- Известные нарушения свертываемости крови любого происхождения или любые необъяснимые чрезмерные кровотечения в прошлом.
- Количество тромбоцитов менее 100 000 (даже при бессимптомном течении), исключение: ГИТ (гепарин-индуцированная тромбоцитопения).
- Плановая операция или незадолго до родов .
- Активные изъязвления ЖКТ.
- Любое злокачественное заболевание.
- Камни в почках (повышение вероятности значительного урологического кровотечения).
- Тяжелая и неконтролируемая артериальная гипертензия .
- Активный туберкулез легких .
- Нарушение фибринолиза .
- Тяжелые заболевания печени .
- Явный или надвигающийся шок .
- Внутримышечная инъекция: Анкрод не следует вводить внутримышечно из-за быстрой индукции нейтрализующих антител и, следовательно, резистентности к лекарственному средству .
Побочные эффекты
[ редактировать ]В клинических исследованиях ишемического инсульта анкрод увеличивал риск внутримозгового кровоизлияния . [3]
- Реакции гиперчувствительности: местные или генерализованные кожные реакции ( сыпь и крапивница ); появление нейтрализующих антител к анкроду с частичной или полной утратой активности анкрода (лекарственная устойчивость).
- Иногда боль в месте инъекции (обычно легкая). Этот побочный эффект при необходимости можно купировать местными или пероральными антигистаминными препаратами (например, клемастином или димедролом ). Кровотечение в месте инъекции, тромбофлебит местных вен и (парадоксальные) артериальные тромботические явления.
- Иногда отложение расщепленных производных фибриногена в селезенке приводит к спленомегалии ; возможен разрыв, если селезенку пальпировать слишком сильно (может возникнуть опасное для жизни кровотечение и необходимость спленэктомии ).
- Специфическими побочными эффектами являются местные и системные кровотечения. При необходимости местные кровотечения можно лечить с помощью местного давления или хирургических повязок . По сравнению с другими антикоагулянтами риск системных кровотечений относительно низок. Если системное кровотечение достаточно серьезное, чтобы гарантировать быстрое устранение действия анкрода, следует заменить фибриноген (см. раздел «Специальные антидоты»).
- Иногда усиление головной боли наблюдалось у пациентов с известной мигренью .
- Кроме того, озноб и лихорадка . нечасто могут возникать
Тромбоцитопения как побочный эффект при применении анкрода никогда не наблюдалась, в отличие от гепарина.
В клинических испытаниях не было установлено, что он принесет большую пользу. Эксперименты in vitro показывают, что он действительно может свертывать кровь. [4]
Фармакология
[ редактировать ] |
У Анкрода тройной принцип действия. Было обнаружено, что действие анкрода зависит от FAD и что это вещество обладает интересными апоптотическими свойствами (вызывающими запрограммированную гибель клеток), которые еще предстоит изучить.
Период полувыведения анкрода составляет 3–5 часов, выведение препарата из плазмы крови происходит преимущественно почками .
Благодаря своему особому действию (см. ниже) и цене, Арвин никогда не использовался в качестве «обычного» антикоагулянта, такого как гепарин , а только для симптоматического лечения умеренных и тяжелых форм нарушений периферического артериального кровообращения, таких как те, которые возникают в результате годы тяжелого курения и/или атеросклероза .
Вещество предназначено для подкожного введения и внутривенной инфузии и косвенно ингибирует агрегацию , адгезию и высвобождение тромбоцитов , опосредованное действием продукта деградации фибриногена (ПДФ). Он также расщепляет и, следовательно, инактивирует значительную часть циркулирующего фибриногена плазмы . Фибриноген часто обнаруживается в повышенных концентрациях в артериях с нарушенным кровообращением. Это приводит к патологически повышенному вязкости крови и тем самым к усугублению симптомов нарушения кровообращения (усилению болей, уменьшению подвижности конечности и снижению температуры, необходимости частичной или даже полной ампутации конечности). Вязкость крови у пациентов, получающих анкрод, постепенно снижается на 30–40% от уровня до лечения. улучшению кровотока и перфузии микроциркуляции Снижение вязкости напрямую связано со снижением уровня фибриногена и приводит к значительному . эритроцитов Обычные дозы анкрода не влияют на гибкость . реологические изменения легко сохраняются, а вязкость приближается к значениям до обработки очень медленно (в течение примерно 10 дней) после остановки анкрода. Один из продуктов расщепления фибриногена, названный «дезАА-фибрин», действует как кофактор для tPA -индуцированной активации плазминогена , что в свою очередь приводит к усилению фибринолиза (профибринолитическая активность анкрода).
Анкрод снижает вязкость крови в пораженных артериях, приводит к уменьшению интенсивности боли, улучшает физическую подвижность конечностей и облегчает физическую и эрготерапию . Наконец, анкрод снижает вероятность местных тромботических событий. Эти механизмы также объясняют активность анкрода при других заболеваниях.
Влияние на другие факторы свертывания крови : В отличие от тромбина , анкрод не активирует напрямую фактор XIII , не вызывает агрегацию тромбоцитов и не вызывает высвобождение АДФ , АТФ , калия или серотонина из тромбоцитов. Количество тромбоцитов и время выживания остаются нормальными во время терапии анкродом.
Химия
[ редактировать ]Анкрод был первоначально выделен из яда малайской гадюки ( Calloselasma rhodostoma , ранее Agkistrodon rhodostoma ) и представляет собой сериновую протеазу . [5] Это один из Веномбина А. ферментов В геноме гадюки обнаружено два гена, кодирующих такие ферменты. [6] [7]
Форма, использованная в клинических испытаниях, не была получена рекомбинантным путем, а была очищена из собранного яда. [8] [9]
История
[ редактировать ]Под торговой маркой Arwin компания Ancrod продавалась в течение нескольких десятилетий в Германии и Австрии , пока не была снята с производства в 1980-х годах. Arwin — торговая марка компании Knoll Pharma .
В 2001 году Knoll была приобретена Abbott Laboratories , а в 2002 году Abbott передала права на ancrod компании Empire Pharmaceuticals, стартапу, в состав которого входил сотрудник Knoll, работавший над ancrod. [10] [11] : 5 В 2004 году компания Empire была приобретена компанией Neurobiological Technologies . [12] NTI также приобрела много неочищенного яда и очистила его для использования в своих клинических испытаниях. [8] [9]
Неудача Ancrod в 6-часовом окне исследования ишемического инсульта в 2008 году привела к сокращениям штата, попыткам распродать активы компании и, наконец, к роспуску NTI в августе 2009 года. [13] [14]
Общество и культура
[ редактировать ]Випринекс в настоящее время не одобрен и не доступен.
Исследовать
[ редактировать ]Для лечения установленного тромбоза глубоких вен ; тромбоз центральной сетчатки и ветвей вен; приапизм ; легочная гипертензия эмболического происхождения; эмболия после установки протезов клапанов сердца ; ретромбоз после тромболитической терапии и ретромбоз после сосудистой хирургии. Он также показан для профилактики тромбоза глубоких вен после восстановления перелома шейки бедренной кости.
Для лечения умеренных и тяжелых хронических нарушений кровообращения периферических артерий (например, облитерирующего атеросклероза , облитерирующего тромбангиита , диабетической микроангиопатии и феномена Рейно ).
Было показано, что Анкрод полезен для поддержания антикоагулянтной терапии при гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) и тромбозе.
Небольшое исследование по сравнению анкрода с гепарином в предотвращении тромбоза у людей, перенесших операцию по пересадке артерии для лечения заболеваний периферических артерий , выявило небольшую разницу между двумя препаратами. [15]
Анкрод интенсивно изучался при ишемическом инсульте , по крайней мере, с начала 1990-х годов. [16] РКИ под названием «STAT» было опубликовано в 2000 году; в него вошли 500 субъектов, и анкрод или плацебо вводили в течение трех часов после инсульта. Ancrod продемонстрировал скромные преимущества, но имел тенденцию к увеличению внутричерепных кровоизлияний . [5] [17] Клиническое исследование, опубликованное в 2006 году, не выявило никакой пользы, если анкрод применялся в течение более широкого 6-часового периода лечения. [18] Еще одно исследование было начато для изучения 6-часового окна, но оно было остановлено в начале 2008 года, когда независимый наблюдательный комитет рассмотрел промежуточные данные и не обнаружил никаких признаков пользы. [5] [3] [13]
Ссылки
[ редактировать ] | Эта статья включает список общих ссылок , но в ней отсутствуют достаточные соответствующие встроенные цитаты . ( Май 2009 г. ) |
- ^ Машеру П., Сет О., Боллшвайлер С., Шварц М., Курфюрст М., Ау Л.К., Гисла С. (март 2001 г.). «Оксидаза L-аминокислот малайской гадюки Calloselasma rhodostoma. Сравнительный анализ последовательностей и характеристика активных и неактивных форм фермента» . Европейский журнал биохимии . 268 (6): 1679–86. дои : 10.1046/j.1432-1327.2001.02042.x . ПМИД 11248687 .
- ^ «Анкрод» . АдисИнсайт . Проверено 5 февраля 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б Хао З, Лю М, Адвокат С, Уордлоу Дж. М., Линь С., Чжао X (март 2012 г.). «Средства, разрушающие фибриноген, при остром ишемическом инсульте». Кокрейновская база данных систематических обзоров (3): CD000091. дои : 10.1002/14651858.CD000091.pub2 . ПМИД 22419274 .
- ^ Нильсен В.Г. (август 2016 г.). «Возврат к Ancrod: вязкоупругий анализ влияния яда Calloselasma rhodostoma на коагуляцию плазмы и фибринолиз». Журнал тромбозов и тромболизиса . 42 (2): 288–93. дои : 10.1007/s11239-016-1343-6 . ПМИД 26905070 . S2CID 23087988 .
- ^ Перейти обратно: а б с Асади Х., Ян Б., Даулинг Р., Вонг С., Митчелл П. (2014). «Достижения в области медикаментозной реваскуляризации при остром ишемическом инсульте» . Тромбоз . 2014 : 714218. doi : 10.1155/2014/714218 . ПМК 4293866 . ПМИД 25610642 .
- ^ Беркхарт В., Смит Г.Ф., Су Дж.Л., Парих И., ЛеВайн Х. (февраль 1992 г.). «Определение аминокислотной последовательности анкрода, тромбиноподобной альфа-фибриногеназы из яда Akistrodon rhodostoma» . Письма ФЭБС . 297 (3): 297–301. дои : 10.1016/0014-5793(92)80559-Y . ПМИД 1544412 . S2CID 27571744 .
- ^ Ау Л.К., Лин С.Б., Чжоу Дж.С., Тэ Г.В., Чанг К.Дж., Ши К.М. (сентябрь 1993 г.). «Молекулярное клонирование и анализ последовательности кДНК анкрода, тромбиноподобного фермента из яда Calloselasma rhodostoma» . Биохимический журнал . 294 (2): 387–90. дои : 10.1042/bj2940387 . ПМЦ 1134466 . ПМИД 8373353 .
- ^ Перейти обратно: а б Смит А. (24 февраля 2006 г.). «Калифорнийская биотехнология ищет во рту змей лекарство от инсульта - 24 февраля 2006 г.» . CNN Деньги .
- ^ Перейти обратно: а б «Приложение 10.1: Соглашение о сотрудничестве и поставках» . НТИ через ТРЦ Эдгар . Проверено 5 февраля 2017 г.
- ^ «Форма 10-К За финансовый год, закончившийся 30 июня 2007 года» . НТИ через ТРЦ Эдгар. 13 сентября 2007 г.
- ^ «Иллюстрация 10.18. Лицензионное соглашение между Empire и Abbott от 29 марта 2002 г.» . Закон Инсайдер.
- ^ «Нейробиологическая технология покупает Empire Pharma» . Фармацевтическое письмо . 26 июля 2004 г.
- ^ Перейти обратно: а б Кэрролл Дж. (17 декабря 2008 г.). «Нейробиологические технологии приостанавливают набор и готовят сокращения» . Жестокая биотехнология .
- ^ Браун С.Э., Лейти Р. (31 августа 2009 г.). «Нейробиологические технологии растворения» . Сан-Франциско Бизнес Таймс .
- ^ Джерати А.Дж., Уэлч К. (июнь 2011 г.). «Антитромботические средства для профилактики тромбозов после операции инфраингвинального артериального шунтирования» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2011 (6): CD000536. дои : 10.1002/14651858.CD000536.pub2 . ПМК 7047373 . ПМИД 21678330 .
- ^ «Ancrod для лечения острого ишемического инфаркта головного мозга. Исследователи Ancrod, изучающие инсульт» . Гладить . 25 (9): 1755–9. Сентябрь 1994 г. doi : 10.1161/01.STR.25.9.1755 . ПМИД 8073455 .
- ^ Шерман Д.Г., Аткинсон Р.П., Чиппендейл Т., Левин К.А., Нг К., Фатрелл Н., Сюй С.И., Леви Д.Е. (май 2000 г.). «Внутривенный анкрод для лечения острого ишемического инсульта: исследование STAT: рандомизированное контролируемое исследование. Лечение инсульта с помощью исследования Ancrod». ДЖАМА . 283 (18): 2395–403. дои : 10.1001/jama.283.18.2395 . ПМИД 10815082 .
- ^ Хеннеричи М.Г., Кей Р., Богуславский Дж., Лензи Г.Л., Верстраете М., Оргогозо Дж.М. (ноябрь 2006 г.). «Внутривенный анкрод при остром ишемическом инсульте в европейском исследовании лечения инсульта с помощью Ancrod: рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет . 368 (9550): 1871–8. дои : 10.1016/S0140-6736(06)69776-6 . ПМИД 17126719 . S2CID 1483950 .
См. также
[ редактировать ]- Батроксобин , еще одна сериновая протеаза медицинского змеиного яда.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- « Отчет «На глаз»: Neurobiological Technologies, Inc» (PDF) . Исследования Прохоста. 28 января 2005 г.